质子泵抑制剂的新进展

1、质子泵抑制剂的新进展 目前，质子泵抑制剂（PPI）是临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病（GERD）、吻合口溃疡和卓艾综合征（ZES）等酸相关性疾病的首选药物。PPI的主要作用机制如下： 经过十年的临床应用，第一代PPI显现出许多不足之处，如起效缓慢、疗效不稳定、病人的疗效存在显著的个体差异，而且，也存在明显的药物间相互作用。在2000年举行的欧洲消化专家共识会上，世界著名的消化专家Tygtat GNJ(荷兰)、Sachs G(美国)及Robinson M(美国)等，对第一代PPI的局限性和新一代PPI的优点及其在酸相关性疾病，特别是在GERD中的应用进行了全面的回顾和总结。第一代PPI的

2、局限性药物的相互作用及疗效的个体差异第一代PPI（奥美拉唑、泮托拉唑和兰索 拉唑)，依赖肝细胞色素P450同工酶（CYP2C19和CYP3A4）进行代谢和清除，因此，与其它经该同工酶进行代谢和清除的药物有明显的相互作用。由于CYP2C19的基因多态性，导致该同工酶的活性及第一代PPI的代谢表型发生了变异，使不同个体间的CYP2C19表现型存在着强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）之分。因此可见，第一代PPI的药效发挥受代谢影响极大，使疗效存在显著的个体差异。抑酸效果受给药时间及食物的影响给药时间对第一代PPI的24小时抑酸效果有明显影响。例如，奥美拉唑晨起服用，胃内pH3的状态约能维持14小时，

3、如果在夜间服用，只能维持9小时；兰索拉唑晨起服用的抑酸效果也较夜间服药更强。食物对第一代PPI的抑酸效果也产生明显的影响。有研究显示，空腹服用第一代PPI的生物利用度较好，药物的血浆浓度较高（最高达1.5mol/L），而进食后服药的生物利用度较差，药物的血浆浓度较低，最高只能达到0.75mol/L左右。此外，第一代PPI的吸收随剂量呈非线性增加。抑酸效果不持久第一代PPI的抑酸效果不持久，使用第一代PPI的GERD患者，夜间酸高峰症状较多见，也较严重。即使奥美拉唑或兰索拉唑每天给药2次，仍会出现夜间酸高峰现象。 （定义： NAB夜间酸突破- 口服PPI后，患者夜间胃内pH3和4时间，雷贝拉唑显

4、著长于奥美拉唑。首次用药后，胃内pH值3和4的时间百分比，雷贝拉唑分别是54.6和44.1，奥美拉唑是36.5和24.7，而安慰剂只有19.1和7.6，三者有显著性差异。抑酸作用起效快，全天维持较高的抑酸水平多项研究证实了雷贝拉唑的快速抑酸作用。观察对象服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第1和第8天的胃内酸度变化（图1、2），可以看出，雷贝拉唑显著降低第1天整个24小时内的胃内酸度（P 0.001），雷贝拉唑对24小时胃内酸度的抑制率为66，而奥美拉唑为35。第8天时，虽然雷贝拉唑和奥美拉唑均仍能显著降低24小时胃内酸度，但雷贝拉唑的抑酸效果显著优于奥美拉唑。Robinson等评估了雷贝拉唑对

5、2 500多例糜烂性食管炎患者的疗效，结果显示，64的患者在治疗第1天的白天，GERD症状就得到了完全缓解，再一次证明雷贝拉唑临床起效迅速。 图1 23位Hp阴性的健康志愿者服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第1天胃内酸度变化图2 23位Hp阴性的健康志愿者服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第8天胃内酸度变化研究也证实，雷贝拉唑全天都可维持较高的抑酸水平，尤其在夜间。研究不同PPI对幽门螺杆菌（Hp）阴性健康志愿者夜间胃内pH的影响，结果发现，单次给予雷贝拉唑20mg就能达到较高的夜间胃内pH值，与泮托拉唑、奥美拉唑、MUPS之间有显著差异（图3）。 图3 单次给予PPI对Hp阴性健康志愿者2

6、4小时胃内PH中位值的影响在大范围患者群中抑酸效果稳定由于第一代PPI的代谢受细胞色素P450同工酶CYP2C19不同代谢型的影响，因此，奥美拉唑的快速代谢可能导致某些患者的疗效较差，甚至治疗失败。泮托拉唑、兰索拉唑也受到不同程度的影响。而雷贝拉唑主要经非酶途径代谢，因而不会出现这种在代谢、胃内pH效应以及临床疗效方面的变异性，可在大范围患者中取得稳定的抑酸效果（图4）。 图4 雷贝拉唑和奥美拉唑抑酸强度比较无明显的药物相互作用雷贝拉唑不经P450同工酶而主要是通过非酶代谢途径转化为硫醚，因此，极少产生药物间的相互作用。而奥美拉唑在临床上有明显的药物相互作用，会降低苯妥英、卡马西平、华法林和安

7、定的药物清除率。雷贝拉唑与这些药之间则无明显的相互作用。雷贝拉唑的临床优势综上所述，由于第一代PPI的药代动力学特性有显著的个体差异、有明显的药物相互作用、药物效用受给药时间和食物的影响、起效较慢而抑酸效果不持久，因此，第一代PPI并非临床上理想的抑酸剂。针对这些局限性，新一代PPI雷贝拉唑的优势在于：极少经P450同工酶代谢而无明显的药物相互作用；能快速持久抑制胃酸分泌，服药第1天即可缓解临床症状；由于CYP2C19遗传多态性对其临床效果无显著影响，因此，疗效无明显的个体差异，临床效果更加稳定可靠。显而易见，新一代PPI雷贝拉唑是酸相关性疾病更为理想的治疗药物。译自Eur J Gastroe

8、nterol Hepatol 2001,13(Suppl 1)PPI的药代动力学性药物相互作用值得注意 德国学者Henning等报告,虽然研究证明,涉及质子泵抑制剂(PPI)的药物相互作用只有少数有临床意义,但临床医师在为胃酸相关疾病患者选择治疗时,应考虑药物相互作用的可能性,特别是经常使用多种药物的老年患者或同时应用治疗指数较低药物的患者。(Drug Safety 2006,29 769) 与组胺H2受体拮抗剂相比,PPI抑制胃酸的作用较强,持续时间较久,治愈率较高,因此被广泛用于治疗胃酸相关疾病。由于这些疾病需要长期治疗,可能使接受PPI和其他药物治疗的患者,出现临床上有意义的药物相互作用

9、。因此,了解这种情况下的药物相互作用机制非常重要。 PPI可通过升高胃液的pH值改变其他药物在胃内的释放(例如,降低酮康唑的抗真菌作用),亦可与三磷酸腺苷依赖性P-糖蛋白相互作用(例如,抑制地高辛排出)或与细胞色素P450(CYP)酶系统相互作用(例如降低辛伐他汀的代谢),影响其他药物的吸收和代谢,从而影响肠内的首过代谢和肝清除率。 基于胃液pH值改变的药物相互作用是一种群特异性效应,因此所有PPI都可能发生,但每种PPI与其他药物相互作用的特性及程度已被证实是有差异的。奥美拉唑和泮托拉唑与其他药物的相互作用研究得最为充分,许多研究证明,奥美拉唑导致药物相互作用的可能性相当大,因为它与CYP2

10、C19的亲合力较强,与CYP3A4的亲合力较弱;而泮托拉唑与其他药物相互作用的可能性似乎较小。虽然对艾美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑的相互作用情况研究得还不够充分,但有证据提示,兰索拉唑和雷贝拉唑产生药物相互作用的可能性比奥美拉唑小。 质子泵抑制剂的研究进展作者: yzg1967 发布日期: 2008-09-08近年来质子泵抑制剂的研究进展 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+

11、与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1987年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI雷贝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月获FDA批准在美国上市，P

12、PIs治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。 1、作用机制 经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。 1.1抑制H+/K+-ATP酶的作用 在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小

13、，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。 1.2构效关系 奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。兰索拉唑与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3个

14、部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。雷贝拉唑是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。2、临床作用 2.1奥美拉唑 2.

15、1.1适应证 十二指肠溃疡po,20mg/d,24周溃疡可愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。胃溃疡po,20mg/d，48周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。反流性食管炎po,2040mg/d，46周可治愈，并可显著降低食管内酸度。Zollinger-Ellison综合征po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及

16、十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与23种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。 2.1.2药物相互作用 国外研究报道，奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。 2.1.3不良反应 胃肠道反应 包括腹痛、腹胀、食欲减退、

17、恶心、腹泻，这主要与奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。皮肤损害 主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。据英国药物委员会报告，223例奥美拉唑不良反应中6例为多形性红斑，8例为其他疱疹。神经内分泌系统多出现头痛、头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在对1066例服用奥美拉唑患者的观察中，Solvell发现中枢神经系统不良反应发生率5.0%，其中头痛4.0%，焦虑抑郁及耳鸣眩晕1.0%。其他少数患者不良反应可出现肝酶（ALT）一过性增高，白细胞计数暂时性降低。 2.2兰索拉唑 2.2.1适应症十二指肠溃疡 本品po，30mg/d，与20mg/d奥美拉唑相比2周愈合率高，但4周愈合率相同。

18、对难治性溃疡一般48周可愈合。胃溃疡po,30mg/d，疗程为8周，对于H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效者，其4周愈合率42.0%，8周为74.0%。反流性食管炎对349例患者服用奥美拉唑20mg/d与兰索拉唑30mg/d的疗效比较表明2药对食管粘膜病变的疗效相同，但在缓解症状方面兰索拉唑优于奥美拉唑。对于难治性反流性食管炎，30mg/d兰索拉唑与40mg/d奥美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出对轻度反流性食管炎患者15mg/d是首选剂量（15mg/d治疗2周，53%患者症状完全缓解，4周后达60%）。Zollinger-Ellison综合征po，60120mg/d即可使基础胃酸分泌10mm

19、ol/h。HP兰索拉唑可与HP尿素酶中半胱胺酸上的巯基结合而抑制或根除HP，与抗生素合用对HP有较强的根除作用。 2.2.2不良反应 常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛及皮肤反应，少数可出现便秘、口渴。 2.3泮托拉唑 本品在弱酸性的条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定。 2.3.1适应症 十二指肠溃疡po,40mg/d，2和4周后愈合率分别为68%和96%。国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。胃溃疡对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品4080mg/d，8周愈合率为96.7%，12周愈

20、合率达99%。反流性食管炎 林万隆等总结了国外泮托拉唑对反流性食管炎的疗效，本品40mg/d疗效优于H2受体拮抗剂，与奥美拉唑20mg/d相似，HP 本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。 2.3.2药物相互作用 与奥美拉唑和兰索拉唑不同，本品在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱，所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。 2.3.3不良反应 大多较轻微，发生率约为2.5%，包括头痛、头晕、嗜睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。 2.4雷贝啦唑 2.4.1作用特点 本品是一

21、种抗分泌作用的可逆性PPI，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强210倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远（几乎不影响膜的更新），持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。 2.4.2适应症 十二指肠溃疡与胃溃疡 本品20和40mg/d服用4周对于十二指肠溃疡与胃溃疡治愈率相似，且与奥美拉唑20mg/d服用4周疗效相同，但其症状改善要强于后者。与其他PPIs相比较，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。停药2d后本品的作用消失，而奥美拉唑的抑酸作用至少要持续4d。反流性食管炎在服药后

22、24h就有非常显著的抑酸效果，因其可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间，使胃酸明显降低，血浆中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次数明显减少。HP本品可直接攻击HP，且非竞争性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。与抗生素合用可达到更大的根除率。 2.4.3药物相互作用 本品代谢独立于细胞色素P450，不具有特异性的细胞色素P450同工酶效应。 2.4.4不良反应 只是轻微和中度的不适感、腹泻、恶心、皮疹和头晕眼花，偶有白细胞增多及ALT升高。 2.5莱米诺拉唑（leminoprazole） 2.5.1作用机制 本品是日本化学制药公司开发的新品种。是一种兼具抑制胃酸分泌和保护胃粘膜作用的PPI，动物实验结果显示其可提高胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性增加，促进胃液分