增殖凋亡异常与疾病201310

1、 紫外线严重损伤紫外线严重损伤 皮肤会引起什么皮肤会引起什么 后果？后果？ 裸鼠的结肠癌病理模型复制 胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态） 为什么会发生恶性肿瘤？ 分裂期分裂期分裂间期分裂间期 细胞周期细胞周期 分期分期 间期间期 有丝分裂期（有丝分裂期（M M期）期） 合成前期（合成前期（G1G1期）期） 合成期（合成期（S S期）期） 合成后期（合成后期（G2G2期）期） 合成前期（合成前期（G1G1期）期） 4 phases: G1(first gap phase)：DNA合成前期合成前期 S(synthetic phase): DNA复制复制 G2(second gap

2、phase)：DNA合成后期合成后期 M(mitotic phase)：有丝分裂期：有丝分裂期 分类分类 连续分裂细胞（周期细胞）连续分裂细胞（周期细胞） 终末分化细胞终末分化细胞 暂不分裂细胞（暂不分裂细胞（G G0 0期细胞）期细胞） 14 细胞周期的特点细胞周期的特点 v 单向性单向性: G1S G2 M v 阶段性阶段性: 各期细胞形态和代谢特点有明显差异。各期细胞形态和代谢特点有明显差异。 v 检查点检查点(check point)：决定细胞增殖分化趋向。：决定细胞增殖分化趋向。 v 细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。 二、细胞周期的调控二、细胞

3、周期的调控 生长因子生长因子 CyclinD1 P21/p27/57 BbmbCdk4,6 1122 P16 P15 P18 p19 CyclinECdk2 Cdk2 CyclinA 1222 CyclinB Cdk1 P21 G2 s G1 M 、 PSTAIRE 图图Cyclinbox结构与功能结构与功能 Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白复合物及其相关蛋白 D Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化抑制部位去磷酸化 CDK活化激酶（活化激酶（CDK activation CAK） 泛素泛素 蛋白质蛋白质 降解的蛋白质降解的蛋白质 How dose DNA damage arrest

4、the cell cycle in G1？ pRb E2F （EGF、IGF、IL） 可能可能 可能可能 (2) Li-FraumeniLi-Fraumeni癌症综合征患者常癌症综合征患者常 发癌症部位及发生率发癌症部位及发生率 Bride with rare cancer gene opts for mastectomy after wedding Joan Crossland ，She has inherited a rare genetic disorder, Li-Fraumeni syndrome, which means that she is susceptible to the

5、 same kind of cancers that claimed the lives of her mother and brother. 请你设计治疗请你设计治疗 肿瘤的方法肿瘤的方法 安吉丽娜朱莉已接受预防性的双乳腺切除术，以降低 患癌风险，因携带突变的BRCA1基因。 （二）细胞增殖缺陷（二）细胞增殖缺陷 衰老：细胞衰老：细胞cyclin-CDK活性明显下降；活性明显下降；CDI增多。增多。 细胞停滞于细胞停滞于G1期期 四、调控细胞周期与疾病的防治四、调控细胞周期与疾病的防治:举例举例-肿瘤的防治肿瘤的防治 1.合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号 2.抑制抑制cyclin 或

6、和或和CDK的表达和活性的表达和活性 3.提高提高CDI的表达和活性的表达和活性 4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点 一、概述一、概述 晏殊：昨夜西风凋碧树晏殊：昨夜西风凋碧树 杜甫：无边落木潇潇下杜甫：无边落木潇潇下 死如秋叶之静美：死如秋叶之静美：“凋亡凋亡”在希腊语里的原意是树叶的凋在希腊语里的原意是树叶的凋 落落 Sydney BrennerSydney Brenner , ,PRIZED Horvitz, and Sulston share Physiology or Medicine Nobel （2002） “for their discoverie

7、s concerning genetic for their discoveries concerning genetic regulation regulation of organ development and programmed cell deathof organ development and programmed cell death” 1090 131= 959(cells) THE 2002 NOBEL PRIZE WINNER 概概 述述 Apoptosis(apo-ptosis)Apoptosis(apo-ptosis) PCDPCD（programmed cell d

8、eathprogrammed cell death） 由体内外因素触发细胞内由体内外因素触发细胞内预存的预存的 死亡程序死亡程序而导致的细胞而导致的细胞死亡死亡过程过程 坏死坏死 凋亡凋亡 1.1.性质性质 2.2.诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 3.3.生化特点生化特点 4.4.形态变化形态变化 5.DNA5.DNA电泳电泳 6.6.炎症反应炎症反应 7.7.凋亡小体凋亡小体 8.8.基因调控基因调控 被动过程，无新蛋白合成被动过程，无新蛋白合成 不耗能不耗能 主动过程，有新蛋白合成，主动过程，有新蛋白合成， 耗能耗能 细胞结构全

9、面溶解细胞结构全面溶解 破坏、细胞肿胀破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩细胞皱缩，核固缩 弥散性降解弥散性降解 电泳呈均一电泳呈均一DNADNA片状片状 DNADNA片段化（片段化（180-200bp180-200bp） 电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带 溶酶体破裂，溶酶体破裂， 局部炎症反应局部炎症反应 溶酶体相对完整溶酶体相对完整 局部无炎症反应局部无炎症反应 有有 病理性，非特异性病理性，非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性 无无有有 无无 The process of apoptosis 诱导期诱导期 效应期效应期 降解期降解期

10、Process & regulation of cell apoptosis 凋亡细胞凋亡细胞(扫描电镜扫描电镜) 凋亡细胞凋亡细胞(透射电镜透射电镜) 形态学改变形态学改变 The morphologic characteristics of apoptosis A cell dying by apoptosis. A cancer cell (mauve) undergoing apoptosis. 凋亡细胞的改变凋亡细胞的改变 坏坏 死死 凋亡凋亡 apoptosisapoptosis 凋亡过程与调控凋亡过程与调控 CaspasesCaspases 作用作用1 1：灭活凋亡的抑制物：灭活

11、凋亡的抑制物 作用作用2 2：水解蛋白质结构，形成凋亡小体：水解蛋白质结构，形成凋亡小体 作用作用3 3：水解凋亡相关活性蛋白：水解凋亡相关活性蛋白 apoptosisapoptosis 凋亡过程与调控凋亡过程与调控 信号信号TNFTNF相关蛋白相关蛋白 存活因素缺失存活因素缺失 化疗药物化疗药物 CaspasesCaspases活活 化因子化因子 死亡受体死亡受体 细胞色素细胞色素C C释放释放 Apaf-1Apaf-1 FADDFADD 起始起始CaspaseCaspase 效应效应CaspaseCaspase Caspase-3Caspase-3（-6-6，-7-7） Caspase8C

12、aspase8（-10-10）Caspase-9Caspase-9 执行凋亡执行凋亡 （裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白) ) CaspasesCaspases的活化与级联反应的活化与级联反应 细胞调亡的调控细胞调亡的调控 抑制细胞调亡因素：促癌物、某些病毒抑制细胞调亡因素：促癌物、某些病毒 细胞凋亡的三条主要途径 1、膜受体途径、膜受体途径 2、线粒体途径、线粒体途径 3 细胞核途径细胞核途径 p53 细胞调亡信号的转导细胞调亡信号的转导 4 内内 质质 网网 途途 径径 FASL FasR caspase- independent apoptosis + Bi

13、d Smac/ Diablo IAPs 细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控 经典凋亡模型经典凋亡模型 凋亡相关基因凋亡相关基因 线虫体细胞凋亡研究：线虫体细胞凋亡研究： PCD相关基因相关基因15个，分为四个，分为四 组组, ,保守性高，在哺乳动物中有相应同源物：保守性高，在哺乳动物中有相应同源物： Ced-3=ICE, Ced-4=Apaf-1, Ced-9=Bcl-2. BcL-2的同源基因和蛋白质的同源基因和蛋白质 (1)Bcl-2亚家族亚家族- B cell lymphoma/leukemia-2 * * Bcl-2 229aa 229aa构成（鼠构成（鼠236236）分布在线粒）分

14、布在线粒 体内膜体内膜, ,细胞内膜表面，内质网，核膜等处细胞内膜表面，内质网，核膜等处 * * Bcl-2 和和C. elegans 中的中的ced-9 有很高的同源性，有很高的同源性， 具有促进细胞存活的功能具有促进细胞存活的功能 * *Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激 细胞的增殖细胞的增殖 1. BcL-2家族分子家族分子 Bcl-2 + caspase-independent apoptosis 4.c-myc: 4.c-myc:双向调节作用双向调节作用 凋亡凋亡 无足够的细胞生长因子无足够的细胞生长因子 促生长因子促生长因子 增生增生 c

15、-mycc-myc 3.3.促凋亡基因：促凋亡基因：wtP53wtP53 “ “分子警察分子警察” 胚胎发育 有何生理意义？ 有何生理意义？ CTL 肿瘤细胞肿瘤细胞 CTL正在诱导肿瘤细胞凋亡正在诱导肿瘤细胞凋亡 有何生理意义？ 细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病 脱发脱发 1.1.细胞凋亡不足与肿瘤细胞凋亡不足与肿瘤 细胞生长细胞生长/ /死亡死亡 bcl-2bcl-2基因的表达与肿瘤的恶化程度与预后基因的表达与肿瘤的恶化程度与预后 有密切联系有密切联系 突变型突变型p53p53增多或野生型增多或野生型p53p53缺失，肿瘤发生缺失，肿瘤发生 率上升率上升 肿瘤类型肿瘤类型 Bc

16、l-2Bcl-2基因过度表达频率基因过度表达频率(%) (%) 结肠结肠- -直肠癌直肠癌 92 92 咽咽 癌癌 85 85 骨骨 髓髓 癌癌 80 80 乳乳 腺腺 癌癌 70 70 非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤 65-70 65-70 胃胃 癌癌 60-70 60-70 前列腺癌前列腺癌 30-60 30-60 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 30-35 30-35 肺癌肺癌( (小细胞肺癌小细胞肺癌) 20(80) 20(80) Bcl-2基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率(%)(%) T cellT cell MHCMHC 细胞凋亡不足，未能有效清除自

17、身免疫性细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T T淋巴细胞淋巴细胞 系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等 Coagulative Necrosis Heart - Gross 细胞凋亡过度细胞凋亡过度 智力进行性减退，为什么？智力进行性减退，为什么？ 里根里根 neurofibrillary tangles (NFT), neuritic plaques (NP), and neuritic threads (arrow). Cerebro con Alzheimer Cerebro Normal 病毒感染病毒感染 AIDS HIV CDAI

18、DS HIV CD4 4 淋巴细胞凋亡 淋巴细胞凋亡 桂希恩桂希恩 救死扶伤的抗艾英雄救死扶伤的抗艾英雄 中国河南中国河南 艾滋病村的病人艾滋病村的病人 合胞体合胞体 AICDAICD 效靶效应效靶效应 HIVHIV Apoptosis bodyApoptosis body Signal substanceSignal substance 细胞水平细胞水平 CDCD4 4+ + CDCD4 4+ + R Rgp120-gp120- Fas-RFas-R TNFTNF M M OFROFR tattat 受体、分子水平受体、分子水平 Host cellHost cellCDCD4 4+ +cel

19、lcell 内皮凋亡内皮凋亡 平滑肌凋亡不足平滑肌凋亡不足 （增殖（增殖凋亡凋亡 ） oxLDL 活化血小板活化血小板 Ang II hypertension 内皮屏障内皮屏障 请你设计请你设计 防治防治AS的方法的方法 3 调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因 野生型野生型P53基因转染基因转染 案例案例8-2 总总 结结 细胞凋亡是不同于细胞坏死的一种主要的细胞死亡方式。细胞凋亡是不同于细胞坏死的一种主要的细胞死亡方式。 其主要的形态学改变为染色体凝聚并陈列于核的周边，细胞固缩，其主要的形态学改变为染色体凝聚并陈列于核的周边，细胞固缩， 细胞断裂形成凋亡小体，为临近细胞吞噬。它是一种高度精密调节细胞断裂形成凋亡小体，为临近细胞吞噬。它是一种高度精密调节 的、