磷酸肌酸对心肌的保护作用

1、磷酸肌酸的心肌保护作用西安交通大学医学院第一附属医院麻醉科，710061常建华综述 景桂霞审阅【摘要】磷酸肌酸是体内一种重要的高能磷酸化合物，在体内能维持 ATP浓度 恒定，也可作为能量转移和储存的载体。近年研究表明：外源性磷酸肌酸具有心 肌保护作用，与其保护细胞膜、线粒体膜结构的稳定性、促进微循环、稳定细胞 内腺苷酸含量等作用有关，保护作用优于ATP0基于以上研究，目前磷酸肌酸广 泛用于心力衰竭、心肌梗死、体外循环、心肌炎、多器官功能不全综合征(MODS) 等疾病和治疗过程中的心肌保护。随着研究的深入，磷酸肌酸的心肌保护机制将得到更加深入的揭示。【关键词】磷酸肌酸;心脏保护药；能量代谢The

2、 Protective Effects of Phosphocreatine on MyocardiumDepartment of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital,Medical School of Xi an Jiaotong University, Xi an 710061, ChinaChang Jianhua, Jing Guixia【Abstract! Phosphocreatine(PCr) is an important high-energy phosphate compounds in animal body. It

3、 can maintain intracellular ATP concentration, is the carrier of en ergy tran sfer and storage in the body .In rece nt years, studies have show n that exoge nous PCr can protect the structure of myocardial and mitoch on drial membra ne, promote microcirculation and maintain the stability of the ener

4、gy substrate number. As a myocardial protective age nt, PCr is better tha n ATP. Based on these studies, PCr is curre ntly widely used as a cardioprotective age nt in heart failure, myocardial infarction, cardiopulmonary bypass, myocarditis, multiple organ dysfunction syndrome (MODS) and so on. With

5、 the development of study on PCr, the mechanisms of its myocardial protective effects will be revealed eve n more.【Key words Phosphocreati ne;Cardioprotective age nt; En ergy metabolism磷酸肌酸在体内具有重要作用，既能维持ATP浓度的恒定，又是能量转运和 储存的载体；近年来，对于外源性磷酸肌酸心肌保护作用的研究较多， 本文就磷 酸肌酸的体内作用、心肌保护作用机制和临床应用作一综述，并对其研究前景做 了初步的展望。

6、1. 磷酸肌酸的主要生理功能磷酸肌酸(phosphocreatine,PC)发现于1927年，比ATP的发现早了 3年， 然而，对其生理功能的认识花了约 50年的时间。目前研究证实，PCr在体内的 主要生理功能为：1.1高耗能细胞内ATP浓度恒定的 缓冲剂”高耗能细胞是指心肌、骨骼肌、大脑、视网膜和精子等器官和细胞，ATP是生物氧化过程中能量释放、转移、储存和利用的中心，ATP浓度的恒定是这些 细胞维持正常生命活动的物质基础；PCr维持ATP浓度的恒定是通过下面的可逆 反应完成的：肌酸激酶ATP + Cr： PCr + ADP在能量需求较少时，ATP在肌酸激酶的催化下，将一个高能磷酸键转移给肌

7、 酸（Cr）,生成PCr和ADP，把多余的能量储存在PCr当中；当细胞能量消耗增 加或ATP的生成不足时，如剧烈运动或缺血缺氧时， PCr与ADP通过上述反应 的逆反应，重新生成ATP供细胞进行生命活动。1.2能量从产生部位到消耗部位的载体哺乳动物体内的能量主要产生于细胞线粒体的基质，而能量的消耗部位则在肌纤维和离子泵，线粒体肌酸激酶通过与腺苷酸转移酶（ANT）的偶联作用，将线粒体间质产生的ATP转化生成PCr，在胞浆肌酸激酶的催化下，PCr将来自ATP 的高能磷酸基团最终转移到耗能部位，使那里的ATP酶降解产物一一ADP得以重新磷酸化，而反应生成的 Cr又可以通过弥散返回线粒体。PCr在AT

8、P高能磷 酸基团的转移过程，起着载体的作用 ，如图2-1所示。2. 磷酸肌酸发挥心肌保护的主要机制2.1保护心肌细胞膜，增加心肌膜电位稳定性PCr独特的化学结构（图2-2）与其膜保护作用紧密相关：PCr分子一端为 带负电的磷酸基团，能与细胞膜磷脂中带正电的NR3+基团紧密结合，另一端为带负电的羧基基团，可与相邻磷脂分子带正电荷的NR3+基团产生同样的紧密结合，从而导致膜磷脂分子表面电荷的减少，膜上磷脂分子更加稳定，减轻了自由基导致的膜磷脂过氧化和肌纤膜的损伤，从而发挥膜保护作用，在心梗发生时尤 为重要。同时，PCr通过抑制磷脂酶A2的活性，减少溶血性磷酸甘油（LPG） 的生成，由于LPG已被证

9、实是导致心律不齐的磷脂代谢中间物，因此PCr具有对抗心律失常的药理基础 。晏平等的研究表明：外源性磷酸肌酸可减轻窒息型 大鼠CPR后心肌损伤，在大剂量给药时作用更加明显；主要表现在给药后血清 CK-MB和cTnl含量的显著降低，由于这两种蛋白具有心肌特异性， 在心肌细胞 受损时才会释放到血中，所以，该实验也可证实磷酸肌酸对心肌细胞膜的保护作用辺。ONaCH3IIO = P NH C N CH2 COOH 4战0I IIONa NH图2-2磷酸肌酸钠盐化学结构式2.2研究证实，PCr对线粒体膜亦有保护作用刘瑛琪等研究认为：10mmol/l的PCr可以减少H2O2引起的心肌细胞线粒 体膜电位降低和

10、细胞凋亡，而线粒体呼吸链 NADH复合物的抑制剂鱼藤酮和磷 酸肌酸激酶的特异性抑制剂碘乙酰胺可以使其保护作用消失，证明PCr的保护作 用与抑制线粒体通透性转换孔（MPTP）开放、维持线粒体膜电位、维持心肌细 胞线粒体能量的正常生成和转运有关，并呈现一定的剂量相关性。以往研究发现，3232静脉注射 P标记的PCr后，运用 P核磁共振光谱在心肌内生成的 ATP中可检 测到标记过的32P5，因此认为PCr补充了心肌的能量储备，直接参与 ATP的生 成。但Jacobus等发现PCr的摄取率低于ATP的转换率，而且治疗剂量的 PCr 远远低于心肌ATP的代谢所需。因此，作者推断外源性 PCr可能并不单纯

11、依赖 于补充心肌能量储备，参与ATP的生成；PCr可能通过直接作用于线粒体，维持 线粒体膜结构的完整，抑制 MPTP的开放，使线粒体膜电位得以维持较高水平， 维持呼吸链正常氧化磷酸化功能，从而保证 ATP的正常生成；同时通过减少细 胞色素C、凋亡诱导因子（AIF ）等有害因子的生成，减少心肌细胞凋亡的发生。2.3促进微循环增加冠脉血流PCr能改善血管上皮细胞的生理状态；由于 ADP促使血小板凝聚，PCr与 ADP反应之后，血液中ADP的数量减少，从而使血小板从凝聚状态变成松散状 态；PCr还可以增加红细胞的可塑性和流动性，提高红细胞的渗透能力。2.4稳定细胞内腺苷酸含量，给细胞内能量代谢创造条

12、件PCr能抑制细胞膜上5-核苷酸酶的活性，减少胞内核苷酸的降解。PCr能透 过胞膜进入细胞，胞内扩散系数比 ATP和ADP都大，为胞膜破损所导致的不正 常能量代谢重新运作创造了条件。2.5具有ATP无法比拟的优势组织分析显示，外源性PCr进入体内后主要分布于心肌和骨骼肌， 并能迅速 透过细胞膜进入细胞内7-8，从而发挥其保护作用，亦可作为一种高能化合物直 接供能，部分的代偿心肌能量不足，减少了 ATP的消耗，增加了心肌能量储备， 从而间接提高了心肌对缺血/再灌注损伤的耐受性。在心肌缺血时，PCr更易进入 细胞内9,10。与PCr相比，外源性ATP不易进入细胞11，原因是第一，分子体积 大；第二

13、，带有负电荷，与胞膜所带电荷发生排斥；第三，易被胞膜上存在的 ATP酶和5-核苷酸酶降解为ADP、AMP甚至腺苷。所以，外源性 ATP不能有 效发挥心肌保护作用。所以，PCr在缺血再灌注损伤中，可以通过改善缺血心肌的能量状态，维持 细胞膜的稳定性，促进微循环来保护心肌细胞，同时，也能通过保持线粒体膜的 稳定性，保持能量底物含量，减轻线粒体内钙超载等途径发挥线粒体保护作用。3. 磷酸肌酸的临床应用近年来，国内对磷酸肌酸用于心脏保护作了大量研究，结果表明：PCr能缓解心力衰竭12，减少梗死心肌的凋亡13，在小儿心脏手术中加入心脏停搏液中 发挥保护心肌的作用14，对心肌炎15、多器官功能不全综合征(

14、MODS)中的 心功能不全16也能起到治疗作用；杜晓红等的研究也表明，对老年慢性心力衰 竭患者，在标准抗心衰治疗基础上加用磷酸肌酸8周后，患者心功能明显改善，血浆脑钠肽水平降低，进一步说明了磷酸肌酸的抗心衰作用17。说明所以，目前磷酸肌酸在临床上广泛用于心肌保护。本次研究采用的磷酸肌酸，主要成份为磷酸肌酸二钠盐四水化合物，易溶于常用各类注射液体，如0.9%生理盐水和5% 葡萄糖注射液，在25E和37C下性质稳定，且不受光线影响18，不易与其它药 物发生不良反应，故目前在临床上获得了广泛使用，研究磷酸肌酸对糖尿病心肌 缺血再灌注损伤的防护作用对临床使用具有一定的指导意义。4. 展望磁共振波谱分析

15、(magnetic resonance spectroscopy MRS)是目前能够进行 活体组织内化学物质无创性检测的唯一方法。 一般的影像学检查提供的是正常和 病理组织的形态信息，而 MRS则可提供组织的代谢信息。在很多疾病的发生和 发展过程中，代谢改变往往早于形态学改变，因此MRS所能提供的代谢信息无疑有助于疾病的早期诊断。1H MRS和31P MRS均可用于心脏代谢状态的研究， 这两种检测方法可以测定心肌内磷酸肌酸、肌酸、ATP、乳酸盐及ph值19，反应心脏能量状态的敏感指标 PCr/ATP，也可通过MRS获得20。由于该检查具有 无创性和能获得代谢信息的特点，将来可能在临床上会获得广

16、泛应用。可以预见， 这种新的研究方法的不断成熟和广泛应用，将为磷酸肌酸人体心肌保护机制的研 究，带来重大突破。目前普遍认为腺苷(Ade nos ine)在缺血预处理中起着非常重要的作用，腺 苷能增强心肌对缺血的耐受性，减轻再灌注损伤，在心脏上主要存在A1受体，在缺血预适应中激活的腺苷A1受体导致的腺苷合成增多被认为是早期心肌保护 的主要途径。Liu21等首先报道了腺苷能启动预处理作用，而用腺苷受体拮抗剂 可消除其作用；后续大量研究也证实了腺苷是缺血预处理保护作用产生的重要媒 介，而同时磷酸肌酸具有稳定细胞内腺苷酸含量的作用，那么磷酸肌酸会不会通过提高胞内腺苷含量产生与预处理相似的保护作用？该作

17、用与磷酸肌酸的心肌保护作用是否相关？上述两个问题有待进一步研究体育运动专家已经证实：补充肌酸可以增加骨骼肌磷酸肌酸储备，有助于改善运动时ATP和PCr的再合成，从而提高运动能力22,23 ； Jones AM的研究也证 实饮食补充肌酸能提高骨骼肌PCr/ATP的值，说明补充外源性肌酸可改善骨骼肌能量状态24。而肌酸为磷酸肌酸体内代谢的产物，磷酸肌酸将高能磷酸键转 移给ADP生成ATP后生成肌酸，补充外源性磷酸肌酸后体内肌酸含量也将升高， 肌酸含量升高能否对心肌产生保护作用，尚未见到相关研究报道。所以，在补充 肌酸提高骨骼肌收缩功能的研究基础上，磷酸肌酸的代谢产物是否对心肌也有类 似作用？这一假

18、说有待证实。参考文献1 侯立向.一种心肌保护剂：磷酸肌酸J.生物化学与生物物理进 展,2003,30(2):324.2 晏平,陈寿权，李章平等.磷酸肌酸对窒息型大鼠心肺复苏后心肌保护作用 的研究J.浙江医学,2008,30(3):223-226.3 Neubauer S.Cardiac magnetic resonance spectroscopy: potential clinical applicationsJ. Herz, 2000, 25:452-460.4 刘瑛琪，任艺虹,李天德，等.磷酸肌酸保护心肌细胞线粒体功能机制初探J.军医进修学院学报,2004, 25(1):15-17.5

19、Down WH,Chasseaud LF,Ballard SA,et al. The effect of intrvenously administered phosphocreatine on ATP and phosphocreatine concentrations in the cardiac muscle of the ratJ.Drug Re,1983,33(1):552-554.6 Jacobus WE. Respiratory con trol and the in tegratio n of high-e nergy phosphate metablism by mitoch

20、o ndrial creat ine kin aseJ.A nnu Rev Physiol,1985,47:707-725.7 Ruda M,Samarenko M,Afonskaya N,et al. Reduction of ventricular arrhuthmias by phosphocreat ine in patie nts with acute myocardial in farcti on J. Am Heart J, 1988,116: (2Pt1): 393-397.8 Rosenshtrauku LV, Sakes VA, Anyukhovsky EP, et al.

21、 The antiarrhythmic action of phosphocreatine in acute myocardial ischemixJ. Biochem Med, 1985,34(1):120-128.9 Robinson LA, Braimbridge MV , Hearse DJ. Creatine phosphate: an additive myocardial protective and an tiarrhythmic age nt in cardioplegiaJ. J Thorac Cardiovasc Surg,1984,87(2):190-200.10 Ro

22、se nshtraukh LV, Witt RC, Na nee PN, et al. Electrophysiologic effects of exoge nous phosphocreati ne in cardiac tissue:pote ntial an tiarrhythmic actio nsJ.Am Heart J,1990, 120(5): 1111-1119.11 李芳,李辉,朱世军,等.磷酸肌酸对大鼠心肌缺氧复氧心肌线粒体肌酸激 酶肌膜型亚基mRNA表达水平的影响J.中国病理生理杂志,2000,16 (2):143-145.12 沈炳权,陈明,朱霞,等.磷酸肌酸钠对慢性

23、心衰患者心功能的影响J.浙江中西医结合杂志,2008,18(1):15-16.13 冯全洲,李玉峰，赵玉牛，等.心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡及磷酸肌酸的干预J.中国组织工程研究与临床康复,2007,11(25): 4902-4905.14 童易如,张溪英，高纪平，等.磷酸肌酸钠心脏停搏液在小儿心内直视手术 中的心肌保护作用J.中国医师杂志，2007,9(12):1707-1708.15 彭勇.磷酸肌酸辅治小儿病毒性心肌炎临床观察J.儿科药学杂 志,2006,12,(1):33-34.16 兰超,李莉,王月芹.磷酸肌酸对 MODS患者心肌保护作用研究J.医药论 坛杂志,2008, 29(1): 63

24、-64.17 杜晓红，梁飞宇,赵晓薇.磷酸肌酸对慢性心力衰竭患者血浆脑钠素水平的 影响J.南方医科大学学报,2009,29(1):154-156.18 张宁,范青,范广俊,等.磷酸肌酸钠在不同输液中的稳定性J.中国药师,2007,10(1):78-80.19 Cox IJ.Developme nt and applicatio ns of in vivo cli ni cal magn etic res onance spectroscopyJ.Prog Biophys Mol Biol,1996,65(1-2):45-81.20 Metzler B,Klug GMagnetic resonance tomography and spectroscopy in vest