大容量注射剂--综述

1、氯化钠安徽捷众生物化学有限公司注射液模拟生产工艺验证方案编号QY TS 03 001-00页数共24页制定人制定口期年 月口修订口期年 月 日审核人审核口期年 月口颁发部门质量管理部批准人批准口期年 月 口生效口期年 月 日分发部门相关部门前言：验证是保证产品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准 确和可靠的，并具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的产品的一系列活动。工艺验 证也叫过程验证，是指产品加工的工艺过程的验证，通过工艺验证方案阐述如何进行验证 并确定验证合格标准，验证时应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范准。同生 产记录相似，验证方案通常包括三大部分，

2、一是指令阐述检查、校正及实验的具体内容； 二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、 结果及评估的内容。组织机构是管理的主体。公司根据企业的具体情况及验证的实际需要成立了由总经理 任组长的验证领导小组，下设各专业小组，产品工艺验证的各步骤都设定了具体的验证实 施小组。公司验证中心为验证的常设机构，验证期间承担验证秘书组的工作。本验证方案没有明确指定检测方法的均指按照中国药典（2010版）所对应方法进 行检测，取样方法没有明确说明的均按照车间实际操作取样的方法进行，验证所用容器具 和工具一般只开列了实际生产中不用或易耗品，其他容器具和工具的处理方法按照车间实

3、 际生产中的处理进行。本验证方案为氯化钠注射液模拟生产工艺验证。1、概述1.1工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产 品并有文件和记录证据的相关活动。应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出 符合预定用途和注册要求的产品。1.2本工艺验证为大容量注射剂氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。质量管理部门负责贯 彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验 证并且维护生产工艺在验证状态。氯化钠为无色、透明的立方结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。在水中易溶，在乙 醇中几乎不溶，本品为氯化钠的等渗灭菌水溶液，用于电解质补充药。氯化钠

4、注射液软袋线生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及 主要设备己分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备己验证 并合格基础上，对产品生产过程中的各种工艺参数进行验证并作出评价。作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工 艺验证成为一个复杂的课题。作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯 度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。按照工艺流程和SOP,分工序对氯化 钠注射液生产过程的每个操作和技术参数的验证和分析，在验证分析的基础上，进一步 完善和确定生产工艺规程、岗位标准操作规程、关键技术参数，并对岗位标准操作

5、规程和 关键技术参数提出确定或修订意见，确保产品质量的稳定和均一。2、验证目的与适用范围2.1验证目的：通过对氯化钠注射液软袋线生产工艺的验证，确定氯化钠注射液软袋线生 产过成各岗位SOP的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程 的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。证明在执行氯化钠注射液软袋线生产工艺规程的情况下，按规定的工艺参数能持 续生产出符合预定用途和注册要求的产品。产品质量可控，工艺稳定。2. 2适用范围：本验证方案适用于氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。3、验证方案验证方案规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，对于工艺验证是必 不可少的

6、，需在验证前批准3.1验证部门及职责3.1.1验证领导小组3.1. 1.1组成成员：组长、副组长、成员。3. 1. 1.2成员职责 表1成员与职责部门职务签名验证人员职责质量 副总经理负责全面指导验证工作，验证方案、 验证报告批准。质量 保证部负责审核验证方案和报告，监督验证 实施，并负责仪器、仪表检定校验。生产 副总经理负责审核验证方案和报告。负责验证 计划安排，监督验证方案的实施生产部负责起草验证方案和报告，组织具体 验证的实施，工程 副总经理负责协调生产部验证方案的具体实 施。工程部负责公用设施、生产设备正常运行3.1.1.3验证小组表2验证小组及职责小组名称人员组成工作职责文件起草组1

7、起草验证方案2起草验证报告3进行验证培训讲解4负责验证文件记录的打印分发5负责验证文件记录的整理归档保存验证培训组1负责组织员工进行验证培训2负责员工健康体检验证实施组1负责验证产品的生产计划安排2负责验证物料的购进组织3负责验证在车间的具体实施验证监督组1监督验证的正确实施。2负责验证取样或对样品的确认。3负责各项验证、试验记录，试验结果送验证 起草组前的审核。验证检验组1验证所用物料、中间产品、成品的检验2验证取样检验方法的技术确认3生产环境监测验证审核组1验证方案、报告的组织审核2验证工艺参数、质量监控点设置审核3验证结果评价审核3.2工艺验证的流程图1工艺验证流程3.3工艺验证条件3.

8、3.1检查确认厂房设施、空气净化系统、制药用水系统等公用系统及验证涉及的设备己 验证并验证成功；仪表、仪器己效验在效期内。工艺使用的仪表、仪器、设备和辅助器具、 过滤器等及其编号列表3.3.1.1生产设备确认表3设施、设备一览表序号设备名称材质规格型号设备编号生产能力数量制造厂1净化空调系统1套2纯化水系统10m7h10吨/小时1套宝应东方水处理设备 有限公司3多效蒸馆水器LD3000-63吨/小时1台象山和信制药设备 有限公司4纯蒸汽发生器LCZ500500L/小时1台宁波和信制药设备 有限公司5纯水储罐10吨10吨1台宜兴市江南制药 环保设备厂6注射用水储罐LZH50005吨1台宁波和信制

9、药设备 有限公司7注射用水储罐WZH1000010吨1台宁波和信制药设备 有限公司8浓配罐(316L)316L1500L1500L1台宁波和信制药设备 有限公司9不锈钢钛棒过滤器316L1套宁波和信制药设备 有限公司10稀配罐(316L)316L4500L4500L2台宁波和信制药设备 有限公司11不锈钢钛棒过滤器316L1套宁波和信制药设备 有限公司12折叠式滤芯过滤器316LSH-5+20 吋60 45 um1套宁波和信制药设备 有限公司13折叠式滤芯过滤器316LSH-3*20 吋eo. 22 um1套宁波和信制药设备 有限公司14制袋灌封联动线不锈钢SRD50005000袋/小时1条湖

10、南山制药机械 公司15灭菌柜316LPSM袋/柜(500ml)1台山东新华医疗机械 有限公司16检漏机ZL40004000袋/小时1台湖南山制药机械 有限公司17皮带输送机USPD1台湖南山制药机械 有限公司18灯检机SDD40004000袋/小时1台湖南山制药机械 有限公司19软袋自动包装机包/分1台湖南山制药机械 有限公司20需增加的设备3. 3.1. 2计量器具校验确认表4计量器具校验确认合格标准验证现场相关仪表、仪器、计量器具按规定进行效验、在效期内确认方法验证监督组现场确认仪表、仪器监定报告、合格证，齐全有效仪器名称生产厂家规格型号器具编号校验时间校验单位效期至结论电子夭平应校验 在

11、效期电子秤应校验 在效期数显PH计应校验 在效期恒温 培养箱应校验 在效期智能微粒 检测仪应校验 在效期熔点仪应校验 在效期智能热原 仪应校验 在效期总有机碳 分析仪应校验 在效期摩尔浓度 测定仪应校验 在效期需效验的 计量器具结果：经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验， 都在校验有效期内。确认人：日期：复核人：日期：3. 3.1. 3系统验证确认表5：系统验证确认验证系统验证项目验证要点验证结果空气净化系统洁净度测试压差、换气次数、温度、湿度、沉 降菌、悬浮粒子等符合规定应验证 符合规定纯化水系统纯化水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证 符合规定注射用水系

12、统注射用水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证 符合规定纯蒸汽系统冷凝水质量冷凝水应符合注射用水标准应验证 符合规定空气压缩系统压缩空气质量无油性、压力、微生物应验证 符合规定配制 过滤系统控温能力及功能如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果及称 量准确度应验证 符合规定在线清洗灭菌清洗效果和灭菌效果应验证 符合规定起泡点试验0. 45um刁0. 24Mpa；应验证 符合规定滤液可见异物无可见异物滤液不溶性微粒10 Um 以上，W10 粒/ml25 Um 以上，W2 粒/ml过滤系统适应性 过滤前后药液pH值应无明显变化(0. 1) 对药物成分的截留：药液除菌过滤前 后含量变化应小于3. 0%过滤效

13、果过滤前过滤后微生物 挑战性试验证滤液培养微生物数不得过1个/100ml 试验合格。灌封机灌封效果灌封速度、装量应验证 符合规定灭菌柜温度情况热分布、热穿透、灭菌效果可靠性应验证 符合规定公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。验证评价评价人：日期：3. 3.1. 4仪表、仪器效验确认 表6仪表、仪器效验一览表序号仪器、仪表名称规格型号数量效验时间效验部门效期至结论1增加仪表、仪器2效验情况3456789103.3.3文件确认：该工艺验证方案充分详细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责 执行、回顾、批准和记录。可接受标准：现场检查确认批生产记录经批准现行有效，分析规程明确

14、可行。3. 3. 3. 1批生产记录文件确认合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录3.332生产工艺规程、岗位操作规程的确认 表8生产于艺规程、岗位操作规程的确认合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录表7批生产记录文件合格标准验证现场放有现行的批生产记录文件应齐全、有效确认方法验证监督组岗位现场确认序号岗位批生产记录名称文件编号现场确认1批生产记录审核表应齐全、有效2批生产记录汇总表（一）应齐全、有效3批生产记录汇总表（二）应齐全、有效4批生产指令应齐全、有效5配制指令应齐全、有效6称量记录应齐全、有效7浓配生产记录应齐全、有效8稀配生产记录应齐全、

15、有效9制袋灌封生产记录（一）应齐全、有效10制袋灌封生产记录（二）应齐全、有效11大容量注射剂灭菌检漏生产记录应齐全、有效12大容量注射剂灯检生产记录应齐全、有效13包装指令应齐全、有效14外包装岗位生产记录应齐全、有效15大容量注射剂生产物料平衡表应齐全、有效16不合格品销毁记录应齐全、有效17工艺查证记录应齐全、有效18质量监控记录应齐全、有效19需增加的批生产记录表20结论：通过对现场生产岗位批生产记录的检查，确认批生产记录文件是否齐全，且为有效 版本。确认人：E1期：复核人：E1期：确认方法验证监督组岗位现场确认序号岗位操作规程名称文件编号现场确认1氯化钠注射液生产工艺规程应齐全、有效

16、2进出C级洁净区更鞋更衣规程应齐全、有效3领料岗位操作规程应齐全、有效4电子台秤标准操作规程应齐全、有效5大容量注射剂车间称量岗位操作规程应齐全、有效6称量岗位清场程序应齐全、有效7大容量注射剂车间浓配岗位操作规程应齐全、有效8浓配岗位清场程序应齐全、有效9大容量注射剂车间稀配岗位操作规程应齐全、有效10稀配岗位清场程序应齐全、有效11大容量注射剂车间制袋（印字）岗位 操作规程应齐全、有效12配制系统清洗消毒程序应齐全、有效13大容量注射剂车间灌封岗位操作规程应齐全、有效14SRD5000非PVC膜软袋输液自动线 标准操作规程应齐全、有效15滤芯完整性测试仪标准操作规程应齐全、有效16制袋（印

17、字）岗位清场程序应齐全、有效17灌封岗位清场程序应齐全、有效18制袋灌封系统清洗消毒程序应齐全、有效19C级容器具清洗程序应齐全、有效20C级容器具干燥灭菌程序应齐全、有效21人容量注射剂车间灭菌岗位操作规程应齐全、有效22大容量注射剂车间检漏岗位操作规程应齐全、有效23PSM水浴灭菌柜标准操作规程应齐全、有效24检漏机标准操作规程应齐全、有效25灭菌岗位清场程序应齐全、有效26检漏岗位清场程序应齐全、有效27大容量注射剂车间灯检岗位操作规程应齐全、有效28灯检岗位清场程序应齐全、有效29人容量注射剂车间外包装岗位操作规程应齐全、有效30清洁剂消毒剂配制及使用操作规程应齐全、有效31包装岗位清

18、场程序应齐全、有效32一般区厂房（设施）清洁消毒程序应齐全、有效33C级区厂房（设施）清洁消毒程序应齐全、有效34空调净化系统清洁消毒程序应齐全、有效35地漏清洁消毒程序应齐全、有效36需增加的操作规程结论：通过对现场生产工艺规程，岗位操作规程的检查，验证用文件是否齐全，且为有效版本。确认人：日期：复核人：日期：3333相关检验操作规程确认 表9相关检验操作规程合格标准验证现场放有现行的检验操作规程、验证所需文件记录确认方法验证监督组岗位现场确认检验操作规程文件编码检查结果注射用水检验操作规程应齐全、有效氯化钠检验操作规程应齐全、有效药用炭检验操作规程应齐全、有效二层共膜检验操作规程应齐全、有

19、效三层共挤袋检验操作规程应齐全、有效输液容器用聚丙烯接口检验操作规程应齐全、有效输液容器用聚丙烯组合盖检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液说明书检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液外包装箱检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液（中间体）产品检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液（成品）检验操作规程应齐全、有效应增加的检验操作规程结论：通过对现场检查上述检验操作规程文件是否齐全，且是有效版本。确认人：E1期：复核人：E1期：3. 3. 3. 4验证所需物料、中间产品、成品质量标准的确认表10所需物料、中间产品、成品质量标准的确认合格标准验证所需物料均有经过批准的现行的质量标准，并能保证各物料按规定检

20、验确认方法现场确认质量标准齐全、有效质量标准文件编码检查结果注射用水质量标准应齐全、有效氯化钠质量标准应齐全、有效药用炭质量标准应齐全、有效三层共挤大容量注射剂膜质量标准应齐全、有效三层共挤大容量注射剂袋质量标准应齐全、有效输液容器用聚丙烯接口质量标准应齐全、有效塑料输液容器用聚丙烯组合盖质量标准应齐全、有效氯化钠注射液说明书质量标准应齐全、有效氯化钠注射液外包装箱质量标准应齐全、有效氯化钠注射液（中间体）产品量标准应齐全、有效氯化钠注射液（成品）质量标准应齐全、有效结论：通过对现场检查上述质量标准文件是否齐全，且是有效版本。确认人：EI期：复核人：EI期：3. 3. 3. 5.物料确认验证验

21、证所需物料批号，生产企业、物料编号、报告书编号等，所有物料在期规定的有效 期内投放使用。表11验证所需物料一览表合格标准1验证所需物料均经检验合格并经质保部认可方攵行2验证所需物料均从合格供应商处购进确认方法岗位现场确认物料名称供应商物料编码报告书编号批号：批号：批号：氯化钠药用炭注射用水三层共挤大容量 注射剂膜输液容器用聚丙 烯接口塑料输液容器用 聚丙烯组合盖氯化钠注射液 说明书氯化钠注射液 外包装箱结论：迪过检查表明所有物料是否从合格供应商购进，检查合格、审核放行。确认人：日期：复核人：日期：3. 3. 3. 6.检验试剂准备确认根据检验操作规程和工艺验证进程，准备检验用试剂、试液，确认是

22、否己对所用检验 试剂进行核对，确保检验工作按时完成。3.3. 3. 7.质量控制点确认表12质量控制点、监控项目、监控频次工序质量监控点项目频次配制称量核对原辅料品名、批号、数量、计量 器具有效、用前校正、双人复核每批滤芯起泡点：0. 45um0. 24Mpa每批生产前、后配制中间产品主药含量、pH值、性状、每批灌 封印字、制袋、焊帽印字内容准确清晰，制袋、焊帽结实 美观1 次/lh药液装量、可见异物1 次/lh微生物限度、不溶性微粒每批灭 菌灭菌柜蒸汽压力0. 30. 5MPa 压缩空气压力040. 6Mpa 纯化水压力0. 150. 3 Mpa、 冷却水压力:0.20.4Mpa、灭菌前检查

23、灭菌温度121C、时间15分钟每批检漏真空压力-0. 08 Mpa-0. IMpa检漏时/班灯检灯检品外观、可见异物、印字、每袋标记随时/班包装箱数量、说明书、装箱单随时/班说明书、大箱印字内容、数量、使用记录每批3. 3.3. 8.验证人员培训确认（1）验证人员培训合格标准：参加验证的人员都经过了严格的验证培训，能准确无误 的按照验证方案实施验证并及时记录。（2）验证人员培训确认方法：检查培训记录（3）培训确认:通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工艺验证培训。表13验证确认培训人员培训内容培训时间培训效果确认结论：通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参

24、加氯化钠注射液软袋线生产工 艺验证培训。确认人：EI期：复核人：EI期：表14生产（验证）前检查项目、检查标准、检查频次及检查人检查项目检查标准检查频次检查人洁净室自净 时间洁净室自净时间己达到工艺要求1次/班QA洁净室状态洁净室温度、相对湿度、压差应符合工艺 要求2次/班QA清场合格证应有上批产品清场合格证副本。1次/批QA人员穿戴应符合规定。1次/班QA公用介质水电汽等公用介质应处于可供状态1次/班QA指令与记录指令与记录己发至相应岗位1次/批QA状态标识生产状态标识：所生产药品的品名、规 格、批号、数量应与生产指令相符。设备状态标识：设备应有完好标识并在 清洁效期内。容器状态标识：容器应

25、有清洁合格证并 在清洁效期内。1次/班QA表15清场检查项目、检查标准、检查频次及检查人工序检查项目检查标准检查频次检查人清洁清场本批产品 遗留物操作间、设备、容器、台面 不得存放与本批产品有关的 物料、中间产品及记录，残 损及剩余标签按规定销毁。清场结束后，QA 检查员按清场检 查标准逐项检查 合格后，在清场记 录上签字，发清场 合格证。QA设备卫生目检设备内外无不洁痕迹。环境卫生地面、门窗、顶棚、室内照 明灯、墙面无积灰、无结垢。 各种物品摆放整齐，定置定 位存放。操作间内不得存放 与生产无关的杂物。3.4氯化钠注射液软袋线生产工艺验证方案的实施3. 4.1氯化钠注射液软袋线生产工艺流程概

26、述（见第14页图2：氯化钠注射液软袋线工艺 流程及区域图）3.4.2氯化钠注射液软袋线生产工艺验证方案的实施，主要确定关键的工艺变量、失败边 缘、建立经确认的可接受范围、测定工艺变量之间的相互关系。验证的关键要素是关键的 产品质量特性、关键的工艺参数以及工艺的耐受性。3.4.3该工艺验证方案充分详细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责 执行、回顾、批准和记录。3. 4. 4根据该产品注册资料确定每批的处方量及批量；各成分的功能，物料及其编码，检 图2：氯化钠注射液非PVC软袋线生产工艺流程及区域图验规程及其质量标准（见第9、第10页，表9、表10）。3. 5验证实施与确认按照确定

27、的物料、生产设备、检验仪器由各验证小组按照验证方案，连续验证三批, 进行氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。3.5. 1验证时间：表16验证时间产品名称产品规格批次验证批号验证时间备注1开始至结束2开始至结束3开始至结束3. 5. 2药液配制及过滤系统工艺验证3.5. 2. 1产品规格:250ml:氯化钠2. 25g500ml:氯化钠 4. 5g3.5. 2.2包装规格:非PVC软袋包装。250ml X 40袋/箱，500ml X 20袋/箱。3.5. 2. 3配制处方：氯化钠活性炭处方量9g 适量(250ml )万袋投料量22. 5kg适量(500ml )7J袋投料45kg适量注射用水加至100

28、0ml250 万 ml500 万 ml最小量：250ml*XXXXX袋3. 5. 24批量：最大量：250ml*XXXXX袋500ml*XXXXX 袋500ml*XXXXX 袋3. 5. 2. 5依据：中国药典2010年版二部3.5. 2. 6配制工艺：(1) 浓配：在浓配罐中加新鲜注射用水至总配液量的25%,加入称量好的氯化钠， 搅拌使溶解，用10%盐酸溶液或10%的氢氧化钠溶液调节PH值。加入浓配体积0. 28%的药用 炭(炭糊)，搅拌煮沸10分钟，然后经孔径lMm钛棒过滤器循环过滤10分钟，脱炭过滤至 稀配罐，并用总配液量约50%的注射用水分三次冲洗浓配罐及过滤输送系统,液体经1. Ou

29、m 钛过滤器至稀配罐。（2）稀配：脱炭过滤后的药液，补加注射用水至全量，用10%盐酸溶液或10%的氢氧 化钠溶液调PH值，调节pH值至5.05. 5, 60C以上保温搅拌打小循环15min,取样检测pH 值、含量、性状。测定合格后（pH值为5.05.5）；氯化钠为标示量的0. 850%0. 950%； 性状为无色或儿乎无色的澄明液体），经1. 0钛棒过滤器过滤回流循环后药液经0. 45um滤 芯（膜）精滤后输送至灌封间。（3）合格标准:A、配制过程各工艺参数均符合拟定的工艺要求B、配制药液达到中间产品质量标准C、配制工序中间产品及过滤器质量评价至少三个批次。3.5. 2. 7.配制中间品取样方

30、法药液循环过滤后，先将取样点阀门打开，放药液1-2分钟，靠近取样口打开取样瓶塞 取样（先用药液荡洗三次取样瓶），取样后立即盖塞送检。3.5. 2.8.验证用具：具塞三角烧瓶（150ml） 1个3. 5. 2. 9.配制工序中间产品及过滤器质量评价结果记录表14配制工序中间产品及过滤器质量验证确认项目过滤器完整性及配制药液质量1 II过滤前后检测滤芯起泡点，依据氯化钠注射液中间产品质量标准及检验操作规 程对药液的PH值、含量、性状不溶性微粒、可见异物等项目进行检验，标准0. 45um滤芯起泡点20. 24Mpa、0. 22um滤芯起泡点$0. 34Mpa 性状：应为无色或儿乎无色的澄明液体pH值

31、：应为5.06.8含量测定：含与氯化钠均为标示量的0.8500. 950% （g/ml）滤芯 起泡 点检 测结果批号结论检查人0. 45前：Mpa前：Mpa前：Mpa后:Mpa后:Mpa后:Mpa0. 22um前：Mpa前：Mpa前：Mpa后:Mpa后:Mpa后:Mpa中间 产品 检测 结果批号单批结论检查人性状PH值含量不溶性微粒可见异物确认人：日期：复核人：日期：3.5. 2. 10.配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响可接受标准：PH5.06.8含量0.8500. 950% (g/ml)微生物限度：含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过lCfu /100ml细菌内毒素检查：VO.

32、5EU/ml表151配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响检验、验证记录产品名称批号规格时间PH含量微生物限度细菌内毒素结果0小时1小时2小时4小时4+8小时12+12小时24+12小时36+12小时检验人：EI期：复核人：EI期：表152配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响检验、验证记录产品名称批号规格时间PH含量微生物限度细菌内毒素结果0小时1小时2小时4小时4+8小时12+12小时24+12小时36+12小时检验人：EI期：复核人：EI期：表153配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响检验、验证记录产品名称批号规格时间PH含量微生物限度细菌内毒素结果

33、0小时1小时2小时4小时4+8小时12+12小时24+12小时36+12小时检验人：EI期：复核人：EI期：备注：4+8小时/12+12小时/24+12小时/36+12小时表示“在药液转移开始4小时灌装取样,取样后在2025C放置8小时/12小时/24小时/36小时/48小时后再进行PH、 含量、含菌量检查、细菌内毒素检查”。3. 5. 2. 11.配制药液存放时间验证评估确认表16配制药液存放时间验证确认产品名称规格检测 项目合格标准批号检测情况结果确认存放时间（小时）812243648含量0. 850. 95%PH值PH5.0-6.8微生物限度不得过lCfu /100ml细菌内毒素0. 5

34、EU/ml检验人：日期：复核人：日期：配制药液存放时间评估：评估人：日期：3. 5. 2. 12.配制工序质量风险控制配制工序是微生物污染和细菌内毒素污染风险相对大的环节，该工序除保证产品的含 量均匀性和其他理化特性外，还需重点考虑控制灭菌前微生物污染和细菌内毒素污染的水 平程度，灭菌前微生物污染和细菌内毒素污染水平对于配制工序，原辅料中的微生物污染、 生产设备、人员操作和微生物污染在产品中的增值是主要的分险原因。（1）人员培训：加强对岗位操作人员的理论和现场操作培训，不断提高管理水平和 操作技能；丰富专业理论知识，加强责任感和质量风险防范意识，提高灌封工序质量风险 控制能力。A、岗位操作人员

35、应掌握微生物基本知识，养成良好的卫生习惯。B、应配备质地良好的个人防护服装（洁净服），按工艺要求制定洁净服清洁消毒规程, 人员进出洁净区按进出C级洁净区更鞋更衣规程进行更衣、鞋、洗消后进入配制工序。C、应降低人员和生产操作导致交叉污染的风险。（2）物料使用、称量工艺质量风险控制A、配制、称量操作人员应按所领用物料包装上标示进行一一检查核对，检查核对物 料名称、批号、规格、生产日期、供货单位、批数、数量、包装类型、包装件数和单位包 装量是否与批生产指令一致；确认该投放原辅料是否是该批投料的物料。应对领用的原辅料在产品称量投料前根据原辅料是同一物料的快速检验方法或其他 的检验确认方法确认每一包装内

36、的原辅料正确无误；以确保物料原包装的内容物与标示一 致性。包装不得破损，如包装破损，不得使用。 配制、称量操作人员在称量配制投料时，将对每一原辅料包装内物料按同一物品 的感官检验方法或者其他的检验确认方法确认每一包装内的原辅料确认为同一物料。 称量室内的空气应对相邻区域始终保持相对负压状态。 计量器具、称量设备定期校验，并在有效期内；每次使用前应效正，确保计量准确。QC人员在监控称量配制投料时，将对每一原辅料包装内物料按同一物品的理化（指 标）检验方法或者其他的检验确认方法确认每一包装内的原辅料正确无误. 配制人员在称量配制投料前对每一包装内的原辅料确认无误后；复核人员再对每一 包装内的原辅料

37、进行复核确认为同一物料，方可投料。 配制人员、QC人员及复核人员在称量配制投料时确认为同一物料，及时填写确认 记录，并签名。B、凡少量必须存放于生产车间的整装原辅料，每次启封使用后，剩余的散装原辅料 应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期、剩余数量及使用者签名后，由专人保管或 退库。防止混淆与污染。再次启封使用时，应核对记录。（3）原辅料微生物污染和细菌内毒素污染风险控制：A、制定原辅料采购标准，规定微生物污染和细菌内毒素污染限度B、供应商确认时应重点关注其生产过程对微生物污染和细菌内毒素污染、产品混淆和 交叉污染风险的控制措施和实施情况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施， 确保原

38、辅料釆购入库过程受控。C、制定规范的仓储管理标准，强化仓储管理；严格管理仓储条件，确保原辅料储存过 程中质量受控。（4）配制系统设备与过滤装置清洗、消毒质量风险控制。设备在线清洁和在线消毒及离线清洁和离线消毒的方法应足够详细，清洁、消毒和灭 菌操作规程应经验证确认符合产品生产工艺要求。并认真执行、记录清洁、消毒和灭菌过 程，发现偏差应及时调查、纠正。生产结束配制系统设备清洗、消毒效果检测确认是对配制质量的保证，配制系统设备 清洗、消毒操作人员应按配制系统清洗消标准操作规程、容器具清洗消操作规程进 行清洗消毒。A、配制系统设备操作人员按配制系统清洗消标准操作程序进行清洁后，用纯 蒸汽消毒灭菌30

39、分钟。纯蒸汽消毒灭菌应分段进行，确保消毒灭菌的可靠性。容器、过 滤装置（滤芯离线清洁和灭菌）和相关系统进行在线清洁灭菌以最小化工艺中的生物负荷 和内毒素含量。合格标准：化学为残留物10PPM残留清洁剂PH值：5. 0-7. 0 （与注射用水PH致）微生物：W10CFU/ml内毒素:W0.25EU/mlB、过滤器设备清洗消毒操作人员按容器具清洗消操作规程进行清洁后，热圧 灭菌121C30分钟合格标准：化学为残留物10PPM残留清洁剂PH值：5. 0-7. 0 （与注射用水PH致）微生物：W10CFU/ml内毒素:W0.25EU/ml（5）过滤质量风险控制本工艺使用过滤器为重复使用，应对过滤器的清

40、洗、消毒效果和使用周期进行验证确认， 防止交叉污染和过滤器老化脱落微粒的污染。A、完整性检查:药液过滤前、后需对过滤装置进行完整性检查。稀配精过滤孔径0. 45um 滤芯起泡点刁0. 24MPa,灌装前药液终端过滤0. 22um滤芯起泡点20. 34Mpa。B、完整性检查压力出现偏差时应查明原因及时予以纠正，排除后再运行。（6）突然停电或断电质量风险控制突然停电或断电均为短期事故，通过配制药液存放时间验证，可排除短期突然停电或 断电对产品质量影响。A、突然停电或断电应关闭配制罐出料阀、输液管阀、回液管阀；保持系统密封。B、來电再运行时，先开机药液配制系统过滤循环15分钟，检查无可见异物送下个工

41、序。C、突然停电或断电时间超过4小时应检查细菌内毒素，检查合格才能开机运行。3.5.3制袋灌封工序的验证3. 5. 3. 1制袋灌封工序工艺及工艺控制参数氯化钠注射液釆用最终灭菌工艺，印字、制袋、灌封、焊帽由全自动灌封机自动化完 成。三层共挤膜印字、制袋、去废边、真空检漏、灌封、焊帽均在A级洁净级别下进行。 三层共挤输液用膜、塑料输液容器接口、塑料输液容器用聚内烯组合盖出厂时均为无菌包 装，经检验合格的口管、组合盖、三层共挤膜首先在外清间除去外包装，经气闸间用酒精 对内包装擦拭消毒后传至物料暂存间。然后根据生产指令单将所需印字码排版，将三层共挤膜安装至设备上，口管、组合盖倒入震荡料斗中，启动全

42、自动制袋灌封机。(1) 制袋操作过程及工艺条件送袋口IA、制袋操作过程：送膜一印字一压袋热合成型一袋口预热一热合成型一袋口焊合一撕边一袋送出(剔除不合格袋)一进入下工序。B、制袋工艺参数：设定印字温度160-180C (3C), 口管预热工位温度141C ( 3C),周边热合温度165C (3C), 口管热合一工位温度165C (3C), 口管热合二 工位温度90-120C (3C),颈热合温度控制在150-1701。(2) 制袋灌装封口操作过程送盖I制袋灌装封口操作过程：送袋一压袋灌装一焊合一出袋一进下工序。(3) 灌装封口工艺条件：灌封的药液温度控制在50C以下，冷却水温度控制在15-20

43、C,压力控制在 0. 2-0. 4MPao盖焊合加热熔封电压控制在4-6Vo(4) 合格标准A、印字内容准确清晰，制袋、焊帽结实美观B、管道冲洗水、药液、灌封中间品可见异物应符合规定C、装量范围： mlD、灌封中间产品不溶性微粒应符合规定E、中间产品微生物限度应符合规定(合格标准：含细菌、再菌和酵母菌总数不得过 lOCfu /100ml)o3. 5. 3. 2取样方法取样点设置应在充分数据点，证明工艺自始至终包括潜在的中断是在完全控制之下。(1) 管道最终冲洗水、药液可见异物检查：管道冲洗将结束时，由车间质监员用洁 净的150ml锥形烧瓶釆集样品液120ml,取样时应先用样品液荡洗锥形瓶三次，然后立即盖 塞，灯检台下检视可见异物符合规定。(2) 不溶性微粒检查：用150ml具塞洁净锥形瓶取过滤后的药液120ml,灌装中间及 结束各取一袋检测，连续检测3次并记录。合格标准：225 Um, W2 粒/ml； 10um, W10 粒/ml。(3) 微生物限度检查：取灌装中间品三袋检测微生物限度，应符