疾病单基因遗传复旦大学

1、05 05 疾病的单基因遗传疾病的单基因遗传 Monogenic InheritanceMonogenic Inheritance 疾病的单基因遗传疾病的单基因遗传 前言 系谱与系谱分析法 常染色体显性遗传病的遗传 常染色体隐性遗传病的遗传 X连锁显性遗传病的遗传 X连锁隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传 影响单基因遗传病分析的因素 前言前言 单基因遗传病单基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类 多基因遗传病多基因遗传病 单基因遗传病（单基因遗传病（single-gene disordersingle-gene disorder， monogenic disordermonogenic di

2、sorder） 疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传 递方式遵循孟德尔遗传律。 单基因遗传病分类单基因遗传病分类： 常染色体遗传常染色体遗传 常染色体显性遗常染色体显性遗 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 X伴性遗传伴性遗传 X伴性显性遗传伴性显性遗传 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 Y连锁遗传连锁遗传 系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法(pedigree analysis)(pedigree analysis) 系谱系谱 从先证者从先证者(proband)(proband)入手，追溯调查其所有家族成员入手，追溯调查其所有家族成员 （直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某（直系亲属和旁系亲属

3、）的数目、亲属关系及某 种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格 式将这些资料绘制而成的图解。式将这些资料绘制而成的图解。 先证者（先证者（probandproband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究 者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某 种性状的成员。 常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance) 一、常染色体显性遗传典型系谱一、常染色体显性遗传典型系谱 二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 三、常染色体完全显性遗传的

4、特征三、常染色体完全显性遗传的特征 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传 与性别无关，即男女患病的机会均等与性别无关，即男女患病的机会均等 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子， 患者的同胞中约有患者的同胞中约有1/21/2的可能性也为患者；的可能性也为患者； 系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以 看到患者；看到患者； 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因 突变）。突变）

5、。 常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 急性间歇性卟啉症急性间歇性卟啉症 成骨不全成骨不全 神经纤维瘤神经纤维瘤 多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 肌强直性营养不良肌强直性营养不良 例如：短指症 例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征 主动脉畸形主动脉畸形 例如：例如：蜘蛛样指趾综合征蜘蛛样指趾综合征 例如：神经纤维瘤例如：神经纤维瘤 例如：多发性家族例如：多发性家族 性结肠息肉性结肠息肉 常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传 一、常染色体隐性遗传典型系谱一、常染色体隐性遗传典型

6、系谱 三、常染色体完全隐性遗传的特征三、常染色体完全隐性遗传的特征 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别 无关，男女发病机会相等；无关，男女发病机会相等； 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连 续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者 一个患者；一个患者； 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携 带者，此时出生患儿的可能性约占带者，此时出生患儿的可能性约占1/41/4，患儿的正，患儿的正 常同胞中有常同胞中有2

7、/32/3的可能性为携带者；的可能性为携带者； 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非 近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖 先，往往具有某种共同的基因。先，往往具有某种共同的基因。 二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚 配图解配图解 四、常染色体隐性遗传病举例四、常染色体隐性遗传病举例 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴 -地中海贫血地中海贫血 同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 Friedre

8、ich家族性共济失调家族性共济失调 半乳糖血症半乳糖血症 肝豆状核变性肝豆状核变性 粘多糖累积症粘多糖累积症I型型 例如：婴儿黑朦性痴呆例如：婴儿黑朦性痴呆 患者眼患者眼 底病变底病变 例如：例如：肝豆状核变性肝豆状核变性 X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 一、一、X X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病典型系谱 二、二、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解 三、三、X X连锁显性遗传特点：连锁显性遗传特点： 人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较 轻；轻； 患者的双亲中必有一名是该病患者；患者的双亲中必有一名是该

9、病患者； 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常 女性患者（杂合子）的子女中各有女性患者（杂合子）的子女中各有5050的可能性是该病的可能性是该病 的患者；的患者； 系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性 遗传一致。遗传一致。 X X连锁显性遗传病举例连锁显性遗传病举例 口面指综合征 I型高氨血症 I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏) Alport综合征色素失调症 例如：色素失调例如：色素失调 例如：抗维生素例如：抗维生素D D佝偻病佝偻病 例如：例如：抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病 例如：口面指例

10、如：口面指 综合征综合征 X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传 一、一、X X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱 二、二、X X连锁隐性遗传病的遗传婚配图连锁隐性遗传病的遗传婚配图 解解 三、三、X X连锁隐性遗传病的遗传特点：连锁隐性遗传病的遗传特点： 人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只 有男性患者；有男性患者； 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病； 儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也 有有1/21/2的可能性为携带者

11、；的可能性为携带者； 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外 甥、外孙等也有可能是患者；甥、外孙等也有可能是患者； 如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲 一定是携带者一定是携带者。 X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例 色盲色盲 鱼鳞癣鱼鳞癣 Lesch-Nyhan综合征综合征 眼白化病眼白化病 Hunter综合征综合征 无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症 Fabry病病(糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症) Wiskott-Aldrich综合征综合征 G-6-PD缺乏症缺乏症 肾性尿崩症肾性尿崩症 慢性肉芽肿

12、病慢性肉芽肿病 血友病血友病B 例如：血友病例如：血友病 关节腔因多次关节腔因多次 出血出血 而致关节肿大而致关节肿大 例如：例如：鱼鳞病鱼鳞病 例如：色盲例如：色盲 Y Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传 一、Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 三、三、Y Y连锁遗传病的遗传特点：连锁遗传病的遗传特点： 具有具有Y Y连锁基因者均为男性，这些基因将随连锁基因者均为男性，这些基因将随Y Y染色染色 体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性 遗传。遗传。 Y Y连锁遗传病的遗传举例连锁遗传病的遗传举例 例如：外耳道多毛例如：外耳道多

13、毛 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 表现度表现度 expressivityexpressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或表现度是基因在个体中的表现程度，或 者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的 不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现 的程度可有显著的并异。的程度可有显著的并异。 例如：多指症致病基因可以表现例如：多指症致病基因可以表现 左右手指数多少的不一。左右手指数多少的不一。 外显率外显率 penetrancepenetrance 是某一显性基因（在杂合状态下）或纯是某

14、一显性基因（在杂合状态下）或纯 合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。 外显率等于外显率等于100100时为完全外显时为完全外显 （complete penetrancecomplete penetrance）；低于）；低于100100时则为时则为 外显不全或不完全外显（外显不全或不完全外显（incomplete incomplete penetrancepenetrance）。）。 以多指（趾）症为例：以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基 因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表 型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病 基因

15、的外显率为20/25100=80。 拟表型拟表型 phenocopyphenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好 与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这 种由环境因素引起的表型称为拟表型。 例如：先天性聋哑例如：先天性聋哑/药物致聋哑药物致聋哑 基因多效性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性状。 例如：例如： 半乳糖血症：智能低下半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化/白内白内 障障 肝豆状核变性：肝损伤肝豆状核变性：肝损伤/神经异常神经异常 肝豆状核肝

16、豆状核 变性患者变性患者 神经组织神经组织 病变病变 肝豆状核肝豆状核 变性患者变性患者 肝脏病变肝脏病变 遗传异质性遗传异质性 genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 一种性状可以由多个不同的基因控制。 例如：例如： 智能低下：智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症半乳糖血症 遗传早显遗传早显 anticipationanticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗 传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而 且病情严重程度增加。 例如：例如： 延迟显性延迟显性 delayed dominancedelayed domin

17、ance 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表 达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现， 只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显 性形式称为延迟显性。 例如：例如：Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于3040岁间发病。岁间发病。 从性遗传从性遗传 sex-conditioned inheritancesex-conditioned inheritance 位于常染色体上的基因，由于性别的差异 而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达 程度上的差异。 例如：秃发例如：秃发 限性遗传限性遗传 sex-limited inheritancesex-limited inheritance 常染色

18、体上的基因，由于基因表达的性别限 制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全 不能表现。 例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。 不完全显性遗传不完全显性遗传 incomplete dominaceincomplete dominace 也称为半显性（semi-dominance）遗传。 它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐 性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中 显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度 的表现。 例如：例如：PTC尝味能力尝味能力 TT Tt ttTT Tt tt PTC PTC尝味者尝味者 杂合尝味者杂合尝

19、味者 味盲味盲 1/7500001/7500001/3000000 1/50000 1/240001/3000000 1/50000 1/24000 不规则显性遗传不规则显性遗传 遗传是杂合子的显性基因由于某种原因 而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出 现隔代遗传的现象。 共显性（共显性（codominancecodominance） 是一对等位基因之间，没有显性和隐性的 区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现 出来。 例如：例如：ABO血型血型(IA与与 IB共显性）共显性） 血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i /IA IA B型型 IB i/ IB IB

20、O型型 ii 遗传印迹遗传印迹 genetic imprintinggenetic imprinting 越来越多的研究显示一个个体的同源染色 体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父 方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当 它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同， 这种现象称为遗传印记或基因组印记 （genomic imprinting）、亲代印记 （parental imprinting）。 例如：例如： Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象 X X染色体失活染色体失活 X inactivationX inactivation 即Lyon假说，女性两

21、条X染色体在胚胎发 育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的 两条X染色体存在嵌合现象。 同一基因可产生不同突变同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗 传病。 例如：例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血 127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD 26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血, AR 同一基因可产生显性或隐性突变的例子同一基因可产生显性或隐性突变的例子 遗传病名称遗传病名称 基因名称基因名称 常染色体显性病例常染色体显性病例 常染色常染色 体隐性病例体隐性病例 全身性甲状腺 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性 全身性甲状腺素抗性 素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外显子4-10缺失） 营养不良型大 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营养不良型大疱性 隐性营养不良型大疱性 疱性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040丝） （COL7A1，甲硫-赖） 联合垂体激素 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11） 垂体激素缺乏症 联合垂体激素缺乏症 缺乏症联合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172终止） 视网膜色素 视紫质（RHO；3q21-q24