Nature癌症综述复制应激与癌症

1、Nature 癌症综述 复制应激与癌症-基因组的稳定性直接关联到细胞是否发生癌变，而在这其中，DNA复制是最容易发生 变化的过程，也是最容易致癌的过程。任何导致 DNA损伤高水平发 生的条件也都会引发复制应激(replication stress)，这是基因组不稳 定的来源之一，也是癌变前细胞和癌变细胞的一大标志。生物通报道：基因组的稳定性直接关联到细胞是否发生癌 变，而在这其中，DNA复制是最容易发生变化的过程，也是最容易 致癌的过程。任何导致DNA损伤高水平发生的条件也都会引发复制 应激(replicatio n stress)，这是基因组不稳定的来源之一，也是癌变 前细胞和癌变细胞的一大

2、标志。来自西班牙塞维利亚大学的几位学者以 “Replicati on stress and can cer”为题，探讨了持续复制应激与肿瘤发生发展之间的关联， 并介绍了潜在的致癌过程，这 些过程也许在未来能被用于癌症诊断和治疗。DNA复制过程是生物遗传的基础，其精确性也是遗传物质 准确传递给后代的保证。研究显示DNA复制过程中出现的基因突变， 比如核酸内切酶 FEN-1基因(Flap Endonuclease-1)，会引起单链 DNA断裂，即SSBs,以及随后的DNA复制叉瓦解，从而出现DNA 复制应激。持续的复制应激通常会引发 p53介导的衰亡进程，或者 细胞凋亡，用

3、以预防肿瘤扩展。2005年，两个小组在Nature上报告了他们的发现，这些 发现有可能对我们关于癌症发育的观点产生重大影响。这两个小组都对处在不同发育阶段的肿瘤(如膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、以及 肺癌和皮肤癌等)进行了研究，寻找DNA受损响应的标志。而且，两 个小组都发现，癌症发育早期阶段与一个主动的DNA受损响应和P53-依赖型细胞死亡有关。研究表明，癌变事件所诱导的DNA受损响应是一种强有力 的肿瘤抑制机制，而且也可以解释癌症前期病灶中P53突变的选择性压力。重要的是，DNA受损检查点的激发出现在染色体不稳定和 恶变之前。这加深了研究人员对于癌症发展的理解， 近年来这方面的成果也不少，如

4、美国希望城国家医学中心等处的研究人员发现在人类癌 症患者中常见的多倍体，能引发FEN-1突变细胞中BRCA1, p19arf， 以及其它DNA修复基因的过量表达，这种过量表达会开启SSB修复, 以及非同源性末端接合(Non-homologous end joining, NHEJ) ，从 而增加DNA修复活性，不过在这一过程中，也常出现染色体易位。DNA甲基化能通过绕过p53介导的衰亡和细胞凋亡，来沉 默p53靶基因。这些出现在多倍体肿瘤细胞中的 DNA修复应答和修 复基因网络的分子变化，使得这些细胞能逃脱复制应激诱导的衰亡屏障。这些研究说明肿瘤中的多倍体细胞就是通过这样的方式，达到逃逸的目的，从而也提示科学家们这些相关因子可以作为进一步肿瘤研 究的靶因子。为此这也成为了治疗癌症的一个方向，癌细胞的代谢发生改 变，导致核苷酸构件氧化，一种酶 MTH1清除了氧化的构件，阻止 了这种氧化应激掺入到DNA中，成为DNA损伤。这确保了癌细胞 的复制过程，使得它们能够进行分裂和增殖。采用一种MTH1抑制剂可以阻断该酶，受损核苷酸进入到 DNA中造成损伤，可由此杀死 癌细胞。正常细胞不