化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析

1、化学药物原料药制备工艺变更化学药物原料药制备工艺变更 的技术要求及案例分析的技术要求及案例分析 李李 眉眉 主要内容主要内容 一、概述一、概述 二、变更研究的基本原则二、变更研究的基本原则 三三、原料药制备工艺变更的几种情况原料药制备工艺变更的几种情况 四、四、原料药工艺变更研究的主要思路原料药工艺变更研究的主要思路 五、五、原料药工艺变更研究的分类原料药工艺变更研究的分类 六、结语六、结语 已上市化学药品变更研究的技已上市化学药品变更研究的技 术指导原则（一）术指导原则（一） -国食药监注国食药监注2008242号号 二二oo八年五月八年五月 变更是指和药品相关的各种信息的改变更是指和药品相

2、关的各种信息的改 变，包括在生产、质量控制、安全性、变，包括在生产、质量控制、安全性、 有效性等方面所发生的变化。变更贯穿有效性等方面所发生的变化。变更贯穿 于药品整个生命周期之中。于药品整个生命周期之中。 “ “change is the only constant”change is the only constant” “变化是唯一的永恒变化是唯一的永恒” 变更研究是针对拟进行的变化所开展变更研究是针对拟进行的变化所开展 的研究验证工作。的研究验证工作。 change may generate “risk”change may generate “risk” 变化可能产生变化可能产生“风

3、险风险” 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展本指导原则主要用于指导药品生产企业开展 已上市化学药品的变更研究。已上市化学药品的变更研究。 变更是指对变更是指对已获准上市已获准上市化学药品在生产、质化学药品在生产、质 控、使用条件等诸多方面提出的涉及控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方来源、方 法、控制条件法、控制条件等方面的变化。等方面的变化。 这些变化可能影响到药品的这些变化可能影响到药品的安全性、有效性安全性、有效性 和和质量可控性质量可控性。 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究 验证工作。验证工作。 l变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺

4、 l变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 l变更药品制剂的生产工艺变更药品制剂的生产工艺 l变更药品规格和包装规格变更药品规格和包装规格 l变更药品注册标准变更药品注册标准 l变更药品有效期和或贮藏条件变更药品有效期和或贮藏条件 l变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器 l改变进口药品制剂的产地改变进口药品制剂的产地 l变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地进口的原料药的产地 l变更国内生产药品制剂的原料药产地变更国内生产药品制剂的原料药产地 原料药制备工艺在药品研发和生产中原料

5、药制备工艺在药品研发和生产中 的地位的地位 原料药制备工艺变更的目的原料药制备工艺变更的目的 存在的主要问题存在的主要问题 地位地位 l原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分， 处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。 作用作用 l设计并打通工艺路线，制备目标化合物设计并打通工艺路线，制备目标化合物 l优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本 l实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条

6、 件下生产出质量符合要求的产品件下生产出质量符合要求的产品 l为制剂生产提供品质优良的原料为制剂生产提供品质优良的原料 优良的工艺优良的工艺 可行性可行性采用申报的工艺路线是否能够制备出目采用申报的工艺路线是否能够制备出目 标化合物标化合物 。 可控性可控性重现性要好，要能保证不同批次之间产重现性要好，要能保证不同批次之间产 品质量的一致性，并符合质量标准的要求品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性合理性工业化的可行性，工艺路线对原材料、工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优 选低毒性选低毒性; ;环境保护

7、和劳动保护环境保护和劳动保护; ;成本核算成本核算 l工艺变更的目的工艺变更的目的 保证产品质量保证产品质量: :围绕质量，工艺不断优化调整围绕质量，工艺不断优化调整 扩大再生产扩大再生产: :设备调整，工艺条件变化。设备调整，工艺条件变化。 商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，商业利润：降低成本，提高收率，增加利润， 提高产品竞争力。提高产品竞争力。 国家政策：环保和劳保国家政策：环保和劳保 专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺 路线路线 1) 1) 提供的信息不全面提供的信息不全面 起始原料、关键中间体或试剂的内控标准起始原料、关键中间体或试

8、剂的内控标准 没有提供或不全面没有提供或不全面 特别对于特别对于一步成盐一步成盐的工艺变更，由于起始的工艺变更，由于起始 原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始 原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准， 以及以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的变更后原料药的杂质状况、结构和含量的 信息信息 2) 2)关注重点的错位关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革对原料药的制备工艺进行了重大的技术革 新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的 降低，忽视对产品的降低，忽

9、视对产品的质量变化质量变化进行研究进行研究, ,对工艺对工艺 变更研究重视程度不够变更研究重视程度不够 3) 3) 研究工作不全面，没有根据药物的规律进研究工作不全面，没有根据药物的规律进 行药物的质量研究行药物的质量研究 注重对变更后原料药的结构和含量进行研注重对变更后原料药的结构和含量进行研 究，缺少对起始原料究，缺少对起始原料、试剂、试剂进行全面的质量进行全面的质量 分析分析 4) 4)工艺研究与质量研究脱节工艺研究与质量研究脱节 忽视药物研发和生产的系统性和各环节的忽视药物研发和生产的系统性和各环节的 整体关联性整体关联性 质量源于设计质量源于设计 过程决定质量过程决定质量 检验揭示品

10、质检验揭示品质 二二. 变更研究的基本原则变更研究的基本原则 l(一一)药品生产企业是变更研究和研究结药品生产企业是变更研究和研究结 果自我评估的主体果自我评估的主体 药品生产企业对产品的研发和生产、产品的药品生产企业对产品的研发和生产、产品的 性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变 更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的 影响，生产企业应当是最清楚的。影响，生产企业应当是最清楚的。 要求要求: l 药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生 物学等方面进行全面研究

11、验证的基础上，还需注意对物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对 研究结果进行全面的分析研究结果进行全面的分析: l 评价变更对产品品质的影响，即评价变更对产品品质的影响，即- l 变更前后产品质量是否变更前后产品质量是否等同等同， l 临床治疗是否临床治疗是否等效等效。 l 需特别注意加强对研究结果的自我评估。需特别注意加强对研究结果的自我评估。 l(二二) 全面、综合评估变更对全面、综合评估变更对药品质量、药品质量、 安全性、有效性安全性、有效性的影响的影响 l 药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更 不但可能对药品质量产生影响，甚至

12、会对安全性和有不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有 效性带来全面的影响。效性带来全面的影响。 l 有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无 法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药 品质量、安全性、有效性的影响。品质量、安全性、有效性的影响。 l 这也是变更研究工作的这也是变更研究工作的出发点出发点 l1. 评估变更对药品的影响评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作产品发生变更后，需通过一定的研究工作 考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性考察和评估变更对产品质量

13、、安全性、有效性 的影响，包括的影响，包括- 对产品化学、物理学、微生物学、生物学、对产品化学、物理学、微生物学、生物学、 生物利用度、或生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行及稳定性方面任何改变进行 的评估。的评估。 研究工作宜根据变更的具体情况和变更的研究工作宜根据变更的具体情况和变更的 类别、原料药及类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产或制剂的性质，及变更对产 品影响程度等综合考虑确定。品影响程度等综合考虑确定。 l 例如例如:对于变更前后产品对于变更前后产品杂质变化杂质变化的考察的考察- l a. 首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后

14、杂质谱杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。 l b. 如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有 杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相 应的应的毒理学毒理学研究工作。研究工作。 除本指导原则中各类变更项下建议进行的研除本指导原则中各类变更项下建议进行的研 究工作外究工作外, 还需结合变更的特点及具体变更情还需结合变更的特点及具体变更情 况，选择其他重要项目进行研究。况，选择其他重要项目进行研究。 l 2. 评估变更前后产品的评估变更前后产品的等同等同或或等效性

15、等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、在对上述产品化学、物理学、微生物学、 生物学、生物利用度、或生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行及稳定性方面进行 研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评 估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影 响。响。 一般可通过对变更前后考察结果进行比较和一般可通过对变更前后考察结果进行比较和 分析，来判定变更前后结果是否是分析，来判定变更前后结果是否是等同等同的。的。 这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项 目的比较，也包括对药品稳定性等

16、某一方面性目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性 质的全面比较分析。质的全面比较分析。 对于溶出度、释放度、生物利用度等具体对于溶出度、释放度、生物利用度等具体 项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分 析。析。 严格意义上，变更前后产品并不是保持完严格意义上，变更前后产品并不是保持完 全一致，而需保持全一致，而需保持等同、等效等同、等效- 产品质量等同，产品质量等同， 临床治疗等效临床治疗等效。 (三三) 关于研究用样品的考虑关于研究用样品的考虑 已上市化学药品变更发生在产品获准上已上市化学药品变更发生在产品获准上 市后的生产阶段，研究验证应采用市后

17、的生产阶段，研究验证应采用- 中试中试以上规模的样品。以上规模的样品。 l 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、变更前后产品质量比较研究（如溶出度、 释放度比较实验）释放度比较实验）- 一般采用变更前一般采用变更前3批生产规模样品和变批生产规模样品和变 更后更后13批样品进行。批样品进行。 变更后样品稳定性试验变更后样品稳定性试验- 一般采用一般采用13批样品进行批样品进行36个月加速个月加速 实验和长期留样考察，并与变更前实验和长期留样考察，并与变更前3批生批生 产规模样品稳定性数据进行比较。产规模样品稳定性数据进行比较。 稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更稳定性试验产品具体批次和考

18、察时间需根据变更 对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综 合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性 差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。 对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察 时间还需符合相关技术要求。时间还需符合相关技术要求。 （四）关联变更（四）关联变更 产品某一项变更往往不是独立发生的。产品某一项变更往往不是独立发生的。 对于关联变更，研究工作可按照本指导原则对于关联变更，研究工作

19、可按照本指导原则 中各项变更研究工作的基本思路分别进行。中各项变更研究工作的基本思路分别进行。 由于这些变更对药品安全性、有效性和质量由于这些变更对药品安全性、有效性和质量 可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应 按照技术要求按照技术要求较高较高的变更类别进行。的变更类别进行。 结构不能改变结构不能改变 质量不能降低质量不能降低 稳定性不能降低稳定性不能降低 三三. . 原料药制备工艺原料药制备工艺 变更的几种情况变更的几种情况 l（1）工艺路线的变更：）工艺路线的变更： l 由于采用新工艺路线、新技术，使得制备由于采用新工艺路线、新技术，使得制备 工

20、艺发生变化工艺发生变化, 目的目的: l -提高产品质量提高产品质量; l -降低成本降低成本, 扩大生产扩大生产, 增加利润增加利润; l -环保和劳保的需要环保和劳保的需要; l -避免专利侵权的需要避免专利侵权的需要; l 黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的 生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。 l 该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，该品在我国已经有很长时间的临床应用历史， 主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。 l 原合成线路较长，且产品原合成线路较长，且产品纯度不好纯

21、度不好，不适宜，不适宜 工业化生产。工业化生产。 ch2 ome ome cooh ch2 ome ome cocl o o ch2ch2nh2 o o nh ome ome o o o n ome ome o o nh ome ome o o nh ome omebr o o n ome omebr o o n ome ome o o n ome ome socl2 pocl3 bischler-napieralski反 应 nabh4 br2， acoh hcho pictet-spengler反 应 zn, naoh 电解 氧 化 或 hgi + cl- 黄 连 素 后采用新的工艺路线后

22、采用新的工艺路线, 设计了从胡椒乙胺与邻甲氧设计了从胡椒乙胺与邻甲氧 基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放 大成功大成功,产品产品纯度大大提高纯度大大提高。 nh2 o o ome ome cho n o o ome ome nh o o ome ome n o o ome ome cho cho +活 性 镍 hcl ，hcooh + cl- 盐酸 黄 连 素 l紫杉醇：二萜类化合物紫杉醇：二萜类化合物 l最早由太平洋红豆杉最早由太平洋红豆杉taxustaxus brevifoliabrevifolia的的 树皮中分离树皮中分离 l目前

23、主要来源于目前主要来源于红豆杉红豆杉属植物属植物 年增长率年增长率5 5亿美元亿美元 2g /2g /人人, 500, 500万人万人/ /年年 1000kg/1000kg/年年 350 kg/350 kg/年年 图图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元） l上游产业上游产业药源问题药源问题 l下游制剂产业下游制剂产业 药效（活性、水溶性）药效（活性、水溶性） 安全性安全性 生物相容性生物相容性 红豆杉红豆杉 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种国家一级保护野生植物，全球十大濒危物

24、种 之一之一 生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 taxoltaxol含量低含量低 树皮中树皮中taxoltaxol含量含量:0.00001-0.069%:0.00001-0.069% 3000 3000棵树棵树=10=10吨树皮吨树皮=1kg taxol=1kg taxol=500=500病人病人 人工栽培人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方 法快速、大面积人工繁育红豆杉幼法快速、大面积人工繁育红豆杉幼 苗苗 寻找红豆衫的替代物寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取从红豆杉非树皮部位提取 其他产紫杉醇的非红豆杉植物其他产紫杉醇的非红豆杉植物 优点：生长周

25、期缩短优点：生长周期缩短 简便、直接简便、直接 缺点：缺点：1、紫杉醇含量低、紫杉醇含量低 生长缓慢生长缓慢 2、提取工艺复杂、提取工艺复杂 化学合成化学合成 l全合成全合成 19941994年获得成功年获得成功 现有六种途径现有六种途径 l半合成半合成 以以10-dab10-dab和和 baccatinbaccatin 作为半合成作为半合成 原料获得紫杉醇原料获得紫杉醇 新方法用新方法用10-dat10-dat 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离） 缺点：缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太

26、低（、总收率太低（2%） 优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取 相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化 生产 4、获取紫杉醇构效关系信息， 进行结构改造 生物方法生物方法 l组织和细胞培养组织和细胞培养 l微生物发酵微生物发酵 l生物合成生物合成 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳 定生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯 化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产 l紫杉醇生产紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜 力的生产方法力的生产方法 bristol-myers

27、squibbbristol-myers squibb公司获得公司获得20042004总统绿色总统绿色 化学挑战奖化学挑战奖 - - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物植物细胞发酵萃取制造抗癌药物 taxoltaxol l 系氧氟沙星的光学活性系氧氟沙星的光学活性左旋左旋异构体。异构体。 l 该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的 两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治 疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸 系统感染、泌尿生殖系统感染等。系统感染、泌尿生殖系统感染等。 l 中科院

28、上海有机化学研究所、上海三维制药中科院上海有机化学研究所、上海三维制药 有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工 艺作了改进艺作了改进: : l 采用采用微生物或酶作用下的拆分法微生物或酶作用下的拆分法一步确定光一步确定光 学异构体。学异构体。 -利用酶对光学异构体具有利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用选择性的酶解作用， 使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难 酶解而被保留，进而达到分离酶解而被保留，进而达到分离。 l l 经经sfdasfda新药审评委员会审评，认为该新药审评委员会审评，认为该

29、产品在技术上有独到之处，产品质量更产品在技术上有独到之处，产品质量更 高，同意按高，同意按重大工艺改进重大工艺改进批准生产。批准生产。 l 获得获得20022002年上海科学技术进步二等奖。年上海科学技术进步二等奖。 cooh socl2 cocl cooc(ch 3)3 br2 cooc(ch 3)3 br l 将原来的将原来的“溴代溴代-酰基化酰基化-酯化酯化”工艺方法进工艺方法进 行了改进，提出了行了改进，提出了“酰基化酰基化-酯化酯化-溴代溴代”的新的新 工艺方法：工艺方法： l 首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯， 然后异丁酰氯和叔

30、丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后 异丁酸叔丁酯与溴反应得到异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯。溴代异丁酸叔丁酯。 l 用该新工艺合成的用该新工艺合成的a-溴代异丁酸叔丁酯溴代异丁酸叔丁酯, 优化了反优化了反 应条件，应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了 三废污染，三废污染，最终收率达到最终收率达到88.1。 l 美国伊莱利利公司于美国伊莱利利公司于1991年年4月申请该品中月申请该品中 国专利路线国专利路线zl91103346.7, 披露的奥氮平的合披露的奥氮平的合 成工艺成工艺; l 国内国

31、内xx制药有限公司在制药有限公司在sfda申报的奥氮平申报的奥氮平 的合成工艺的合成工艺; l 2003年年4月美国伊莱利利公司曾状告月美国伊莱利利公司曾状告xx制药制药 有限公司侵犯其专利权。有限公司侵犯其专利权。 l 国内国内xx制药有限公司采用的两步反应与伊制药有限公司采用的两步反应与伊 莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实质莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实质 性差别性差别: l a. xx公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结 构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此 位置的氮进行保护，从

32、而防止在该部位发生其他的化位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其他的化 学反应，使副产物明显减少学反应，使副产物明显减少。这是个新的、不同于伊这是个新的、不同于伊 莱利利公司的专利中描述的方法莱利利公司的专利中描述的方法; l b. 引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已 不同不同; l c. 新产物与新产物与n-甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使 得得n-甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费,避免影响避免影响 其质量和药效，或有其他不良影响。其质量和药效，或有其他不良影响。 (2)

33、所用起始原料、试剂、有机溶所用起始原料、试剂、有机溶 剂的质量发生变化剂的质量发生变化 在工业化生产时，由于供应商的变化，使得在工业化生产时，由于供应商的变化，使得 起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需 要调整工艺条件。要调整工艺条件。 条件条件小试小试工艺放大工艺放大 设备设备玻璃仪器玻璃仪器不锈钢或搪瓷反应罐不锈钢或搪瓷反应罐 溶剂溶剂一类溶剂或毒性一类溶剂或毒性 较大的二类溶剂较大的二类溶剂 尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂 搅拌与传质搅拌与传质较易实现反应物较易实现反应物 的匀质的匀质 应重点研究搅拌浆类型

34、搅拌速度对反应的影应重点研究搅拌浆类型搅拌速度对反应的影 响响 热量传导热量传导较易实现较易实现需提高供热需提高供热/冷设备的功率效率，严格检测冷设备的功率效率，严格检测 不同位置的反应温度不同位置的反应温度 原材料、试剂原材料、试剂纯度级别较高纯度级别较高工业级的原料工业级的原料 新生成杂质新生成杂质原材料及反应条件的改变可能产生新的杂质，原材料及反应条件的改变可能产生新的杂质， 需对量大的杂质进行原因分析，并优化工艺需对量大的杂质进行原因分析，并优化工艺 有机溶剂残留量有机溶剂残留量 控制控制 干燥效率高干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中试产品干燥方式可能不同，需重新考察中试产品 晶

35、型控制晶型控制容器材质、结晶速度、结晶时间不同导致晶型容器材质、结晶速度、结晶时间不同导致晶型 有所改变有所改变 三废处理三废处理量小，易处理量小，易处理量大量大 - 外购的外购的化工产品化工产品 a. 将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营 企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申 报单位通过精制或一两步反应制得成品；报单位通过精制或一两步反应制得成品； b. 购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申 报单位按后续工艺完成原料药的制备；报单位按后续工艺

36、完成原料药的制备； c. 委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续 工艺完成原料药的制备。工艺完成原料药的制备。 l 外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶 剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体 的合成路线是否一致的合成路线是否一致; l 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如 杂质的种类杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶个数、杂质的含量、残留有机溶 剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直剂的种类等）是否一致，而这些因素都可

37、能直 接影响到终产品的质量接影响到终产品的质量; l 有时也将关系到质量研究中项目设置及方法有时也将关系到质量研究中项目设置及方法 学研究验证等工作的合理性。学研究验证等工作的合理性。 l 对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可 能影响对产品的评价。能影响对产品的评价。 lsfda 从从2006年下半年开始进行了年下半年开始进行了 专项部署专项部署- 全面开展药品生产工艺和处方的全面开展药品生产工艺和处方的 核定核定工作。工作。 (7月月6日日7日全国食品药品监督管理工作座谈会日全国食品药品监督管理工作座谈会) l 药品监管部门通过生产环节检查和专项调药品

38、监管部门通过生产环节检查和专项调 查发现查发现: l 不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问 题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成 品；品； l 变更工艺、处方、标准不按规定申报；变更工艺、处方、标准不按规定申报； l 用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等。用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等。 l 给药品质量带来安全隐患。给药品质量带来安全隐患。 （3）工艺路线的条件发生变化工艺路线的条件发生变化 由于工业由于工业化化生产的需要，反应容器的变化，生产的需要，反应容器的变化， 引起搅拌条件、加

39、热条件、反应时间等的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化， 势必影响到反应条件的变更势必影响到反应条件的变更 。 （4 4）其他变更：）其他变更： 更换产地：由于更换生产地点，原料药的更换产地：由于更换生产地点，原料药的 制备工艺需要进行再验证。制备工艺需要进行再验证。 放大生产：由于放大生产的需要，所用的放大生产：由于放大生产的需要，所用的 生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变, , 反应条件需要进行调整。反应条件需要进行调整。 n f c o o c h 3 oo h n f c o o c h 3 o ho h e t2b o m e n

40、 ab h 4 l 此步系立体选择性反应此步系立体选择性反应, 需超低温需超低温(-78 )来来 控制产品的光学纯度。控制产品的光学纯度。 l 放大生产中放大生产中, 拟采用拟采用20l玻璃夹套反应釜作为玻璃夹套反应釜作为 反应器反应器, 采用超低温冷却循环泵采用超低温冷却循环泵, 对反应釜夹套对反应釜夹套 提供提供 -78冷却循环液。冷却循环液。 l 需验证需验证- l 该反应装置是否可满足生产放大的要求该反应装置是否可满足生产放大的要求, 是否是否 会影响反应的时间和产品的质量。会影响反应的时间和产品的质量。 四四. .原料药工艺变更研究的原料药工艺变更研究的 主要思路主要思路 l 原料药

41、生产工艺发生变更后，首先需原料药生产工艺发生变更后，首先需 全面分析工艺变更对全面分析工艺变更对药物结构药物结构、质量质量及及 稳定性稳定性等方面的影响。等方面的影响。 原料药生产工艺变更可能会引起杂质原料药生产工艺变更可能会引起杂质 种类及含量的变化，也可能引起原料药种类及含量的变化，也可能引起原料药 物理性质的改变，进而对药品质量产生物理性质的改变，进而对药品质量产生 不良影响。不良影响。 l 一般认为，变更越靠近合成路线的一般认为，变更越靠近合成路线的最最 终步骤终步骤，对原料药质量的影响可能也就，对原料药质量的影响可能也就 越大。越大。 l 由于最后一步反应前的生产工艺变更由于最后一步

42、反应前的生产工艺变更 一般不会影响原料药的物理性质，生产一般不会影响原料药的物理性质，生产 工艺变更对原料药质量的影响程度通常工艺变更对原料药质量的影响程度通常 以变更是否在以变更是否在最后一步反应前最后一步反应前来判断。来判断。 关注之一关注之一: : 化合物结构的变化化合物结构的变化 重点重点- 骨架结构是否一致骨架结构是否一致 构型是否变化构型是否变化 混旋异构组合：异构体比例是否变化混旋异构组合：异构体比例是否变化 结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化 l例如例如: : 遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相 同同? ? 特

43、别是重结晶工艺是否相同特别是重结晶工艺是否相同? ? 产品是否含结晶水产品是否含结晶水? ? 是否有多晶型问题是否有多晶型问题? ? l例如例如: : 一个药物有两个手性中心，可能产生非对一个药物有两个手性中心，可能产生非对 映异构体（映异构体（s s，r r）和（）和（r r，s s），对映异构体），对映异构体 （s s，s s）、（）、（r r，r r），其手性中心可以由起），其手性中心可以由起 始原料引入，也可以由不对称合成引入的，始原料引入，也可以由不对称合成引入的， 因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异 构体，引起异构体的比例发生变化。构体，引

44、起异构体的比例发生变化。 关注之二关注之二: : 产品质量不能降低产品质量不能降低 杂质杂质 有关物质有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异 构体、降解物构体、降解物 残留溶剂残留溶剂 无机杂质无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根） 物理性质物理性质 粒度粒度 晶型晶型 含量含量 纯度纯度 组份组份 共存物共存物 （1 1）杂质的变化情况）杂质的变化情况 a. a. 有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质， 反应副产物、反应副产物、异构体、降解物异构体、降解物等）等） b.

45、b. 有机溶剂有机溶剂 c. c. 无机杂质无机杂质( (炽灼残渣、重金属、特定离炽灼残渣、重金属、特定离 子子) a. a. 有机杂质：有机杂质： 重点考察重点考察- 是否产生新的杂质是否产生新的杂质 杂质水平发生变化情况杂质水平发生变化情况 杂质谱分析：种类、来源、结构、含量杂质谱分析：种类、来源、结构、含量 杂质对比风险控制的有效举措杂质对比风险控制的有效举措 新出现的杂质、超新出现的杂质、超 量杂质量杂质 方法统一方法统一 代表性批次和规模代表性批次和规模 杂质状况趋优化安全性保证的前体、减少变更研究杂质状况趋优化安全性保证的前体、减少变更研究 的复杂性的复杂性 杂质变化的必然性工艺变

46、更导致工艺杂质杂质变化的必然性工艺变更导致工艺杂质 原料（试原料（试 剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂的必然变化的必然变化 杂质分析方法杂质分析方法 需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察 验证原分析方法对工艺变更后的适用性。验证原分析方法对工艺变更后的适用性。 必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质 的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。 变更后中间体中未检出变更后中间体中未检出0.1%0.1%以上的新杂质，或以上的新杂

47、质，或 原料药中新杂质未高于原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技化学药物杂质研究的技 术指导原则术指导原则规定的质控限度；规定的质控限度； 已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标 准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范 围内；围内； 新杂质命名：新杂质命名： 1-（4-异丁苯基）乙醇异丁苯基）乙醇 b. b. 有机溶剂：有机溶剂： 根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变 化情况。化情况。 如果有机溶剂种类增加，需要提供相如果有机溶剂种类增加，需要提供相 应的研究资料。应的研究资

48、料。 c. c. 无机杂质：无机杂质： 分析无机杂质的变化情况分析无机杂质的变化情况; ; 重点重点-重金属、炽灼残渣重金属、炽灼残渣、特定离特定离 子子等。等。 l 无机杂质多由生产过程中引入，一般包无机杂质多由生产过程中引入，一般包 括以下几种途径：括以下几种途径： l a、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物）， 可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信 息；息； l b、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如： 钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；

49、钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等； l c、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、 碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、 锌等金属杂质。锌等金属杂质。 杂质限度：杂质限度： 变更前后杂质水平比较需采用统一的方变更前后杂质水平比较需采用统一的方 法进行法进行; ; 一般考察连续一般考察连续3 3批以上样品，并与批以上样品，并与3 3批以上批以上 变更前产品结果进行比较。变更前产品结果进行比较。 （1 1）变更后中间体中未检出）变更后中间体中未检出0.10%0.10%以上的新杂质，或以上的新杂质

50、，或 原料药中新杂质未高于原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技术指化学药物杂质研究的技术指 导原则导原则规定的质控限度；规定的质控限度； （2 2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标 准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内； （3 3）新使用的溶剂残留量符合）新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂化学药物有机溶剂 残留量研究的技术指导原则残留量研究的技术指导原则的有关规定；的有关规定； （4 4）新的无机杂质符合）新的无机杂质符合杂质研究的技术指导原则杂质研究的技术指导原则 的有关要求。

51、的有关要求。 （2）物理性质物理性质( (粒度、晶型粒度、晶型等等)的变化情况的变化情况 原料药的精制原料药的精制与原料药的物理性质密切相关与原料药的物理性质密切相关 重点重点: : 粒度、晶型粒度、晶型 (包含水合物、溶剂化物及无定形物包含水合物、溶剂化物及无定形物) 其他物理性质其他物理性质 如如: 堆密度堆密度等等 一般以一般以最后一步反应中间体最后一步反应中间体作为分界线。在作为分界线。在 此之前的变更对原料药的物理性质的影响较小此之前的变更对原料药的物理性质的影响较小 变更后一般考察连续变更后一般考察连续3批以上样品，并与批以上样品，并与3批批 以上变更前产品进行比较以上变更前产品进

52、行比较 如结果显示如结果显示晶型晶型及及粒度粒度等符合标准要求等符合标准要求, 则则 可认为变更前后原料药物理性质等同可认为变更前后原料药物理性质等同 （3)3)含量含量( (纯度、组份、共存物纯度、组份、共存物) )的变化情的变化情 况况 植物提取、生物合成、合成多肽植物提取、生物合成、合成多肽 纯度含量高低、工艺优劣纯度含量高低、工艺优劣 组份种类变化、比例范围组份种类变化、比例范围 共存物工艺水平、产品质量共存物工艺水平、产品质量 （4 4）质量标准的变化情况）质量标准的变化情况 考察项目是否需要增加考察项目是否需要增加; ; 由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂由于制备工艺发生了改变，

53、有关物质的杂 质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和无质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和无 机杂质也会变化机杂质也会变化; ; 需要根据这些变化，考虑质量标准的检查需要根据这些变化，考虑质量标准的检查 项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需 要变化要变化; ; 特别是对于有关物质，如果限度放生了变特别是对于有关物质，如果限度放生了变 化，应有充分的依据。化，应有充分的依据。 l 如果研究结果显示变更前后原料药如果研究结果显示变更前后原料药 质量不完全一致，工艺变更对药品质质量不完全一致，工艺变更对药品质 量产生一定影响的。量产生一定影响的。 l 应

54、视情况从应视情况从安全性安全性及及有效性有效性两个方两个方 面进行更加深入和全面的工作。面进行更加深入和全面的工作。 五五. . 原料药工艺变更研究原料药工艺变更研究 的分类的分类 对分类的基本考虑：对分类的基本考虑： l根据现行根据现行药品注册管理办法药品注册管理办法等对补充等对补充 申请的有关规定申请的有关规定 l借鉴借鉴fda、emea、tga 的分类方式和的分类方式和 技术要求技术要求 l总结国内补充申请技术评价的经验总结国内补充申请技术评价的经验 l结合国内变更研究的现状结合国内变更研究的现状 l变更所带来的变更所带来的“风险风险”标准和依据标准和依据 l 欧盟欧盟emea将上市后产

55、品变更分为四将上市后产品变更分为四 种情况，即种情况，即: l typeia变更变更-属于微小变更，无需进行评属于微小变更，无需进行评 价，也称为价，也称为“告知并实施告知并实施”的变更的变更; l typeib变更变更-属于微小变更，但需要进行属于微小变更，但需要进行 简单的评价，属于简单的评价，属于“告知、等待并实施告知、等待并实施”的变的变 更。更。 l i类变更涉及类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更项补充申请事项，涉及变更 处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。 l type ii变更变更- 属于显著变更，需经药品主属于显著变更，需经药

56、品主 管当局事先批准后方可实施的变更。管当局事先批准后方可实施的变更。 l 紧急安全性限制（紧急安全性限制（urgent safety restriction） - 主要适用于药品标签的即刻变化。主要适用于药品标签的即刻变化。 l 此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的 事件采取的变更程序。事件采取的变更程序。 l 美国美国fda将补充申请分为三类将补充申请分为三类: l 显著变更显著变更（a major change)-指这种指这种 变更对产品质量、纯度、效价等有显著变更对产品质量、纯度、效价等有显著 影响，可能涉及产品安全性或有效性，影响，可能涉及产品

57、安全性或有效性， 需要经需要经fda审查批准后方可实施（审查批准后方可实施（prior approval supplemnet）。）。 l 中中度变更度变更（a moderate change )- l 一类是至少在实施变更后产品上市销售前一类是至少在实施变更后产品上市销售前30 天向天向fda提交补充申请，如果提交补充申请，如果fda在收到申请在收到申请 后后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报天内无异议，则该变更可以实施，这一报 告类别称为告类别称为30天后生效的变更天后生效的变更（supplement - changes being effected in 30 days）。）。 l

58、 另一类中度变更是在另一类中度变更是在fda收到申请的同时即收到申请的同时即 可实施的变更，这一报告类别称为可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的立即生效的 变更变更（a supplement - changes being effected）。如果）。如果fda审查后，不批准上述两审查后，不批准上述两 种报告类别的中度变更，种报告类别的中度变更，fda会在收到申请后会在收到申请后 30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。天内通知药品申请人停止销售变更后产品。 l 微小变更微小变更（a minor change )- 对产品影响不大，药品申请人只需要对产品影响不大，药品申请人只需要 在年度

59、报告（在年度报告（annual report）中详细阐）中详细阐 述这种变更即可。述这种变更即可。 澳大利亚澳大利亚tga关于补充申请的管理模式关于补充申请的管理模式 与与emea基本一致，变更分为以下三类：基本一致，变更分为以下三类： l a类类 变更变更- 执行时只需要通知执行时只需要通知tga （notification），或根本不需要通知），或根本不需要通知tga。 l 该类变更实际上属于该类变更实际上属于“告知并实施告知并实施”的变更，的变更， 或不需要通知即可实施的变更。或不需要通知即可实施的变更。 l l b类类 变更变更-由申办人自我评估（由申办人自我评估（self- asse

60、ssable），执行时不需要先经），执行时不需要先经tga批准，批准， 但必须在实施变更后两个月内通知但必须在实施变更后两个月内通知tga，b类类 每种变更必须符合特定的前提条件，对于每种变更必须符合特定的前提条件，对于b类类 变更研究验证工作，变更研究验证工作，tga有较明确的要求，申有较明确的要求，申 办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。 l c类类 变更变更-执行前需要先经执行前需要先经tga批准批准 （prior approval requied）。）。 fda、emea、tga的共性：的共性： l 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变