作用于肾上腺素能受体的药

1、作用于肾上腺素能受体的 药 李凌凌 武汉科技大学化学工程与技术学院 前言 n肾上腺素受体，亦称肾上腺素受体，是能与去甲 肾上腺素或肾上腺素结合的受体总称。 n肾上腺素能药物是一类作用于肾上腺素能受体的 药物，主要包括拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。 q拟肾上腺素药：与肾上腺素受体结合后，如果产生与 ne相似的作用。 q抗肾上腺素药：如果结合后不产生或较少产生拟似ne 的作用，反而阻断ne与受体结合，产生与ne相反的作 用。 n去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺，均为含有儿 茶酚结构的生物胺神经递质，又称为儿茶酚胺。 都是胺类，而作用又与 兴奋交感神经的效应相 似，又称拟交感胺类。 前言 n肾上腺素能神

2、经系统在调节血压、心率、心力、 胃肠运动和支气管平滑肌张力等方面起着重要作 用。 n根据对递质或拟肾上腺素药反应性的不同，肾上 腺素能受体可分为和两大类： q各有1,2,1,2,3,4等几种亚型。 q均属于g蛋白偶联受体。 oh oh ch r2 c h 2 nhr 1 r 1=h,r2=h r 1=h,r2=oh r 1=ch3,r2=oh 多巴胺多巴胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 前言 n不同亚型的受体在各脏器和组织的效应细胞上的 分布部位和密度不一。 q1受体主要存在于突触后膜，分布在大多数由神经支 配的血管平滑肌、扩瞳肌、毛发运动平滑肌和心脏、肝 脏；1受体激动时引起平

3、滑肌收缩，表现为皮肤粘膜 血管和内脏血管收缩，外周阻力增大，血压上升，瞳孔 收缩，毛发竖立，心肌收缩力增强。 q2受体主要存在于突触前膜，也存在于中枢神经系统 突触后膜、血小板、胰腺细胞，某些非神经支配的血 管平滑肌和脂肪细胞上；2受体激动时，反馈抑制递 质去甲肾上腺素的释放，降低血压，血小板凝集，抑制 非神经支配的血管平滑肌收缩，抑制脂肪分解。 前言 q1受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增 加心脏排血量，血压升高，并可使胃肠道平滑肌松弛， 加强脂肪分解。 q2受体主要存在于呼吸道、子宫和血管平滑肌松弛， 促进骨骼肌对钾离子的摄取，加强糖原分解。 q3受体分布于脂肪细胞，激动时能促进

4、脂肪分解和增 加氧耗。 n亚型受体与药物： q1受体：兴奋1受体作用的药物，临床上用于升高血 压和抗休克； q2受体：兴奋2受体作用的药物，临床上用于降低血 压； 前言 q1受体：兴奋1受体作用的药物用于强心和抗休克； q2受体：兴奋2受体作用的药物临床上用于平喘和改 善微循环； q3受体：兴奋3受体作用的药物，可以发展成为治疗 肥胖症和糖尿病的药物。 n多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的合成： ql-酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲肾上腺素 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺-羟化酶 q肾上腺素 n苯乙醇胺-n-甲基转移酶 n转运：囊泡；释放：胞裂外排；消除：重摄取，其余1/5 的递质经过儿茶酚-o-甲

5、基转移酶（comt）或单胺氧化 酶（mao）酶解失活； 前言 n去甲肾上腺素酶解作用因它们所处部位的不同而 异。 q释放到突触间隙的去甲肾上腺素，首先被甲基化，再氧 化脱氨； q而在胞浆中的酶解次序则正好相反。 q在脑内的最终代谢产物是3-甲氧-4-羟苯乙二醇； q外周的最终代谢产物是3-甲氧-4-羟扁桃酸。 n肾上腺素的代谢步骤和途径同去甲肾上腺素。 n肾上腺素受体各亚型均为g蛋白偶联受体； 内容 n拟肾上腺素药 q拟肾上腺素药物 q受体激动剂 q选择性受体激动剂 q肾上腺素受体激动剂的构效关系 n抗肾上腺素药 q受体阻断剂 q受体阻断剂 q受体和受体阻断剂 拟肾上腺素药 n拟肾上腺素药或称

6、肾上腺素受体激动剂，是一类 化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生与 肾上腺素能神经兴奋相似的效应，故又称拟交感 作用药或拟交感胺。 n根据药物的结构和作用机制不同，分为直接作用 药、间接作用药和混合作用药三类。 n直接作用药在化学结构上为儿茶酚胺类，如异丙肾上腺素， 能直接与肾上腺素受体结合发挥兴奋作用； n间接作用药在化学结构上为非儿茶酚胺类，如可乐定，本身 不直接与肾上腺素受体反应，但能促进肾上腺素能神经末梢 释放递质，即增加受体部位递质的浓度而间接地发挥作用。 n混合作用药是一类兼有直接和间接作用的药物，如麻黄碱。 拟肾上腺素药 n拟肾上腺素药物作用的类型，取决于药物的结构 及其对受

7、体的选择性。 n临床上的肾上腺素类药物达34种，按作用分述如 下： n按其对不同肾上腺素受体亚型的选择性而分为三 大类：一是、肾上腺素受体激动药；二是肾上 腺素受体激动药；三是肾上腺素受体激动药。 临床上使用的肾上腺素药物 药物受体主要作用主要适应症 去氧肾上腺素 甲氧明 间羟胺 1受体血管收缩，外周阻力增加防止低血压，抗休克 萘甲咪啉2受体局部血管收缩减除鼻粘膜充血 甲基多巴 可乐定 利美尼定 胍法辛 胍那苄 2受体兴奋突触后2受体，使心率、 心输出量和外周阻力降低 抗高血压 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 受体支气管舒张治疗心力衰竭，治疗哮喘 肾上腺素 多巴胺 麻黄碱 、受体拟肾上腺素作用抗休

8、克，治疗哮喘 多巴酚丁胺 普瑞特罗 1受体正性肌力和心搏量增加治疗周围血管疾病 沙丁胺醇 克仑特罗 马布特罗 福莫特罗 沙美特罗 丙卡特罗 2受体支气管平滑肌舒张治疗哮喘和支气管痉挛 拟肾上腺素药(、受体肾上腺素受体 激动药) n一、肾上腺素 q1、化学名：(r)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚； q2、特性： n在水中极微溶解，乙醇、氯仿不溶； n无机强酸或强碱溶液中易溶，氨溶液或碳酸钠溶液中不溶，饱 和水溶液呈弱碱性反应。 n在中性或碱性水溶液中不稳定，遇碱性肠液能分解，故口服无 效。 n与空气或日光接触易氧化成醌，进而聚合成棕色多聚体而失效。 n其水溶液加热或室温放置后

9、可发生消旋化而降低效用。尤其在 酸性（phs(-)，对映体活性比er为 100。而连接氨基的碳原子（碳原子）上引入烷基后， 碳原子也成为手性中心，其构型对受体选择性都有影 响。 n如-甲基多巴胺，r构型对受体两个亚型的选择性比值1/ 2为2，s构型的选择性比值为23。这表明2受体上存在着对 苯乙胺类碳原子的另一个识别受点，而1受体缺乏这个能力。 r(-)去甲肾上腺素对受体1和2均有活性，其活性构象为苯 基与氨基处于反式位置。而有相似立体排列的可乐定分子则是 2选择性激动剂。构效关系研究表明可乐定分子中苯环和咪唑 氮原子是以两点结合的方式与2受体作用的。 q（8）当选择性2受体激动剂上n-取代基

10、为很长的亲脂 性基团时，药物脂溶性和作用时间大大增加，如沙丁胺 肾上腺素受体激动剂的构效关系 q醇的脂水分配系数logp值为0.66，作用时间为4h，而沙 美特罗的logp值为3.88，作用时间增加至12h。 n沙美特罗与2受体结合时，分子中长链取代基末端的苯环可以 与2受体发生特殊的结合，作为定位基团起到固定药物分子的 作用。 n受体与药物分子苯环侧链结合的部位在肽链149-158位氨基酸残 基，处于第4跨膜螺旋（tm4）区段，药物被这一特殊亲脂作用 力固定后分子中其余部分可以绕着固定点转动，脱离正常的2 受体结合位点tm3的asp113和tm5的ser204/207，也可再回到正 常结合位

11、点，兴奋受体，因此可以增加与受体的结合力，延长 作用时间。 2受体 沙美特罗与2受体作用的模型图 抗肾上腺素药 n抗肾上腺素药是一类能与肾上腺素能受体结合， 而内在活性极小或无，不产生或极少产生拟肾上 腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源 性肾上腺素药与受体作用的药物 。 n根据这类药物对和两种肾上腺素受体的选择性 不同，分为受体阻断剂、受体阻断剂和 , 受体阻断药三大类 。 n一、受体阻断剂 q受体阻断剂按照对受体亚型的选择性不同分为1受体 阻断剂、2受体阻断剂和非选择性受体阻断剂，后者 通常称为一般受体阻断剂。 抗肾上腺素药 q受体阻断药能选择性的与肾上腺素受体结合，其本身 不激动或

12、较弱激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺 素能神经递质及肾上腺素受体激动药与受体结合，从 而产生抗肾上腺素作用。 q它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现 象称为“肾上腺素作用的翻转”。这可解释为受体阻 断药选择性地阻断了与血管收缩有关的受体，与血管 舒张有关的受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩 作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来。 q对于主要作用于血管受体的去甲肾上腺素，它们只取 消或减弱其升压效应而无“翻转作用”。 q对于主要作用于血管受体的异丙肾上腺素的降压作用 则无影响。 给肾上腺素受体阻断药前后，儿茶酚 胺对犬血压的作用 儿茶酚胺对照给受体阻断药后给受体阻断药后

13、 肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 200 100 100 100 200 200 0 0 0 mmhg 抗肾上腺素药 q受体阻断药具有较广泛的药理作用，根据这类药物对 1、 2受体的选择性不同，可将其分为三类： q（1）、非选择性受体阻断药 n短效类：酚妥拉明、妥拉咪啉 n长效类：酚苄明 q（2）选择性1受体阻断药：如哌唑嗪 q（3）选择性2受体阻断药：如育亨宾，主要用做科研 的工具药。 q1、非选择性受体阻断剂酚妥拉明和妥拉咪啉 n体内过程：酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的 20。口服后30min血药浓度达峰值，作用维持约3-6h；肌肉 注射作用维持30-45min。大多为

14、无活性的代谢物从尿中排泄。 n n h n n h n oh ch3 妥拉唑啉酚妥拉明 抗肾上腺素药 n妥拉咪啉口服吸收缓慢，排泄较快，以注射给药为主。 n药理作用：酚妥拉明和妥拉咪啉与受体以氢键、离子键或范 德华力结合，较为疏松，易于解离，故能竞争性地阻断受体， 对1、 2受体具有相似的亲和力，可拮抗肾上腺素的型作用， 它们可使激动药的量效曲线平行右移，但增加激动药的剂量仍 可达到最大效应。妥拉咪啉作用稍弱。 q（1）血管：静脉注射能使血管舒张，血压下降，对静脉和小静脉 的受体阻断作用比其对小动脉作用强，使肺动脉压和外周血管阻 力降低。其机制主要是对血管平滑肌1受体的阻断作用和直接舒张 血管

15、作用。 q（2）心脏：具有心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心率加快， 心排出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张、血压下降，反射性 兴奋交感神经引起；部分是阻断神经末梢突触前面2受体，从而促 进去甲肾上腺素释放，激动心脏受体的结果。偶可致心律失常。 此外，酚妥拉明具有阻断k通道的作用。 抗肾上腺素药 q（3）其他：有拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋。有组胺样作用， 使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉咪啉可增 加唾液腺、汗腺等分泌。 n临床应用： q（1）治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性疾病等。 q（2）在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时，可用酚妥拉明 10mg或妥拉咪啉25mg溶于

16、10-20ml生理盐水中，作皮下浸润注 射。也用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压。 q（3）用于肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、其骤发高血压危象以 及手术前的准备，能使嗜铬细胞瘤所致的高血压下降。作鉴别 诊断试验时，可引发严重低血压，曾有致死的报告，故应特别 慎重。 q（4）抗休克：能使心排出量增加，血管舒张，外周阻力降低， 并能降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，从而改善休克状态 时的内脏血压灌注，解除微循环障碍。尤其对休克症状改善不 抗肾上腺素药 q佳而左室充盈压增高者疗效好。适用于感染性、心源性和神经 源性休克。但给药前必需补足血容量。有人主张合用去甲肾上 腺素，目的是对抗去甲肾上腺素

17、的型收缩血管的作用，保留 其型加强心肌收缩力的作用。 q（5）有报告用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的 急性心肌梗死及充血型心脏药所致的心力衰竭。在心力衰竭 时，因心排出量不足，交感张力增加，外周阻力增高，肺充 血和肺动脉压力升高，易产生肺水肿。应用酚妥拉明可扩张 血管、降低外周阻力；使心脏后负荷明显降低、左室舒张末 压与肺动脉压下降、心排出量增加、心力衰竭得以减轻。 q（6）其他 妥拉咪啉可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压 症，酚妥拉明可用于男性勃起功能障碍。 n不良反应：常见的反应有低血压，胃肠平滑肌兴奋所致的 腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病（可能与其激动胆碱受体 作用有关）。静脉给药

18、有时可引起严重的心率加快、心律 较强的组胺 样作用。 抗肾上腺素药 n失常和心绞痛，因此须缓慢注射或滴注。胃炎、胃、十二指 肠溃疡病，冠心病患者慎用。 q1、非选择性受体阻断剂酚苄明 q酚苄明又名苯苄胺。 n体内过程：口服有20-30吸收。因局部刺激性强，不作肌肉 或皮下注射。静脉注射酚苄明后，其分子中的氯乙胺基须环化 形成乙撑亚胺基，才与受体牢固结合，阻断受体，故起效慢， 1h后可达最大效应，但作用强大；本品的脂溶性高，大剂量用 药可积蓄于脂肪组织 中，然后缓慢释放，故作用持久。主要经 肝代谢，经肾及胆汁排泄。一次用药，12h排泄50，24h排泄 80，作用可维持3-4天，一周后尚有少量残留

19、于体内。 n药理作用：酚苄明可与受体形成牢固的共价键。在离体实验时 候，即使加入高浓度的儿茶酚胺，也难与之竞争，达不到最大 效应，属于非选择性受体阻断药。 och2ch ch3 ch3 nch2ch2cl.hcl 盐酸酚苄明 抗肾上腺素药 n酚苄明能舒张血管，降低外周阻力。对于静卧的正常人，缓慢 静脉注射一般剂量（1mg/kg），收缩压改变很少，而舒张压下 降。但当伴有代偿性交感性血管收缩，如血容量减少或直立时， 就会引起显著的血压下降。由于血压下降所引起反射作用，加 上阻断突触前膜2受体作用和对摄取-1、摄取-2的抑制作用， 可使心率加快。酚苄明除可阻断受体外，在高浓度应用时，还 具有拮抗5

20、-ht及抗组胺作用。 n临床应用： q（1）用于外周血管痉挛性疾病。 q（2）抗休克：适用于治疗感染性休克。 q（3）治疗嗜铬细胞瘤：在不宜手术或恶性嗜铬细胞瘤的患者，可 持续应用。也可用于嗜铬细胞瘤术前准备。 q（4）治疗良性前列腺素：用于前列腺增生引起的阻塞性排尿困难， 可明显改善症状，可能与阻断前列腺和膀胱底部的受体有关，但 作用出现缓慢。 受体阻断剂 n盐酸酚苄明是最早被发现的-卤代烷胺类受体阻断剂，其化 学结构与抗肿瘤药氮芥类似，不过仅含一个卤代烷基。它在生 理ph条件下存在着质子化药物和游离碱的平衡，游离碱形式中 的氨基为一亲核试剂，可发生分子内反应取代-氯原子形成丫 丙啶嗡离子，

21、该嗡离子能作为亲电试剂与受体的亲核基团发生 烷基化反应，生成稳定的共价键，不能被肾上腺素递质逆转。 n本药物是一种不可逆受体阻断剂，作用持久，属长效受体阻 断剂。由于酚苄明中含有活性较大的-氯乙胺结构，它在体内 易与其他酶发生反应，故毒性和副作用较多。此外它还可抑制 突触前肾上腺素能神经末梢释放的去甲肾上腺素再摄取。 r n r . cl r n + r h-x-r . r n r . x-r r或r为芳烷基；r-x-h为受体； -xh为受体中的亲核基团，如-oh,-nh2,-cooh,-opo3h2 受体阻断剂 n非选择性受体阻断剂由于它在阻滞1受体的同时阻滞突触前 2受体，这样就促使去甲肾

22、上腺素释放，从而可引起心率和心 肌收缩力的增加，部分抵消了阻滞1受体产生的降压作用，因 此降压作用弱，时间短，不良反应多。 n不良反应：常见的有直立性低血压、反射性心动过速、心律失 常及鼻塞；口服可致恶心、呕吐、思睡及疲乏等。静脉注射或 用于休克时必须缓慢给药时和密切监护。 q2、选择性1受体阻断剂 n选择性1受体阻断剂对动脉和静脉的1受体有较高选择性阻断 作用，对去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上2受体无明显作 用，因此在拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用同时，无 促进神经末梢释放去甲肾上腺素，无明显加快心率变化。 n选择性1受体阻断剂能通过降低降低总外周血管阻力，使血压 下降，而心排血量无

23、明显变化，并较少引起心动过速的副作用 主要用于良性前列腺增生 及高血压病的治疗。 受体阻断剂 n，起到良好的降压效果。所以选择性1受体阻断剂的研究开发， 对高血压的治疗有着重要意义。 n1受体还可细分为3种亚型，尿道及前列腺平滑肌主要分布着 1a受体，功能亢进时造成梗阻，膀胱主要分布着1d受体，功 能亢进时导致膀胱不稳定，它们的阻断剂研究报道较多，是治 疗前列腺增生症较为理想的药物。 q常见的选择性1受体阻断剂 n（1）盐酸哌唑嗪 n化学名为1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌 嗪盐酸盐；又名脉宁平，降压嗪。 n特征： q哌唑 嗪在上世纪60年代末发现，是第

24、一个选择性的1受体阻断剂， 其抗高血压作用通过选择性阻滞突触后1受体，使外周小动脉扩张， 外周阻力降低而所致。 受体阻断剂 q降压时很少发生反射性心动过速。 q本品还能扩张动脉和静脉，降低心脏的前负荷和后负荷，心功能改 善。 q临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。 n合成：合成关键是形成喹唑啉环，用取代的邻氨基苯甲酸为原 料和氰酸钠反应，缩合形成取代的1,3-二羟基喹唑啉，再经氯 代，氨解，得到4-氨基-2-氯代-6,7-二甲氧基喹唑啉。该中间体 和1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪反应可得盐酸哌唑嗪。产品随结晶溶剂 和条件不同可有、和等多种晶型，产品对晶型有一定 要求，晶型的抗高血压作

25、用最好。 ome omecooh nh2 +naocn ome ome n noh oh pocl3 pcl5 ome ome n ncl cl nh3ome ome n ncl nh2 nhn o o o nn ome ome n n nh2 o 受体阻断剂 n（2）多种喹唑嗪类药物：如特拉唑嗪和多沙唑嗪。 n与哌唑嗪的共性：哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪三种药物均含 有4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉环并在2-位与哌唑氮原子相连； n与哌唑嗪的区别：结构差异仅在哌嗪另一个氮原子上所连的基 团不同，这导致了药物的药动学性质的不同。 q当哌唑嗪分子中的呋喃环还原成四甲呋喃，药物分子便成为特拉唑 嗪

26、，亲水性增加，与1受体亲和力只有哌唑嗪的1/3，毒性降低， 半衰期是哌唑嗪的2-3倍，因此特拉唑嗪1日只需服用1次。特拉唑 嗪还可使前列腺平滑肌舒张而防止尿道阻塞，用于治疗良性前列腺 肥大。 q将哌唑嗪的呋喃环转换为苯并二氧六环，即为多沙唑嗪，半衰期更 长，血药浓度较低。 o nn ome ome n n nh2 o o o nn ome ome n n nh2 o 特拉唑嗪 多沙唑嗪 受体阻断剂 n（3）非喹唑啉类1受体阻断剂 n坦洛新和吲哚拉明：后者用于治疗原发性高血压、肾性高血压 等症。因其能扩张气管并增加周围血管的血流量，在患哮喘并 发高血压患者对受体阻断剂禁用的情况下也可选用。 q3

27、、选择性2受体阻断剂 q育亨宾是从植物pausinystlia yohimbe树皮中分离得到 的吲哚类生物碱，对中枢和外周2受体的选择性比对 n h o h2nso2 ch3o oc2h5ch3 n n h n h o 坦洛新 吲哚拉明 受体阻断剂 q1受体的选择性大得多，使血管平滑肌扩张，因而外 周副交感神经张力，降低交感神经张力，因而扩张阴 茎张力增加阴茎海绵体血流量。 q育亨宾常用作研究2受体的工具药，也用于治疗体位 低血压，动脉硬化，男性性功能障碍。在国外已作为 治疗性功能障碍药物上市。 q2受体在介导交感神经系统反应中起中起重要作用， 包括中枢与外周。育亨宾易进入中枢神经系统，阻断

28、2受体，可促进去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾 上腺素，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加 快。 q育亨宾也是5-ht的拮抗剂。 n h n h h ch3o o oh h 育亨宾 受体阻断剂 n受体阻断剂是20世纪60年代发展起来的一类治 疗心血管疾病的药物、它能对抗兴奋心脏的作用， 降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心 肌耗氧量。 n临床上主要用于治疗心率失常，心绞痛、高血压、 心肌梗死等心血管疾病，也用于治疗甲状腺功能 亢进，肥厚型心肌病、嗜铬细胞瘤、偏头疼和青 光眼等，应用较广泛。 n受体阻断剂兴奋可引起血管舒张，而受体被阻 断后似乎应发生升压作用，但受体阻断剂却可使 血压下

29、降，原因之一是由于突触前膜受体有 受体阻断剂 n正反馈作用，兴奋时促进神经递质去甲肾上腺素 的释放，产生交感神经兴奋而血压升高，心率加 快。当受体阻断剂作用于突触前受体，抑制 了神经递质的释放，使交感神经功能下降，血压 降低。 n受体阻断剂的分类： q根据受体阻断剂根据是否有内源性拟交感活性（即有 无激动作用），分为两大类。 n有内源性拟交感活性的阻断剂对心率、心功能和房室传导影响 较小，可慎用于伴心动过缓和高龄患者。 q受体阻断剂可按脂溶性大小分亲脂性和亲水性两类： 受体阻断剂 n亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔，希丙洛尔，一般经肝 脏代谢，易通过血脑屏障； n水溶性受体阻断剂，如阿替洛尔

30、，索他洛尔，多属心脏选择 性制剂，通常不经肝脏代谢，由肾脏排泄，半衰期常，首过效 应小。 q根据半衰期长短可分为长效类（如阿替洛尔）、短效类 （如美托洛尔）和超短效类（如艾司洛尔）。 q根据选择性分为：1、一般受体阻断剂能同时阻断 1和2受体的非选择性受体阻断剂称为一般受体阻 断剂。一般受体阻断剂会产生2阻断副作用。例如普 萘洛尔，由于它对2受体也能阻断，在治疗心血管血管 疾病时，因2受体同时被阻断，可引起支气管痉挛和糖 代谢的副反应，故禁用于哮喘和糖尿病患者。 受体阻断剂 q2、选择性1受体阻断剂，它对1受体具有较高的选择 性，主要影响心脏，对气管和糖代谢影响较少，可慎用 于哮喘和糖尿病患者

31、。故在心血管疾病治疗上有其优越 性。 n在正常人心肌中，1受体占75%-78%，2受体 占20-25，但在衰竭心脏，1受体下调至60 -70，而2受体增至40。如果受体阻断剂能 同时阻断这两个亚型的受体，在治疗心衰中将发挥 重要作用。在排除支气管哮喘、外周血管阻塞性疾 病的情况下，采用一般受体阻断剂可能会产生比 选择性1受体阻断剂更强的抗高血压作用。 受体阻断剂 q体内过程： 受体阻断药口服后自小肠吸收，但由于受脂 溶性高低的影响及通过肝脏时的首关消除，其生物利用度差 异较大。如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，而生物利 用度低；吲哚洛尔、阿替洛尔生物利用度相对较高。脂溶性 高的药物主要在肝脏

32、代谢，少量以原形从尿中排泄。本类药 物的半衰期多数在3-6h。脂溶性低的药物，如阿替洛尔主要 以原形从肾脏排泄。由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄， 对肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用。 q药理作用： q1、 受体阻断作用： n（1）心血管系统：在整体动物， 受体阻断药的作用也取决 于机体去甲肾上腺素能神经张力以及对受体亚型的选择性。 例如，它对正常人休息时心脏的作用较弱，当心脏交感神经张 力增高时，对心脏的抑制作用明显。 受体阻断剂 n主要是由于阻断心脏1受体，可使心律减慢，心肌收缩力减弱， 心排出量较少，心肌耗氧量下降，血压略降。 受体阻断还能 延缓心房和房室结的传导，延长心电图的p-r间期

33、（房室传导 时间）。 n（2）支气管平滑肌：支气管的2受体激动时使支气管平滑肌 松弛，受体阻断药则使之收缩而增加呼吸道阻力。但这种作 用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性 肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。选择性1 受体阻断药的此作用较弱。 n（3）代谢：一般认为人类脂肪的分解主要与激动1、3受体 有关，而肝糖原分解与激动1和2受体有关。因此受体阻断 药可以抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解，当受体阻断药 与受体阻断药合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。 n（4）肾素：受体阻断药通过阻断肾小球旁器细胞的受体而 抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。 受体阻

34、断剂 q2、内在拟交感活性：有些肾上腺素受体阻断药与受体结 合后除能阻断受体外，对受体具有部分激动作用，也称内 在拟交感活性（isa）。由于这种作用较弱，一般被其受体 阻断作用所掩盖。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内 儿茶酚胺，使药物的阻断作用无从发挥，这时再用受体 阻断药，如该药具有isa，其激动受体的作用便可表现出 来，可致心率较快，心排出量增加等。isa较强的药物在临 床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用 一般较不具isa的药物为弱。 q3、膜稳定作用：试验证明，有些受体阻断药具有局部麻 醉作用和奎尼丁样作用，这两种作用都由于其降低细胞膜对 离子的通透性所致，故称为膜

35、稳定作用。对人离体心肌细胞 的膜稳定仅在高于临床有效血浓度几十倍时才能发挥。此外， 无膜稳定作用的受体阻断药对心律失常仍有效。 受体阻断剂 q4、其他：普萘洛尔有抗血小板聚集作用。受体阻断药尚 有降低眼内压作用，这可能由于减少房水的形成所致。 q临床应用： n（1）心律失常：对多种原因引起的快速型心律失常有效，如窦 性心动过速，全身麻醉药或拟肾上腺素药引起的心律失常等。 n（2）心绞痛和心肌梗死：对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗死， 长期应用时可降低复发和猝死率，用量比抗心律失常的剂量要 大。 n（3）高血压：能使高血压病人的血压下降，伴有心率减慢。 n（4）充血性心力衰竭：在心肌状态严重恶化之

36、前早期应用，对 某些充血性心力衰竭能缓解症状，改善预后。 n（5）其他：用于焦虑状态，辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺 中毒危象，对控制激动不安，心动过速和心律失常等症状有效， 并能降低基础代谢率。也用于嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病 受体阻断剂 q不良反应：一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状， 偶见过敏症皮疹和血小板减少等。严重的不良反应常与应用不当有 关，可导致严重后果，主要包括： q（1）心血管反应：由于对心脏受体阻断作用，出现心脏功能抑 制，特别是心功能不全，窦性心动过速和房室传导阻滞的病人，由 于其心脏活动中交感神经占优势，故对本类药物敏感性提高。 q（2）诱发或加剧支气管哮喘：

37、由于对支气管平滑肌的2受体的阻 断作用，非选择性受体阻断药可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧 哮喘，选择性1受体阻断药及具有内在拟交感活性的药物，一般 不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对 哮喘的病人仍应慎重。 q（3）反跳现象：长期应用受体阻断药时如突然停药，可引起原 来病情加重，其机制与受体向上调节有关。因此长期用药者应逐渐 减量直至停药。 q（4）其他：偶见眼皮肤粘膜综合症等。 受体阻断剂 n异丙肾上腺素是一个较强的受体兴奋剂。 q当苯环上3,4-位羟基移至2,3-位或3,5-位后，其受体兴 奋作用可减弱至数十分之一。 q如除去两个酚羟基，内源性拟交感活性将大大减弱。

38、q异丙肾上腺素结构中两个酚羟基分别被氯原子取代得到 二氯特诺，这是第一个发现的受体阻断剂，它能阻断 异丙肾上腺素引起的支气管平滑肌舒张作用和心脏兴奋 作用。但它又是一个部分激动剂，有较强的内源性拟交 感活性，因而未能应用于临床。经构效关系分析，这种 拟交感活性与儿茶酚胺芳环上的极性取代基的结构有关。 q因此将二氯特诺结构上的两个氯原子以稠合的苯环 受体阻断剂 q取代，得到丙萘洛尔，该药有着很强的受体阻断作 用，且几乎没有内源性拟交感作用，但是由于有中枢 神经系统的副作用及致癌作用，也未被临床应用。 q研究中发现，在苯乙醇胺的芳环和碳原子之间插入- och2-得芳氧丙醇胺类，其中发现许多化合物无

39、拟交 感活性，并且阻断受体作用比苯乙醇胺类强。比如 丙萘洛尔分子的萘环改为-位取代，并插入-och2-基， 得到受体阻断剂普萘洛尔。 n一、 受体阻断剂的基本结构类型和常用药物 n h ch3 ch3 oh cl cl n h ch3 ch3 oh 二氯特诺 丙萘洛尔 ar(och2)n-chch2nhr oh 受体阻断剂 n受体阻断剂绝大多数都具有受体异丙肾上腺 素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇 胺类（n=0）和芳氧丙醇胺类（n=1）两种类型。 n临床上应用的受体阻断剂已超过40种。常用的 有普萘洛尔和其他非选择性受体阻断剂，阿替 洛尔和其他选择性受体阻断剂。 o oh oh n

40、h c(ch3)3 oh on h c(ch3)2 oh n h n s n n o on h c(ch3)3 oh ch3so2nh n h ch(ch3)2 oh 纳多洛尔吲哚洛尔 (s)-噻吗洛尔 索他洛尔 非选择性受体阻断剂 受体阻断剂 on h c(ch3)2 oh o nhch3 o on h c(ch3)2 oh o on h c(ch3)2 oh o ome on h c(ch3)2 oh ome on h c(ch3)2 oh o och(ch3)2 醋丁洛尔倍他洛尔 艾司洛尔 美托洛尔 比索洛尔 选择性1受体阻断剂 受体阻断剂 n常见的受体阻断剂： q1、盐酸普萘洛尔：非选

41、择性受体阻断剂 q（1）化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；又 名心得安。 q（2）特性： n在稀酸中易分解，碱性时较稳定。 n本品可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗 氧量下降，能降低心肌自律性，还可使血压下降。 n临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常，一般对室上性心律失 常疗效较好，对心输出量高的高血压治疗尤为适宜。 n其侧链含有一个手性碳原子，其s构型具有强效的受体阻断 作用，而r构型的阻断作用很弱，对映异构体活性比er为40。 on h c(ch3)2 oh .hcl 受体阻断剂 n在体内r构型竞争性取代s构型，导致后者血浆蛋白结合率下降， 发生药动学

42、相互作用，外消旋体的毒性比单个对映体更强。 q（3）体内过程： n普萘洛尔游离碱的亲脂性较大（脂水分配系数为20.40），其口 服吸收率大于90，主要在肝脏代谢（故肝损害病人慎用）， 其代谢产物为4-羟普萘洛尔，仍具有一些受体阻断药的活性。 不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆高峰浓度相差可达25 倍，这可能由于肝消除功能不同所致。因此临床用药需从小剂 量开始，逐渐增加到适当剂量。 n此外，由于游离碱的高度脂溶性，易透过神经组织，产生中枢 效应，有较强的抑制心肌收缩力和引起支气管痉挛及哮喘的副 作用。 q（4）药理作用及临床应用： 受体阻断剂 n普萘洛尔具有较强的受体阻断作用，对1和2受体的选

43、择性 很低，没有内在拟交感活性。 n用药后心率减慢，心肌收缩力和心排出量减低，冠脉血流量下 降，心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使其血压下降，支 气管阻力也有一定程度的增高。可用于治疗心律失常，心绞痛、 高血压、甲状腺功能亢进等。 q（5）合成：可用-萘酚在氢氧化钾存在下用氯代环氧丙烷 进行o-烃化反应，得到1,2-环氧-3-(-萘氧)丙烷，再以异丙 烷胺化，成盐后即得。 oh koh, clch2ch ch2 o och2ch2 o h2nch(ch3)2 och2ch oh ch2nhch(ch3)2 clh och2ch oh ch2nhch(ch3)2 .clh 受体阻断剂 n本路线

44、是合成芳氧丙醇胺类受体阻断剂时引入侧链的较 好的通用方法。 q在o-烃化反应时中-萘酚在强碱下形成钾盐，优先进攻含正 电荷较多的氯代环氧丙烷中的氯甲基碳原子，而很少发生环 氧基的开环反应，反应有较好的化学选择性。如果先将氯代 环氧丙烷与脂肪烷反应制成碱性侧链氯代物，然后再与酚类 缩合，由于氯代碱性侧链在碱性条件下与酚缩合前易形成碳 正离子，会发生异构化，生成-羟甲基异构体。 q如果先制成烷氨基环氧丙烷侧链，然后与酚盐反应，由于在 碱性条件下环氧化物分子内的碱性部分能发生重排，形成氮 丙环衍生物，开环生成副产物-羟甲基异构体和-羟甲基 异构体。 clch2ch-ch2nhr oh aroh ch

45、2ch-ch2nhr oh ch2ch-ch2nhr oh aroch2ch-ch2nhr oh + arochch2nhr ch2oh 普萘洛尔-羟甲基异构体 ch2ch2 o ch2nhr ch2-chch2 n + rh o aroh aroch2ch-ch2nhr ch2oh + aroch2ch-ch2nhr ch2oh 受体阻断剂 q2、纳多洛尔：非选择性受体阻断剂 n对1和2受体的亲和力大致相同，阻断作用持续时间长，t1/2达 到10-12h，缺乏膜稳定性和内在拟交感活性。 n可增加肾血流量，所以在肾功能不全且需用受体阻断药者可首 选此药。 n纳多洛尔在体内代谢不完全，主要以原形

46、从肾脏排泄。 q3、噻吗洛尔： 非选择性受体阻断剂（马来酸） n（1）化学名：(s)-1-(叔丁氨基)-3-(4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-基) 氧-2-丙醇顺丁烯二酸盐； n（2）特性： q是已知作用最强的受体阻断剂； n（3）药理作用： q既无内在拟交感活性，也无膜稳定作用，有中等程度的首关消除。 s n n on onhc(ch3)3 oh h h cooh cooh . 受体阻断剂 n（4）临床应用： q临床上可用于治疗心绞痛和高血压。 q常用其滴眼剂来降低眼内压治疗青光眼。（主要是减少房水的生 成）；本品0.1%-0.5%溶液的疗效与毛果芸香碱1%-4%溶液相 近或较优，每日滴

47、眼二次即可。且无缩瞳和调节痉挛等不良反应。 q异构体与临床试验： 治疗心绞痛、高血压方面：s-对映体优于r-对映体；抗高血压活性 的er是50-90； 在减少眼液生成方面，s-对映体的er仅为3；但是在用于治疗青光 眼时，却使用r-对映体，它没有阻断作用，且不缩小瞳孔，对眼 无刺激性，不引起眼的局部麻醉作用，为较理想的降眼压药物。 n（5）合成： q其芳环部分3-氯-4-吗啉-1,2,5-噻二啉合成，用氨基乙腈硫酸盐与 二氯化硫在通氯下反应得3,4-二氯噻二啉，再与吗啉缩合制得。 ncch2nh2.1/2h2so4+scl2 cl2 s n n clcl onh s n n cl on 受体阻

48、断剂 q光学活性的侧链部分可用d-甘露醇为起始原料，然后与叔丁胺反 应成希夫碱，钯炭氢化，水解得侧链s-叔丁氨基丙二醇，再用苯甲 醛保护成恶唑烷衍生物。这一不对称的转化方法也可用来合成其他 芳氧丙醇胺类药物的侧链。最后将恶唑烷衍生物在叔丁醇钾存在下 与3-氯-4-吗啉基-1,2,5-噻二唑缩合，水解，成盐得左旋马来酸噻吗 洛尔。 q也可从氯代甘油与叔丁胺反应制得外消旋的叔丁氨基丙二醇侧链后， 按上述路线制成dl-噻吗洛尔游离碱，再经光学拆分后与顺丁烯二 酸成盐后制得。 hoh hoh ohh ohh ch2oh ch2oh ch3cch3 o zncl2 o o ohh hoh o o pb(

49、oac)4 or naio4 cho o o (ch3)2cnh2 h2/pd-c ch2nhc(ch3)3 o o h2o/h+ hoh ch2nhc(ch3)3 ch2oh c6h5cho o n h c(ch3)3 hoch2 s n n on cl t-buok/t-buoh s n n on oc h2 o n h c(ch3)3 h2o/h+ h h cooh cooh s n n on onhc(ch3)3 oh h h cooh cooh . 受体阻断剂 n4、阿替洛尔选择性1受体阻断药 q阿替洛尔是目前应用的选择性最高的1受体阻断药，他对血 管和支气管的作用很小，对抗异丙肾上

50、腺素的作用比普萘洛尔 相似，可使心脏收缩力减弱，心律减慢。 q无内源性拟交感作用。 q阿替洛尔的亲脂性很少，主要在肾脏消除，因此肾功能不全患 者慎用。 q因其脂溶性低，与中枢神经系统有关的副作用小。 q阿替洛尔能有效地治疗心绞痛、高血压和心律失常，降压作用 出现较快，作用持久。 n5、美托洛尔（又名倍他洛克）选择性1受体阻断药 q临床应用的是其酒石酸盐。无内源性拟交感活性。 q临床用于治疗心绞痛、心律失常和高血压等。 on h ch(ch3)2 oh nh2 o 受体阻断剂 n受体阻断剂的构效关系： q(1)芳环：在受体阻断药基本结构苯乙醇胺类或芳氧丙醇胺 类分子中，对芳香环及环上取代基的结构

51、要求不甚严格，可 以是苯、萘、芳香杂环和稠环，以及脂肪性不饱和杂环等。 环上的取代基可以是吸电子的，也可以是斥电子的。 n芳环取代基的位置与1受体阻断作用的选择性存在一定的关系。 在芳氧丙醇胺类中芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯 基化合物，如普萘洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔等对1受体和 2受体选择性较低，为一般受体阻断剂。 n引入取代基（特别是酰氨基），虽阻断作用减少，但对1受 体的选择性增加，如阿替洛尔。 n苯环4-位取代基为醚结构时，如美托洛尔等，对1受体有较高 的特异性，为选择性1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰 氨基或乙酰氨基以降低脂溶性，可避免产生抑制心脏的副作用 ar(och2

52、)n-chch2nhr oh on h ch(ch3)2 oh nh2 o 阿替洛尔 on h ch(ch3)2 oho 氧烯洛尔 on h ch(ch3)2 oh 烯丙洛尔z 受体阻断剂 q（2）侧链取代基： 受体阻断剂的侧链位一般没有取代基； n如果被烃基或芳基取代后，阻断作用便减弱，并且取代基越大， 减弱程度便越大。 n但位引入甲基，可增加对2受体的选择性。 n*选择性2受体阻断剂的结构特征通常为含有-甲基的苯乙醇胺 类化合物，并且苯环上的羟基一般被其他基团取代，例如美他 洛尔。 n在芳氧丙醇胺类结构中，除了与苯乙醇胺类相同的醇羟基可以 与氧或氮原子上的氢形成氢键外，分子中的醚氧原子还可

53、以与 氮原子上氢形成第二个氢键。分子内双氢键使芳氧丙醇胺类的 结构具有一定的刚性，其氮原子与芳环之间的距离正好符合与 受体契合的空间要求。 n而苯乙醇胺类分子中只能形成一个分子内氢键，分子具有 nhch3 oh ch3 ch3so2nh 美他洛尔 受体阻断剂 n一定的柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性。 n显然，前者与受体契合程度要比后者好，因此，芳氧丙醇胺类 的受体阻断作用比苯乙醇胺类强。 q（3）n-取代基： n侧链氨基上取代基的受体阻断活性的影响大体上与激动剂相 平行。 n氮原子没有任何取代的伯胺化合物虽有一定的活性，但以异丙 基和叔丁基的活性最高。 n活性次序为叔丁基异丙

54、基仲丁基，异丁基，仲戊基。 n烷基碳原子小于3或烷基碳链更长，或n,n-双取代的叔胺，均使 活性下降。用芳香或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。 n氮原子季铵化后只有很低的活性。 受体阻断剂 q（4）手性碳的立体化学： n受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与激动剂的结合部 位相同，它们的立体选择性是一致的。 n即在苯乙醇胺类中，同醇羟基相连的碳原子r构型具有较强的受 体阻断作用，其对映体s构型的活性则在大大降低甚至消失。 n在芳氧丙醇胺类中，由于插入了氧原子，命名时优先基团顺序发生 改变，而绝对构型是等同的，因此-碳原子s构型的立体结构与苯 乙醇胺类r构型相当。所以左旋的s构型普萘洛尔拮抗异丙肾上腺 素所引起的心动过速的作用强度为其右旋体r构型的100倍以上。 q（5）两种结构类型的分子构象：芳氧丙醇胺类的侧链比苯乙醇 胺类有所延长，似乎会影响官能团与同一受点的结合，但从分 子模型中可见，芳氧丙醇胺仍然可以采取类似于苯乙醇胺类的 构象，其中两者侧链上的羟基和氨基可定位于空间上近似相同 的位置。理论计算证实了芳氧丙醇胺类与苯乙醇胺重叠的构象 为低能构象。 受体阻断剂 on h oh n h oh n h oho 芳氧基丙醇胺苯乙醇胺 重叠 重