INDAPI部分研发流程

1、IND （API部分）研发流程小试工艺研究一工艺路线的开发阶段（一）：工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发 的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起 始原料对API质量影响的控制策略。（二）:工艺路线摸索（打通工艺阶段）1 :反应设计工欲善其事，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，

2、溶 齐催化剂及各中间体的物理化学性质。例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了 参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物-杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。2:后处理设计后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能 使主产物和副产物、杂质有效的分离。后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的 物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。3:在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研

3、究工作。（1） 分析部门开发初步的分析方法。（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是 杂质研究中的重中之重。 合成部门在此阶段， 通过实验，发现主要的工艺杂质。并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。那些物理化学性 质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们 需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。同时，对于关键工艺杂质，我

4、们 需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。工艺杂质的来源及 API质量风险评价杂质来源质量风险杂质控制措施a未反应完或残留的原 料中间体高反应优化、后处理优化、 重结晶等b反应的副反应高反应优化、后处理优化、 重结晶等c原料中间体中的杂质 与另一原料中间体反 应较咼控制原料中间体中的参与反应的杂质d原料中间体中的杂质 与另一原料中间体中 的杂质反应低重结晶e原料中间体中的杂质 未发生任何化学反应低重结晶（3）打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在重大的改

5、变， 因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打 通工艺的样品还可用于以下的研究。1 :盐型的研究2 :晶型的研究对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型亚稳晶型稳定晶型。晶型研究的一般内容：晶型的摸索晶体的熔点、溶解度、粒度等；晶型的稳 定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；拟定晶型的转晶研究拟定动 物试验、临床试验用或拟上市 API晶型tt拟定晶型的工艺研究：搅拌方

6、法，静置、搅拌结晶方式（自然、冷却、晶种）干燥工艺（水份标准，结晶水的判断一TGDSC单晶培养，干燥方式，干燥温度）制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等） tt建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC TG。3 :影响因素预试验-降解杂质的研究分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）二. 工艺路线的优化工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺步骤以及关键 工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。这部分研究包括：1. 在不产生杂质

7、的条件下尽量合并反应步骤。2. 在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。3. 尽量避免采用 无水、无氧、易爆炸、易中毒 工艺。4. 尽量避免采用价格昂贵的原辅料 ，避免高污染的工艺。5. 尽量对原辅料回收套用。6. 对温度，压力，反应介质及其他参数挑战性试验。7. 结晶工艺的优化。在工艺优化阶段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件，并在确定的工艺步骤和工艺参 数下，小试生产一批。分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检；如有超标项目，分析 原因，追溯工艺进一步优化，直到合格样品。合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品（结构确证图谱），杂质标准品（工艺杂

8、质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、 API精制对照品提供给分析部门，然后分析部门开始准备 API质量研究。三. 小试工艺验证工艺优化完成之后，进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证， 并起草中间体质量控制标准 （试行）；分析部门对API分析方法进行初步验 证，并起草成品的质量标准（试行）；分析部门对三批小试实施全检，并开具检验报告单。制剂部门，开始制剂工艺小试研究。中试工艺研究中试工艺研究1. 中试研究准备阶段（1）合成部起草，中试生产工艺规程（试行）、岗位操作规程（试行）、批生产记录（试行）和 中试设备清洁方案（试行）。（2）分析部

9、起草批检验记录（试行）。2. 中试研究实施阶段中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、 中间体及中间体控制的质量标准（试行）；修订成品质量标准（试行）；修订批检验记录；初步进行稳定性研究，确定包装材料 和包装规格。中试工艺验证1. 中试验证准备阶段（1）合成部起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP,岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生 产设备验证方案。中试车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程。（2）分析部分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。2. 中试验证实施阶段中试

10、验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中 试研究工作。IND（ API部分）研发流程图小 试 工流程研究工作合成分析艺 研 究 阶 段工 艺 路 线 开 发工艺路线选择工艺路线摸索样品 工艺路线研究（包括 工艺杂质的研究） 盐型研究 晶型研究 起始原料的方法学研究 分析方法的开发 影响因糸预试验-降解 杂质的研究小 试 工 艺 优 化工艺优化样品 工艺步骤，工艺参数 优化，完成质量风险评 估 工艺杂质的分离制 备（工艺杂质标准品） 降解杂质的分离制 备（降解杂质标准品） 中间体对照品 API精制对照品准备开始质量研究小 试 工 艺 验 证三批小试验证样品实施三批小试验证 分析方法学验证 原辅料，中间体，中间 体控制，成品质量的初步 验证 起草质量标准（试行） 三批小试全检、中 试 工流程研究工作合成分析艺 研 究 阶 段中 试 工 艺 研 究中试工艺研究准备中试研究实施样品起草工艺规程（试 行），岗位操作规程（试 行），批生产记录（试 行）11中试生产1-3批9起草批检验记录10验证并修订原辅料，中 间体及中间体控制的质量 标准（试行）11验证修订成品质量标准12初步稳定性试验13确定包材和包装规格中