医学遗传学线粒体遗传病

1、本章重点本章重点 1掌握线粒体疾病、异质性、阈值效应、母系遗传、遗掌握线粒体疾病、异质性、阈值效应、母系遗传、遗 传传 瓶颈等概念。瓶颈等概念。 2掌握线粒体掌握线粒体DNA的结构与遗传特点。的结构与遗传特点。 3熟悉线粒体基因组与核基因组的关系。熟悉线粒体基因组与核基因组的关系。 4熟悉几种常见的人类线粒体疾病。熟悉几种常见的人类线粒体疾病。 5. 了解线粒体了解线粒体DNA的复制、转录特点。的复制、转录特点。 power plant 第一节第一节 线粒体线粒体DNA的结构特点与遗传特征的结构特点与遗传特征 线粒体基因组线粒体基因组 25号染色体号染色体 每个正常人的细胞内约有几百到几千个线

2、粒体每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体 每个线粒体内约有每个线粒体内约有210 mtDNA拷贝拷贝 一、线粒体一、线粒体DNADNA的结构特点的结构特点 mtDNAmtDNA与与nDNAnDNA不同不同 D环复制（取代环复制）：不对称复制。环复制（取代环复制）：不对称复制。 l特点：两条链的复制起点不在同一点上，一条特点：两条链的复制起点不在同一点上，一条 链先复制，另一条链保持单链而被取代；当一链先复制，另一条链保持单链而被取代；当一 条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复 制起点，另一条链才开始复制。制起点，另一条链才开始复制。 线粒体线粒体

3、DNADNA的复制的复制 线粒体基因的转录线粒体基因的转录 二二、线粒体、线粒体DNADNA的遗传学特征的遗传学特征 lmtDNAmtDNA半自主性半自主性 lmtDNAmtDNA遗传密码与通用密码不完全相同遗传密码与通用密码不完全相同 lmtDNAmtDNA为母系遗传为母系遗传 lmtDNAmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制 分离分离 lmtDNAmtDNA具有阈值效应的特征具有阈值效应的特征 lmtDNAmtDNA的突变率很高的突变率很高 （一）（一）mtDNAmtDNA具有半自主性具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组线粒体

4、是一种半自主细胞器，受线粒体基因组 和核基因组两套遗传系统共同控制和核基因组两套遗传系统共同控制 。 mtDNAmtDNA编码编码1313种蛋白质，绝大种蛋白质，绝大 部分蛋白质亚基和其他维持线部分蛋白质亚基和其他维持线 粒体结构和功能的蛋白质都依粒体结构和功能的蛋白质都依 赖于赖于nDNAnDNA编码，在细胞质中合编码，在细胞质中合 成后，经特定转运方式进入线成后，经特定转运方式进入线 粒体粒体 。 mtDNAmtDNA基因的表达受基因的表达受nDNAnDNA的的 制约，线粒体氧化磷酸酶化系制约，线粒体氧化磷酸酶化系 统的组装和维护需要统的组装和维护需要nDNAnDNA和和 mtDNAmtD

5、NA的协调，二者共同作用参的协调，二者共同作用参 与机体代谢调节。与机体代谢调节。 ComplexSubunitsNuclearmtDNA 41347 440 11101 13103 14122 837013 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同 nUGAUGA不是终止信号，而是色氨酸的密码不是终止信号，而是色氨酸的密码 n多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由AUGAUG和和AUAAUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由两个密码子编码，起始甲硫氨酸由 AUGAUG，AUAAUA，AUUAUU和和AUCAUC四个密码子编码四个密

6、码子编码 nAGAAGA，AGGAGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统 中有中有4 4个终止密码子（个终止密码子（UAAUAA，UAGUAG，AGAAGA，AGGAGG） （三）（三）mtDNAmtDNA为母系遗传为母系遗传 母亲将她的母亲将她的mtDNAmtDNA传传 递给儿子和女儿，但只递给儿子和女儿，但只 有女儿能将其有女儿能将其mtDNAmtDNA传递传递 给下一代。给下一代。 人的细胞里通常有上千个人的细胞里通常有上千个mtDNAmtDNA拷贝，在突变体和正常拷贝，在突变体和正常mtDNAmtDNA 共存的细胞中，共

7、存的细胞中，mtDNAmtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂 变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNAmtDNA、纯、纯 合的正常合的正常mtDNAmtDNA、突变体和正常的、突变体和正常的mtDNAmtDNA的杂合体。的杂合体。 （四）（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 由于mtDNA突变率极高，使 得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫 杂质性。 同一组织或细胞中的mtDNA分 子都是一致的，也称做纯质性 能引起特定组织

8、器官功能障碍的突变能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNAmtDNA的最少数量称阈值。的最少数量称阈值。 线粒体病发病有一阈值，只有当异常线粒体病发病有一阈值，只有当异常mtDNAmtDNA超过阈值时才发病。超过阈值时才发病。 不同的组织器官对能量的依赖程度不同，不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰脑、骨骼肌、心脏、胰 腺、肾脏、肝脏腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。对能量的依赖性依次降低。 ATPATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的 是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。是中枢

9、神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。 （五）（五）mtDNA具有阈值效应的特性具有阈值效应的特性 （六）（六）mtDNA的突变率极高的突变率极高 原因：原因： mtDNAmtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域。内的某一重要功能区域。 mtDNAmtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。是裸露的分子，不与组蛋白结合。 mtDNAmtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的 超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。超氧离子和电子传递产

10、生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 mtDNAmtDNA复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称, ,缺乏有效的缺乏有效的DNADNA损伤修损伤修 复能力。复能力。 第二节第二节 mtDNA突变与人类疾病突变与人类疾病 一、线粒体遗传病的突变类型一、线粒体遗传病的突变类型 1.1.碱基突变碱基突变 l错义突变错义突变: : 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病 有关，常见有有关，常见有LeberLeber遗传性视神经病和神经肌病。遗传性视神经病和神经肌病。 l蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变: : 比错义突变的疾病表

11、型更具有系统性特征，且所有比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有 生物合成基因突变都为生物合成基因突变都为tRNAtRNA突变，并与线粒体肌病相关。突变，并与线粒体肌病相关。 主要有主要有MERRFMERRF综合征。综合征。 2.2.缺失、插入突变缺失、插入突变 mtDNAmtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这缺失突变引起绝大多数眼肌病，这 种缺失导致的疾病一般无家族史种缺失导致的疾病一般无家族史。 3.mtDNA3.mtDNA拷贝数目突变拷贝数目突变 与核基因突变有关。与核基因突变有关。 以线粒体 结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。 l细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是分子细胞病

12、 理学检查的重要依据。 l特点： 1.MD多数由于线粒体多数由于线粒体DNA改变而引起。改变而引起。 2.MD具有母系遗传的特点。具有母系遗传的特点。 3.MD多为神经、肌肉系统疾病。多为神经、肌肉系统疾病。 二、人类线粒体遗传病二、人类线粒体遗传病 细胞损伤中的液泡状线粒体细胞损伤中的液泡状线粒体 缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤 线粒体病涉及组织线粒体病涉及组织 l病因病因：mtDNA发生突变发生突变（片段缺失或点突变）（片段缺失或点突变） 无法编码无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶在氧化代谢过程中必须的酶/载体载体 糖原糖原/脂肪酸（底物）不能进入脂肪酸（底物）不

13、能进入M或不能被充分利用或不能被充分利用 ATP产生不足产生不足 细胞功能减退甚至坏死细胞功能减退甚至坏死 （一）（一）Leber遗传性视神经病（遗传性视神经病（OMIM # 535000） Leber T Leber T 医生医生 视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急 性亚急性视力减退，性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，中心视野丧失明显，导致失明。导致失明。 患者 正常者 Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON) 11778 GA l公认的致病性最强的三种原发性突变公认的致病性最强的三种原发性突变 l11778GA 90. 9% l

14、3460GA 1. 8% l14484TC 7. 3% 其它致病基因位点突变其它致病基因位点突变 Leber遗传性视神经病家系遗传性视神经病家系 山东的赵氏家系山东的赵氏家系 2626位母系亲属中有位母系亲属中有2121人因人因LHONLHON失明失明, ,其中其中3 3人自杀人自杀 4141 l以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网 膜色素变性和感觉功能减退为特点。膜色素变性和感觉功能减退为特点。 （二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性 （ NARP ） NARP8993TG l在线粒体在线粒

15、体ATPase6基因的第基因的第 8993位点发生位点发生T至至G的颠换，的颠换， 使使ATPase第第6亚单位的第亚单位的第 156位上位上亮氨酸亮氨酸精氨酸，精氨酸， 从而影响从而影响ATP合酶的质子通合酶的质子通 道。道。 如果8993位置突变的异质 性超过90%时，通常会发生一 种致命的、发生在婴儿期的 疾病，称Leigh综合征 （Leigh syndrome，LS， OMIM # 256000）。主要病理 学特征是基底神经节和脑干 部位神经元细胞的退化 。 LeighLeigh综合征患者综合征患者 （三）癫痫伴碎红纤维病（三）癫痫伴碎红纤维病 （MERRF综合征）综合征） l多系统紊

16、乱，肌阵挛性癫痫，多系统紊乱，肌阵挛性癫痫， 共济失调，轻度痴呆，耳聋，共济失调，轻度痴呆，耳聋， 脊髓退化。脊髓退化。 l大量团块状线粒体聚集于肌细大量团块状线粒体聚集于肌细 胞中（可被特异性染料染成红胞中（可被特异性染料染成红 色，色，破碎红纤维）。大脑卵破碎红纤维）。大脑卵 圆核与齿状核有神经元的缺失。圆核与齿状核有神经元的缺失。 MERRFMERRF综合征患者综合征患者 MTTK*MERRF 8344A G 病因：病因： （四）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（四）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 （ MELAS综合征）综合征） l10102020岁发病，岁发病，4040岁以前开始

17、出现的复发性休克、肌病、共济失调、岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、 肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖 尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹， 眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。 l在在MELASMELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸 生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。M

18、ELASMELAS患者的特征性病患者的特征性病 理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常 的聚集的线粒体。的聚集的线粒体。 MELASMELAS患者脑部病变患者脑部病变 超过超过80%的突变率发生在的突变率发生在tRNA leu(UUR)基因上的基因上的A3243G突变突变 氨基糖甙类药物进入耳蜗和前庭毛细胞的线粒体氨基糖甙类药物进入耳蜗和前庭毛细胞的线粒体 并蓄积，抑制线粒体蛋白质的合成并抑制耳蜗和前并蓄积，抑制线粒体蛋白质的合成并抑制耳蜗和前 庭细胞氧化磷酸化，造成线粒体和细胞受损，启动庭细胞氧化磷酸化，造成线

19、粒体和细胞受损，启动 细胞调亡，最终造成患者听力下降。细胞调亡，最终造成患者听力下降。 A1555G突变突变 线粒体线粒体 12S rRNA （五）链霉素耳毒性耳聋（五）链霉素耳毒性耳聋（OMIM # 580000） DEAF1555DEAF1555位点位点AGAG 74457445位点位点TGTG 氨基糖甙类抗生素耳神经毒性 （六）（六） KSS综合征（慢性进行性外部眼肌麻痹，综合征（慢性进行性外部眼肌麻痹，CPEO) 常见临床表现：是进行性眼外肌麻痹（常见临床表现：是进行性眼外肌麻痹（CPEO)CPEO)和视网膜和视网膜 色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，色素变性。还包括心肌

20、电传导异常，共济失调，耳聋， 痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于2020岁，大多数患者岁，大多数患者 在确诊后几年内死亡。在确诊后几年内死亡。 CPEOCPEO患者眼外肌慢患者眼外肌慢 性进行性瘫痪性进行性瘫痪 病因：病因：KSSKSS患者的线粒体分患者的线粒体分 析表明有析表明有mtDNAmtDNA结构的改变，结构的改变， 包括大片段缺失包括大片段缺失( (1000bp)1000bp) 和和DNADNA复制。复制。 第8648位 第13460位 (七七) 帕金森病（帕金森病（Parkinson disease，PD） l又称震颤麻痹，特征是震颤、强又称震颤麻痹，特征

21、是震颤、强 直、运动减少；是一种中枢神经直、运动减少；是一种中枢神经 系统变性疾病。系统变性疾病。 l由于环境和由于环境和/ /或遗传所导致的线粒或遗传所导致的线粒 体功能受损及体功能受损及-突触核蛋白异常突触核蛋白异常 聚集所致。聚集所致。 l位于中脑部位黑质的细胞发生退位于中脑部位黑质的细胞发生退 化，患者黑质化，患者黑质mtDNAmtDNA中存在中存在4977bp4977bp 长的一段长的一段DNADNA缺失，导致多种组织缺失，导致多种组织 细胞内的线粒体复合体细胞内的线粒体复合体、 、存在功能缺陷，引起神经存在功能缺陷，引起神经 元中能量代谢障碍。元中能量代谢障碍。 巴金和陈景润都巴金

22、和陈景润都 是帕金森病患者是帕金森病患者 帕金森病患者脑和脊髓发生帕金森病患者脑和脊髓发生 神经元退性变性神经元退性变性, ,丢失。丢失。 (八八) 衰老衰老 D-loop (九九) 肿瘤肿瘤 (十十) 糖尿病糖尿病 (十一十一) 冠心病冠心病 三、核三、核DNADNA编码的线粒体遗传病编码的线粒体遗传病 由核基因突变导致的线粒由核基因突变导致的线粒 体功能损害比较少见，但是体功能损害比较少见，但是 目前这种缺陷的发生率在逐目前这种缺陷的发生率在逐 渐增加。渐增加。nDNAnDNA改变引起的遗改变引起的遗 传疾病主要表现为线粒体功传疾病主要表现为线粒体功 能障碍，呈孟德尔遗传方式。能障碍，呈孟

23、德尔遗传方式。 （一）线粒体蛋白输入缺陷（一）线粒体蛋白输入缺陷 （二）底物运输缺陷（二）底物运输缺陷 （三）底物利用缺陷（三）底物利用缺陷 （四）铁运输缺陷（四）铁运输缺陷 （五）电子传递链缺陷（五）电子传递链缺陷 表现类型：表现类型： 网络资源 n/ 思考题思考题 一、名词解释：一、名词解释： 1 1mtDNA 2mtDNA 2异质性异质性 3 3阈值效应阈值效应 4. 4. 遗传遗传 瓶颈瓶颈 5 5线粒体病线粒体病 6 6LHON 7.Maternal LHON 7.Maternal inheritanceinheritance 二二

24、. . 线粒体线粒体DNADNA的结构特点。的结构特点。 三、与线粒体突变相关的常见几种疾病。三、与线粒体突变相关的常见几种疾病。 四、线粒体的多质型与异质性。四、线粒体的多质型与异质性。 mtDNAmtDNA与与nDNAnDNA不同不同 人的细胞里通常有上千个人的细胞里通常有上千个mtDNAmtDNA拷贝，在突变体和正常拷贝，在突变体和正常mtDNAmtDNA 共存的细胞中，共存的细胞中，mtDNAmtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂 变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNAmtDNA、纯、纯 合的正常合的正常mtDN