03-01-病毒性肝炎--刘丽丽

1、安徽中医药大学第一附属医院安徽中医药大学第一附属医院 传染病教研室传染病教研室 刘丽丽刘丽丽 临床表现相似，以疲乏、食欲减退、临床表现相似，以疲乏、食欲减退、 肝功能异常为主要表现，部分病例出肝功能异常为主要表现，部分病例出 现黄疸，无症状感染常见。现黄疸，无症状感染常见。 乙型肝炎乙型肝炎 丙型肝炎丙型肝炎 丁型肝炎丁型肝炎 戊型肝炎戊型肝炎 肝炎的种类肝炎的种类 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过， 主要经血液传播，无季节性，多为散发，主要经血液传播，无季节性，多为散发， 并可发展为肝硬化和肝细胞癌。并可发展为肝硬化和肝细胞癌。 病病 原原 学学 HAVHB

2、VHCVHDVHEV 发现发现73年年Feiston70年年Dane89年年Chroo 77年年Rizzeetto 89年年Reyes 归属归属嗜肝嗜肝RNA 病毒科病毒科 嗜肝嗜肝DNA病毒科病毒科黄病毒科黄病毒科卫星病毒科卫星病毒科杯状病毒杯状病毒 结构结构 无包膜无包膜 球形核衣壳球形核衣壳 （2732nm） 包膜：包膜：HbsAg 核心：核心：HBcAg、HBeAg 、DNA、DNA-P （Dane颗粒颗粒42/27nm） 包膜包膜 核心核心 （55nm） 缺陷病毒缺陷病毒 (依赖依赖HBsAg复制）复制） （36nm） (同同HAV） (3234nm) 基因基因 组组(Kb) RNA

3、 （7.5） 单股线状正链单股线状正链 DNA （3.2） 双股环状有缺口双股环状有缺口 负链上四个负链上四个ORF 10个亚型个亚型 RNA （9.4） 单股线状正链单股线状正链 UTR-编码区编码区 (S/NS)-UTR 6个 基 因 型 ，个 基 因 型 ， 准种准种 RNA （1.7） 单股环状负链单股环状负链 RNA （7.5） （同（同HAV） 编 码 区 三 个编 码 区 三 个 ORF 抗 原抗 原 / 抗体抗体 1 3111 五种肝炎病毒五种肝炎病毒 HAV 图图 HAVHAV电镜照片，无包膜，球形，电镜照片，无包膜，球形，2020面体对称面体对称 大球形颗粒大球形颗粒 管形

4、颗粒管形颗粒 小球形颗粒小球形颗粒 图图 HBVHBV三种颗粒，电镜，负染三种颗粒，电镜，负染120000120000 图图 HBVHBV球型颗粒球型颗粒 图图 HBVHBV三种颗粒模式图三种颗粒模式图 图图 DaneDane颗粒示意图颗粒示意图 Dane分为包膜与核心两部分。分为包膜与核心两部分。 包膜：含包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪、糖蛋白与细胞脂肪 核心：含环状双股核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg 和和HBeAg，是病毒复制的主体。，是病毒复制的主体。 图图 HBVHBV基因组结构基因组结构 图图 HBV DNAHBV DNA复制过程复制过程 HBV基因组正股基因组正

5、股 延长成环，共价闭延长成环，共价闭 合合 合成比基因组长的合成比基因组长的 前基因组前基因组RNA （虚线）（虚线） 逆转录逆转录 基因组基因组DNA变成变成 双股，再环化双股，再环化 图图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 图图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 图图 HCV示意图示意图 1994年第二届国际年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议及其相关病毒学术会议 图图 HDVHDV示意图及电镜图示意图及电镜图 RNAPRNAP 重复抗基因组分子重复抗基因组分子 裂解裂解 正股正股RNA分子分子 环化环化 抗基因组抗

6、基因组RNA 转录转录 环状基因组环状基因组RNA 自我剪切自我剪切 图图 HDV RNAHDV RNA滚环式复制滚环式复制 G G：基因组：基因组RNARNA，AGAG：抗：抗- -基因组基因组RNARNA， X X：G G和和AGAG分子链被分子链被RNARNA自身裂解点自身裂解点 1989年东京国际肝炎会议正式命名为年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。 本病毒曾归类于萼状病毒（本病毒曾归类于萼状病毒（Calicivirus）科。）科。 图图 HEVHEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列 HEV HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规病毒颗粒呈球状，无包膜，

7、表面不规 则，直径则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈，在胞浆中装配，呈 晶格状排列，可形成包涵体。晶格状排列，可形成包涵体。 年年等公布了第一个等公布了第一个的全的全 基因序列。基因序列。 是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正 在进一步研究之中。在进一步研究之中。 图图 TTVTTV（重组）感染（重组）感染SF-SF- 2121细胞细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型，病毒样颗粒圆形或花瓣型， 及相伴结构未见包膜及相伴结构未见包膜 流行病学流行病学 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型 传染源源急性病人急性病人 隐性感染隐性感染 者者 急性病人急性病人 慢性病人

8、慢性病人 慢性病毒携带者慢性病毒携带者 （同乙型）（同乙型）(同乙型同乙型)(同甲型同甲型) 传播传播 途径途径 粪粪-口口 体液（水平）：体液（水平）： 输血输血/血制品血制品 注射器注射器/针制品针制品/手术手术 皮肤黏膜损伤皮肤黏膜损伤 性接触性接触 母婴（垂直）！母婴（垂直）！ （同乙型）（同乙型） （尤输血（尤输血/血制血制 品）品） (同乙型同乙型) (同甲型同甲型) 易 感 性 与易 感 性 与 免疫力免疫力 终身免疫终身免疫较持久（产生抗较持久（产生抗- HBs者）者） 未明未明未明未明不持久不持久 流行流行 特征特征 可暴发可暴发 秋冬秋冬(散发散发) 全球不均衡全球不均衡

9、散发散发/家庭集聚家庭集聚 不明显不明显 全球不均衡全球不均衡 散发散发/输血流行输血流行 不明显不明显 全球不均衡全球不均衡 散发散发 不明显不明显 全球不均衡全球不均衡 可暴发可暴发 秋冬秋冬(散发散发) 全球不均衡全球不均衡 发病机制发病机制 杀伤肝细胞杀伤肝细胞 病理解剖病理解剖 图图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。 图图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉 积，毛细胆管淤胆。积，毛细胆管淤胆。 图图3 腺泡

10、带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。 图图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。 汇管区静脉分支 图图 慢性肝炎慢性肝炎 （大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞） 胆管 图图 无肝硬化时的纤维间隔无肝硬化时的纤维间隔 图图 汇管区纤维化汇管区纤维化 （胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。） 炎症活动度炎症活动度纤维化程度（纤维化程度（S） G汇管区及汇管区及 周围周围 小叶内小叶内S纤维化程度纤维化

11、程度 0无炎症无炎症无炎症无炎症0无无 1汇管区炎汇管区炎 症症 变性及少数点，灶状坏变性及少数点，灶状坏 死灶死灶 1汇管区纤维化扩大，局限窦汇管区纤维化扩大，局限窦 周及小叶内纤维化周及小叶内纤维化 2轻度轻度PN变性，点、灶状坏死或变性，点、灶状坏死或 嗜酸小体嗜酸小体 2汇管区周围纤维化，纤维间汇管区周围纤维化，纤维间 隔形成，小叶结构保留隔形成，小叶结构保留 3中度中度PN变性、融合坏死或见变性、融合坏死或见 BN 3纤维间隔伴小叶结构紊乱，纤维间隔伴小叶结构紊乱， 无肝硬化无肝硬化 4重度重度PNBN范围广，累及多个范围广，累及多个 小叶（多小叶坏死）小叶（多小叶坏死） 4早期肝硬

12、化早期肝硬化 根据炎症活动度及纤维化程度分别分为根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（级（Grade，G）和）和14期（期（Stage，S） 图图 急性重型肝炎急性重型肝炎 1.坏死带扩大，形成坏死带扩大，形成VP间的桥联坏死。间的桥联坏死。 2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织 1 2 图图 亚急性重症肝炎亚急性重症肝炎 （肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症） 图图 慢性重

13、型肝炎慢性重型肝炎 （坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体） 图图 肝硬化（大体照片）肝硬化（大体照片） 图图 肝硬化（大体照片肝硬化（大体照片 小视野）小视野） 图图 肝硬化（染色后低倍镜照片）肝硬化（染色后低倍镜照片） 病理生理病理生理 临床表现临床表现 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型 范围（范围（d）5453018015150未定未定1070 平均（平均（d）307050未定未定40 各型肝炎潜伏期各型肝炎潜伏期 甲型甲型乙型乙型丙型丙

14、型丁型丁型戊型戊型 范围（范围（d）5453018015150未定未定1070 平均（平均（d）307050未定未定40 代偿性肝硬化代偿性肝硬化 早期肝硬化，属早期肝硬化，属Child-Pugh A级级 无明显肝功能衰竭表现无明显肝功能衰竭表现 无腹水、肝性脑病或上消化道出血无腹水、肝性脑病或上消化道出血 失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化 中晚期肝硬化，属中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级级 有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L， A/G1.0，胆红素，胆红素35 mol/L，凝血酶原活动度，凝血酶原活动度60%。 有腹水、肝

15、性脑病及上消化道出血有腹水、肝性脑病及上消化道出血 图图 瘀斑（手）瘀斑（手） 图图 瘀点（腹部）瘀点（腹部） 图图 脐疝脐疝 图图 腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张 实验室检查实验室检查 图图 肝细胞细胞质内大量肝细胞细胞质内大量HBsAg HBsAg （HBsAgHBsAg免疫组化染色免疫组化染色400400） 图图 肝细胞核内大量肝细胞核内大量HBcAg HBcAg （HBcAg HBcAg 免疫组化染色免疫组化染色400400 ） 肝炎型别肝炎型别血清标记物血清标记物临床意义临床意义 甲肝甲肝 抗抗-HAV IgM现症感染现症感染 抗抗-HAV IgG既往感染，疫苗接种（保护性抗体）既往感染，

16、疫苗接种（保护性抗体） 乙肝乙肝 HbsAg现症感染（急性现症感染（急性/慢性）慢性） 抗抗-HBs既往感染，疫苗接种（保护性抗体）既往感染，疫苗接种（保护性抗体） 抗抗-HBc IgM活动性复制（有传染性）活动性复制（有传染性） 抗抗 HBc IgG低滴度既往感染，高滴度提示复制低滴度既往感染，高滴度提示复制 HBeAg活动性复制（传染性大）活动性复制（传染性大） 抗抗-HBe复制复制（持续阳性提示（持续阳性提示 “整合整合”） HBV DNA活动性复制（有活动性复制（有Dane颗粒，传染性大）颗粒，传染性大） 丙肝丙肝 抗抗-HCV现症感染现症感染/既往感染既往感染 HCV RNA活动性复

17、制（传染性标记）活动性复制（传染性标记） 丁肝丁肝 抗抗-HDV IgM/IgG似抗似抗-HBc IgM/IgG 戊肝戊肝 抗抗-HEV IgM现症感染现症感染 抗抗-HEV IgG现症感染现症感染/近期感染近期感染 并并 发发 症症 诊诊 断断 鉴别诊断鉴别诊断 预预 后后 治治 疗疗 HBV颗粒 前基因 mRNA 负链DNA 细胞膜 IFN NK MHCI + + + _ + cccDNA mRNA 细胞核 T TH H Tc 干扰素抗病毒治疗的不良反应干扰素抗病毒治疗的不良反应 A拉米夫定拉米夫定(lamivudine)：剂量为每日剂量为每日100mg。耐受性良。耐受性良 好。随用药时间

18、的延长患者发生病毒耐药变异的比例增好。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增 高。高。 阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)：剂量为每日剂量为每日10mg。 在较大剂量时有一定肾毒性。应定期监测血清肌酐和血在较大剂量时有一定肾毒性。应定期监测血清肌酐和血 磷。其耐药发生率较低磷。其耐药发生率较低 。 恩替卡韦恩替卡韦 (entecavir)：每日口服每日口服0.5 mg；对发生；对发生 YMDD变异者剂量每日变异者剂量每日1mg 。对初治患者治疗。对初治患者治疗1年时耐年时耐 药发生率为药发生率为0。 B. 替比夫定替比夫定(telbivudine) ：剂量为剂

19、量为600 mg，每天一次口，每天一次口 服，不受进食影响。具有良好的安全性和耐受性。美国服，不受进食影响。具有良好的安全性和耐受性。美国 FDA药物妊娠安全性分类的药物妊娠安全性分类的B级药物。级药物。 治疗的疗程根据患者情况而定治疗的疗程根据患者情况而定: HBeAg阳性慢乙肝患者阳性慢乙肝患者:HBeAg血清转换血清转换 后继续用药后继续用药1年以上年以上; HBeAg阴性慢乙肝患者阴性慢乙肝患者:至少至少2年以上；年以上； 肝硬化患者肝硬化患者:需长期应用。需长期应用。 核苷核苷(酸酸)类抗病毒治疗无论在治疗中还是类抗病毒治疗无论在治疗中还是 治疗结束时都治疗结束时都不宜减量给药不宜减

20、量给药。 分型分型技术技术功能功能 型（非生物型）型（非生物型）血液透析滤过血液透析滤过 血液血浆灌流、置换血液血浆灌流、置换 以解毒功能为主，补充以解毒功能为主，补充 有益物质有益物质 型（生物型）型（生物型）体外生物反应装置、体体外生物反应装置、体 外植入肝细胞外植入肝细胞 具有肝特异性解毒、生具有肝特异性解毒、生 物合成及转化功能物合成及转化功能 型（混合型）型（混合型）型与型与型混合组成型混合组成兼有兼有、型功能型功能 分型分型技术技术功能功能 型（非生物型）型（非生物型）血液透析滤过血液透析滤过 血液血浆灌流、置换血液血浆灌流、置换 以解毒功能为主，补充以解毒功能为主，补充 有益物质

21、有益物质 型（生物型）型（生物型）体外生物反应装置、体体外生物反应装置、体 外植入肝细胞外植入肝细胞 具有肝特异性解毒、生具有肝特异性解毒、生 物合成及转化功能物合成及转化功能 型（混合型）型（混合型）型与型与型混合组成型混合组成兼有兼有、型功能型功能 分型分型技术技术功能功能 型（非生物型）型（非生物型）血液透析滤过血液透析滤过 血液血浆灌流、置换血液血浆灌流、置换 以解毒功能为主，补充以解毒功能为主，补充 有益物质有益物质 型（生物型）型（生物型）体外生物反应装置、体体外生物反应装置、体 外植入肝细胞外植入肝细胞 具有肝特异性解毒、生具有肝特异性解毒、生 物合成及转化功能物合成及转化功能 型（混合型）型（混合型）型与型与型混合组成型混合组成兼有兼有、型功能型功能 图图 肝移植术所摘除的病肝肝移植术所摘除的病肝 图图 肝移植术所移植的供体肝肝移植术所移植的供体肝 成体干细胞成体干细胞 （somatic stem cel