胰腺癌NCCN指南V22011之化疗方案厄洛替尼吉西他滨解读

1、 最新版“胰腺癌NCCN指南V.2.2011之化疗方案吉西他滨+厄洛替尼”解读 陈俭云 陈茂松 崔海宁（海南医学院附属医院 普通外科，海南 海口 ；海南医学院肿瘤研究所，海南 海口 ）最新版的胰腺癌NCCN指南V.2.2011中关于一般情况良好、能接受化疗的胰腺癌有远处转移的患者，推荐“吉西他滨+厄洛替尼”作为一线化疗方案，推荐等级为最高级“1类”。胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，居美国恶性肿瘤死亡原因的第4位，我国第5位，全世界每年约有30 0000人死于胰腺癌，且其发病率和死亡率近年来均有增加的趋势1。2009年美国胰腺癌新发42470例(男21050例，女21420例)，死亡35240例

2、(男18030例，女17210例)。1980年到2000年的20年间，上海市胰腺癌发病率和死亡率分别从肿瘤第10位上升至第8位和第6位，发病率和死亡率各上升了50%左右。2000年，上海市每10万人中就有6人患上胰腺癌，其中5.5人死亡2。由于胰腺癌发病隐匿，早期缺乏特异性的临床表现，发现时往往已是晚期，因此手术切除率低，只有10%20%的病人适合手术治疗，约有80%以上的病人需化疗和放疗等辅助治疗延长生存期，目前胰腺癌的1年生存率仅为8%左右，5年生存率仅为4%左右，可切除胰腺癌的中位生存期(median survival time, MST)为1519个月，局部晚期胰腺癌患者的MST为61

3、0个月，而转移性胰腺癌患者的MST仅36个月 1,3,4。因此，提高胰腺癌辅助治疗的效果是改善胰腺癌预后的重要措施。单药治疗有效的药物有氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、吉西他滨(gemcitabine, GEM, Gemzar, 健择)、紫杉醇、奥沙利铂、卡培他滨和顺铂等，其中吉西他滨单药治疗胰腺癌效果较好，1996年美国FDA批准吉西他滨为治疗胰腺癌的标准方案。然而胰腺癌对化疗药物的敏感性差，对绝大部分化疗药物耐药，常常导致化疗失败。因而，寻找提高胰腺癌化疗药物敏感性的方法，对提高胰腺癌的治疗效果，改善胰腺癌的预后将具有十分重要的意义。目前研究认为，化疗药物的作用机制为

4、诱导肿瘤细胞产生细胞毒作用，其最后共同通路为活化蛋白激酶引起肿瘤细胞凋亡，而导致肿瘤化疗失败的主要原因是肿瘤细胞凋亡受抑5。肿瘤分子靶向治疗是近年来最活跃的研究领域，EGFR(epidermal growth factor receptor表皮生长因子受体)是受体ErbB家族的一员，蛋白分子量170kd,可促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、提高肿瘤细胞的运动、粘着和侵袭能力，从而增加肿瘤向周边及远处侵袭转移的机会，研究表明EGFR的过表达影响胰腺癌细胞的生长6。胡伟国等7研究结果发现，EGFR蛋白在胰腺癌组织和癌旁组织中的阳性率分别为73.5%(36/49)和16.3%(8/49),两者差异

5、有统计学意义(P0.05)。Xiong HQ等8研究发现，EGFR在90%的胰腺癌中高表达。厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKIs)，能抑制肿瘤细胞的生长。一项厄洛替尼联合吉西他滨治疗进展性胰腺癌的期临床试验结果显示，与单药吉西他滨相比，厄洛替尼联合吉西他滨的中位生存期明显延长(6.24月vs 5.91月，p=0.034);1年生存率分别为23%和17%9。2005年11月美国FDA批准“吉西他滨+厄洛替尼”用于局部晚期不可切除或有远处转移的胰腺癌患者。罗氏也已将“吉西他滨+厄洛替尼”作为晚期胰腺癌一线治疗药在欧洲批准上市。细胞凋亡(apoptos

6、is)又称程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)，在维持健康器官组织稳定性和包括肿瘤、神经退性疾病、自身免疫性疾病及病毒感染等疾病的发病机理中起重要的作用10。凋亡机制的核心成分是一类蛋白水解酶，现统称为半胱氨酸蛋白激酶(caspase)。细胞凋亡的启动目前认为主要是通过细胞膜和线粒体两条途径。前者是通过细胞膜的死亡受体和具有死亡区域的Fas相关蛋白(Fas-associated protein with death domain,FADD/MORT1)启动caspase-8，后者通过凋亡激活因子1(apoptosis activating factor 1,A

7、paf-1)启动caspase-9。两者均通过一系列的酶促反应，激活凋亡效应分子caspase-3和caspase-7，导致DNA及核分解，使细胞凋亡。研究发现，恶性肿瘤通常表现出细胞增生亢进及细胞凋亡减少，抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展中起着重要的作用；而化疗的主要机制是诱导肿瘤细胞凋亡11。肿瘤细胞通过凋亡抑制因素的活化或凋亡促进因素的失活而对化疗药物的敏感性降低。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein, IAP)的过表达是肿瘤细胞化疗敏感性下降的重要机制。IAP是Crook12等于1993年在杆状病毒中发现的一类新的癌基因家族。目前发现的人类凋亡抑制基因

8、共有NIAP，cIAPl，cIAP2，XIAP，survivin，KIAP，livin，apollon等8种，生存素蛋白(survivin)是作用最强的一种13。Survivin为Ambrosini等14于1997年发现的IAP家族的一员，其基因定位于17q25，mRNA全长1653bp，编码分子量约16.5kd含142个氨基酸的蛋白质，其蛋白质的N端只有一个BIR( baculovirus IAP repeat，杆状病毒IAP重复序列)结构域，BIR分子中含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基Trp67，Pro33和Cys84，通过这些残基抑制caspase-3，caspase-7的活性；其蛋

9、白质C端是一个由40个氨基酸组成的螺旋结构，与细胞分裂微管结合，可抑制细胞凋亡15。同时survivin的表达具有细胞周期依赖性，特异性表达在G2/M期，通过与细胞有丝分裂纺锤体的微管结合，参与对细胞基因转录的调节，促进细胞增殖活性16。Satoh等17研究了4株胰腺癌细胞系和56例人胰腺癌组织，显示survivin在肿瘤组织内高表达，而非肿瘤的胰腺组织中不表达，survivin表达水平的增高与肿瘤的凋亡指数降低有显著的关系。survivin的过量表达导致肿瘤细胞对化疗药物诱导凋亡的抵抗，相反，针对survivin的RNAi治疗导致肿瘤细胞的凋亡和化疗敏感性的增加18。如前所述，Survivi

10、n通过Caspase等途径抑制细胞凋亡。Qiang Wang等19报道，在成纤维细胞瘤中EGFR可通过磷酸肌醇3激酶信号转导途径增加Survivin的表达，从而发挥抑制细胞凋亡的作用，在肿瘤的发生、发展中发挥作用。惠燕的研究20表明在宫颈浸润癌及癌前病变组织中Survivin、EGFR间的表达均呈显著正相关；EGFR通过磷酸肌醇激酶途径上调survivin的表达21。一直以来都认为肿瘤的发生是多个基因发生异常改变而引发的,不同组织来源的肿瘤其发生异常改变的基因组合不同,那么探讨不同类型肿瘤所对应的特异性基因组合就成为肿瘤诊断治疗的一个未来新进展。EGFR在宫颈细胞发生恶性转变初期可能就开始促进

11、Survivin蛋白和survivin mRNA的表达，并随着临床分期的进展相互协同促进宫颈癌的进展，二者在宫颈癌的发生发展中扮演重要角色，提示Survivin、EGFR可能为宫颈癌早期联合诊断的肿瘤特异性标记物基因组合，另外可做为一个可靠的预后标志因子，提供预后信息和指导临床治疗20。 厄洛替尼联合吉西他滨虽提高了生存期，但中位生存时间及1年生存率提高有限，如何提高分子靶向药物和化疗药物治疗胰腺癌的疗效变得急切而深远的意义。参考文献：1 Ahmedin JD, Rebecca S, Elizabeth W, et al. Cancer Statistics, 2009 J. CA Cance

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