残留溶剂顶空分析方法验证方案模版2

1、药品残留溶剂顶空进样 分析方法验证方案模版文件号：VQ-TM-XXXX页码：第1页共15页方案批准起草者日期：质量研究室审核日期：QC审核日期：法规事务部审核日期：QA审核日期：批准日期：注：在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求。在执行 本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差，对较小的偏差将通过偏差报告的形式 来解决，对于关键性偏差，如对方法的调整、对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并 按照原方案批准程序得到批准才能进行。所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批 准时一同提交。药品残留溶剂顶空进样分析方法验证方案模版目录1. 概述 32.

2、 参考资料 43. 职责 44. 色谱系统及色谱条件 4.5. 器材与试剂 5.6. 验证试验 56.1 系统适应性 5.6.2 专属性 6.6.3 耐用性 7.6.4 定量限 8.6.5检测限 8.6.6 线性与范围 8.6.7准确度 9.6.8精密度 1.1.7. 再验证周期 1.2.8. 偏差及纠正措施 1.3.9. 最终审核和批准 1.3.药品残留溶剂顶空分析方法草案 1.4药品残留溶剂顶空进样 分析方法验证方案模版文件号：VQ-TM-XXXX页码：第3页共15页1. 概述1.1根据ICH对药品中残留溶剂含量的要求及 盐酸噻氯匹定生产工艺，必须控制 盐酸噻氯匹 定生产工艺中使用到的溶剂

3、 乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量。限度分 别为：乙醇W 5000ppm、丁酮W 5000ppm、甲苯W 890ppm、DMF 880ppm。1.2分析方法草案见附件。1.3本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性，具体参数及接受标准要求见下表:参数接受标准系统适应性残留溶剂峰面积的 RSD 理论塔板数(N) 拖尾因子仃) 分离度(R)(残留溶剂间)(1) RSD 10.0%(2) N 昌0000(3) T 2.0(4) R 盪0专属性溶剂和已知杂质的干扰(1) 空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无

4、显著 干扰峰。(2) 供试品-标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的 分离度应不小于1.5。(3) 对各残留溶剂出峰位置进行定位，用RRT表示。线性及范围研究范围为：定量限，10% , 20% ,40% , 60% , 80% , 100% , 120% 残留溶 剂限度水平，进行线性研究(1) 列岀残留溶剂浓度与峰面积的线性回归方程，要求相关系数不小于0.99 ;(2) Y轴截距绝对值与100%线性浓度水平响应 值比值应小于5%。(3) 计算残差平方和；(4) 报告Y轴截距95%置信区间(5) 每个浓度水平三次重复进样峰面积RSD不大于10%。检测限信噪比S/NS/N在35范围内定量限信噪比S/N(1

5、) S/N在1015范围内(2) 定量限应不高于残留溶剂限度的50%(3) 三次重复进样定量限溶液准确度(回收率)选取 80%、100%、120% 三种浓度，每一浓度配制3份，用9次测定结果评价方 法的回收率。(1) 单一回收率应在 80.0%120.0%之间(2) 各浓度水平内的回收率及各浓度水平回收率 平均值之间的RSD不大于2.0%。(3) 报告平均回收率95%置信区间精密度重复性实验员A、仪器1测定标准溶液峰面积 RSD不大于10.0%中间精密度实验员A、仪器1连续三 天测定同一实验人员不同日期之间峰面积的RSD不超过 10.0%实验员A、使用仪器2测疋同一实验人员在不同仪器之间峰面积

6、的RSD不超过10.0%实验员B、使用仪器1测疋不同实验员，采用相同仪器，供试品峰面积结果的RSD不超过10.0%耐用性1.改变流速(土 XX%)同“系统适应性要求”药品残留溶剂顶空进样文件号：VQ-TM-XOX分析方法验证方案模版页码：第5页共15页项目参数接受标准2.改变初始柱温（土 XX C）改变色谱柱的批号2. 参考资料ICH Q3C (R3), November 2005.ICH Q2 (R1), November 2005. Residual Solve nts, Un ited States Pharmacopoeia 31, November 2007. 10000分离度（R）

7、 : 2.0残留溶剂间）拖尾因子（T） : .06.1.1溶液配制空白溶液：DMI 。药品残留溶剂顶空进样分析方法验证方案模版文件号：VQ-TM-XXXX页码：第6页共15页标准储备溶液： 精密称取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯0.0445g、DMF0.044g置于已有 20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以 DMI稀释至刻度，混匀。标准溶液：移取标准储备溶液 10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用 DMI稀释至刻度，混匀。即得 乙醇 250 旧/ml、丁酮 250（_g/ml、甲苯 44.5 用/ml、DMF44 /ml。分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液，置于顶空瓶中，密

8、封，即得。6.1.2分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液12标准溶液66.2专属性目的：对分析方法准确可靠测定被分析物的能力进行测试。接受标准空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无显著干扰峰。供试品-标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的分离度应不小于1.5。对各残留溶剂出峰位置进行定位，用RRT表示。6.2.1溶液配制注：分别配制各残留溶剂限度水平的定位溶液，及残留溶剂混合定位溶液（标准溶液）。乙醇定位溶液：称取乙醇0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至 刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。浓度2

9、50 jjg/ml。丁酮定位溶液：称取丁酮0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至 刻度，混匀。移取上述溶液 10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。 丁酮250 jjg/ml。DMF定位溶液：称取DMF0.044g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。DMF44 旧/ml。甲苯定位溶液：称取 甲苯0.0445g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以 DMI稀释 至刻度，混匀。移取上述溶液 10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀

10、释至刻度，混匀。 甲 苯 44.5 旧/ml标准溶液：配制同“6.1系统适应性”项下。页码：第7页共15页供试品-标准溶液：称取0.25g供试品，置20ml顶空瓶中，向其中加入 5.0ml标准溶液， 密封，即得供试品-标准溶液。分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液、各定位溶液，置于顶空瓶中，密封，即得。6.2.2分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液22标准溶液63乙醇定位溶液14丁酮定位溶液15甲苯定位溶液16DMF定位溶液17供试品-标准溶液18标准溶液16.3耐用性目的：确认在测定条件有微小变动时，测定结果不受影响的承受程度。 接受标准各项改变测试结果均应满足

11、系统适应性要求。6.3.1柱温改变试验(%)，其他条件不变。原柱温：40 C改变后柱温 (1) 39 C( 2) 41C溶液配制：同6.1系统适应性”项下。分析进样：同6.1系统适应性”项下。6.3.2改变载气流速(%),其他色谱条件不变。原载气流速：4.8ml/mi n改变后载气流速：(1) 4.6ml/min (2) 5.0 ml/min溶液配制：同6.1系统适应性”项下。分析进样：同6.1系统适应性”项下。6.3.3改变色谱柱批号，其他色谱条件不变。用同一型号、不同批号的色谱柱对系统适应性进行测试。溶液配制：同6.1系统适应性”项下。分析进样：同6.1系统适应性”项下。页码：第8页共15

12、页6.4定量限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3次，记录空白溶液图谱基线噪声值。按信噪比（S/N）在1015范围的要求，配制定量限溶液，进样3次。以下式计算信噪比（S/N）:2HS/N = h上式中：H定量限溶液图谱中待测残留溶剂峰高；h 空白溶液图谱中在待测残留溶剂出峰位置附近的基线噪声。如有可能，基线噪声范围应对称地覆盖待测残留溶剂出峰位置。接受标准：残留溶剂定量限应不大于其限度的50% , 3次重复进样所得目标峰面积RSD不大于10%。6.5检测限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3次，记录空白溶液图谱基线噪声值。按信噪比（S/N）35范围之内的要求，配制检测限溶液。信噪比 （S/N）计算方法同“ 6.4定量限”项下。6.6线性与范围目的：测试在给定的范围内，待测物的响应值与供试品中被分析物的浓度成正比例关系的程度。注：线性范围从各待测残留溶剂定量限到标准溶液浓度的120%，共8个点，分别为：定量限、10%水平、20%水平、40%水平、60%水平、80%水平、100%水平、120%水平。残留溶剂线性范围最低浓度应为定量限浓度；若残留溶剂定量限溶液图谱峰面积大于某