糖尿病医学课件

1、 危险因素危险因素 心脏病、中风以及血管病变：心脏病、中风以及血管病变：这些统称为心血管病这些统称为心血管病 变。据世界卫生组织统计，心血管病变是引变。据世界卫生组织统计，心血管病变是引 起人群死亡的首要原因。与非糖尿病人群相起人群死亡的首要原因。与非糖尿病人群相 比，糖尿病患者发生心血管病变的危险性显比，糖尿病患者发生心血管病变的危险性显 著升高。著升高。 肾脏病变：肾脏病变：糖尿病肾病是引起肾衰的最为重要的原糖尿病肾病是引起肾衰的最为重要的原 因。因。 眼病：眼病：在全世界范围内，于新发生的失明病历中，在全世界范围内，于新发生的失明病历中， 糖尿病是主要的诱因。糖尿病是主要的诱因。 神经系

2、统病变：神经系统病变：此病变将影响糖尿病患者感觉疼痛此病变将影响糖尿病患者感觉疼痛 的能力，并且可以导致足部及下肢的严重的的能力，并且可以导致足部及下肢的严重的 感染。感染。 糖尿病引起的并发症是导致患者死亡的主要原因。糖尿病引起的并发症是导致患者死亡的主要原因。 所所 有的糖尿病并发症可以通过严格血糖控制，从最大程度上进有的糖尿病并发症可以通过严格血糖控制，从最大程度上进 行预防。如果糖尿病患者能将自己的血糖水平控制在接近正行预防。如果糖尿病患者能将自己的血糖水平控制在接近正 常的血糖范围内，则糖尿病并发症就不会出现，或者出现得常的血糖范围内，则糖尿病并发症就不会出现，或者出现得 比较晚并且

3、程度也较轻。严格血糖控制比较晚并且程度也较轻。严格血糖控制”并不是一件轻而易并不是一件轻而易 举的事情，但是只要糖尿病患者能够充分了解疾病所带来的举的事情，但是只要糖尿病患者能够充分了解疾病所带来的 危害，认真掌握危害，认真掌握“严格血糖控制严格血糖控制”的要领，花费一些时间和的要领，花费一些时间和 精力，这一切都是可以做到的精力，这一切都是可以做到的 。 目前还没有完全认识到糖尿病的病因，但遗传及环境因目前还没有完全认识到糖尿病的病因，但遗传及环境因 素联合在一起有可能是引发糖尿病的原因，如病毒感染、不素联合在一起有可能是引发糖尿病的原因，如病毒感染、不 良饮食习惯以及久坐的生活方式等。良饮

4、食习惯以及久坐的生活方式等。 二、糖尿病的药物治疗二、糖尿病的药物治疗 糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食控糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食控 制、药物治疗和体育锻炼是治疗糖尿病的主要手段。制、药物治疗和体育锻炼是治疗糖尿病的主要手段。 治疗的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近治疗的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近 正常范围，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高正常范围，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高 生活质量。生活质量。 I型糖尿病患者发病突然，年龄多在型糖尿病患者发病突然，年龄多在30岁以下，岁以下， 常发生酮症，依赖胰岛素治疗；常发生酮症，依赖胰岛素治疗

5、； 型糖尿病患者发病缓慢，年龄多在型糖尿病患者发病缓慢，年龄多在30岁以上，岁以上， 临床症状不明显，少见酮症发生，约有临床症状不明显，少见酮症发生，约有2030病病 人需要胰岛素治疗，并同时控制饮食、体育锻炼和应人需要胰岛素治疗，并同时控制饮食、体育锻炼和应 用口服降血糖药物。用口服降血糖药物。 、胰岛素、胰岛素 胰岛素胰岛素(insulin)由由细胞分泌细胞分泌 分子量分子量 56000，酸性蛋白质，酸性蛋白质 51个氨基酸，由个氨基酸，由A、B二条多肽组成，其间通过两二条多肽组成，其间通过两 个二硫键以共价相联。个二硫键以共价相联。 药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，药用胰岛素由猪、牛胰腺提取

6、，1965年我国科学年我国科学 家首先合成了结晶牛胰岛素，目前可通过重组家首先合成了结晶牛胰岛素，目前可通过重组DNA技技 术利用大肠杆菌合成人的胰岛素。术利用大肠杆菌合成人的胰岛素。 药理作用药理作用 对代谢的影响对代谢的影响 (1)糖代谢糖代谢：降低血糖：降低血糖 促进葡萄糖对细胞膜的主动转运促进葡萄糖对细胞膜的主动转运 加速葡萄糖的氧化和酵解加速葡萄糖的氧化和酵解 促进葡萄糖的利用促进葡萄糖的利用 促进糖原合成促进糖原合成 抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生 (2)脂肪代谢脂肪代谢：抑制脂肪分解：抑制脂肪分解 增加脂肪酸转运增加脂肪酸转运 促进脂肪的合成并抑制其分解促进脂肪的合成并抑制

7、其分解 减少游离脂肪酸和酮体的生成减少游离脂肪酸和酮体的生成 (3)蛋白质代谢蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。 促细胞生长作用促细胞生长作用 与胰岛素样生长因子与胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF) IGF-l受体结受体结 合合IGF-l和和IGF-2，促细胞生长。，促细胞生长。 作用机理作用机理 胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已 知胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白，是由知胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白，是由2个个亚亚 单位单位(1

8、25000)和和2个个亚单位亚单位(90000)所组成，当所组成，当 胰岛素与其受体胰岛素与其受体亚单位结合后，亚单位结合后，亚基自身磷酸亚基自身磷酸 化，激活酪氨酸蛋白激酶化，激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk)，迅速引起胞内，迅速引起胞内 其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化。从而启动了磷酸其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化。从而启动了磷酸 化连锁反应。胰岛素受体激酶被激活后通过第二化连锁反应。胰岛素受体激酶被激活后通过第二 信使如磷脂肌醇系统等产生细胞效应。信使如磷脂肌醇系统等产生细胞效应。 药动学药动学 口服无效口服无效 被消化酶破坏被消化酶破坏 皮下注射，吸收快、代谢快，皮下注射，吸收快、代谢快，t1/2为为

9、9min， 但作用可以维持数小时。但作用可以维持数小时。 肝和肾代谢，组织中的胰岛素经胰岛素酶和肝和肾代谢，组织中的胰岛素经胰岛素酶和 谷胱甘肽胰岛素脱氨酶灭活。谷胱甘肽胰岛素脱氨酶灭活。 临床应用临床应用 (1) 胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病(型型) (2) 非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型(型型)糖尿病糖尿病 经饮食控制和久服口服降血糖药无效，经饮食控制和久服口服降血糖药无效， 或各种急性或严重的并发症，如酮症酸中毒，或各种急性或严重的并发症，如酮症酸中毒， 非酮性高血糖高渗性昏迷，严重的心、肝、肾、非酮性高血糖高渗性昏迷，严重的心、肝、肾、 脑及眼的并发症。脑及眼的并发症。 (3)

10、继发性糖尿病，如垂体性糖尿病继发性糖尿病，如垂体性糖尿病 胰岛素的制剂很多，其溶解度主要取决胰岛素的制剂很多，其溶解度主要取决 于它的物理状态，锌含量和缓冲液的性质，根于它的物理状态，锌含量和缓冲液的性质，根 据其作用的时间分为短效、中效和长效类。据其作用的时间分为短效、中效和长效类。 不良反应不良反应 1.低血糖反应低血糖反应 常见，为胰岛素过量所致常见，为胰岛素过量所致 症状：症状：饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊烦饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊烦 甚至昏迷。甚至昏迷。 为了防止低血糖症的严重后果，应随时准备糖食，为了防止低血糖症的严重后果，应随时准备糖食， 严重者可静脉注射葡萄糖。

11、严重者可静脉注射葡萄糖。 2过敏反应过敏反应 发生率低，一般反应轻微而短暂。发生率低，一般反应轻微而短暂。 荨麻疹，血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克，荨麻疹，血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克， 使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法，严重反使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法，严重反 应者应中断胰岛素治疗。应者应中断胰岛素治疗。 杂质所致，近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素，杂质所致，近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素， 很少发生上述反应。很少发生上述反应。 3胰岛素耐受性胰岛素耐受性(insulin resistance) 糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后没有出现糖尿病患者应用超过常用量

12、的胰岛素后没有出现 明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受，通常患者每日明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受，通常患者每日 胰岛素用量超过胰岛素用量超过200 IU的情况称为胰岛素耐受现象。的情况称为胰岛素耐受现象。 急性耐受性急性耐受性常因感染、创伤、手术或酮症酸中毒常因感染、创伤、手术或酮症酸中毒 等并发症而引起。等并发症而引起。 慢性耐受性慢性耐受性与胰岛素抗体的产生有关，该抗体与与胰岛素抗体的产生有关，该抗体与 胰岛素结合形成复合物影响胰岛素的生物活性，减弱了胰岛素结合形成复合物影响胰岛素的生物活性，减弱了 胰岛素的降血糖作用；生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胰岛素的降血糖作用；生长激素、糖皮质

13、激素、儿茶酚 胺和胰高血糖素分泌过多时，可引起组织对胰岛素反应胺和胰高血糖素分泌过多时，可引起组织对胰岛素反应 不敏感，也与慢性耐受性有关。不敏感，也与慢性耐受性有关。 4. 其他其他 局部皮下脂肪萎缩：局部皮下脂肪萎缩：注射部位出现凹陷或硬结，注射部位出现凹陷或硬结， 这可能与胰岛素制剂中有杂质有关，当这可能与胰岛素制剂中有杂质有关，当 停止该部位的注射后缓慢自然恢复。处停止该部位的注射后缓慢自然恢复。处 理措施包括勤更换注射部位，更换高纯理措施包括勤更换注射部位，更换高纯 度胰岛素，也可以局部理疗。度胰岛素，也可以局部理疗。 浮肿：浮肿：初用胰岛素者出现浮肿，这是由于水钠初用胰岛素者出现浮

14、肿，这是由于水钠 潴留所致。轻症者在数日内可自行消退，潴留所致。轻症者在数日内可自行消退， 浮肿较重者可用利尿药治疗。浮肿较重者可用利尿药治疗。 药物剂量和用法药物剂量和用法 糖尿病患者表现的症状差异大，对胰岛素制剂的糖尿病患者表现的症状差异大，对胰岛素制剂的 反应亦有很大差异，因此，个体化用药是十分重要的。反应亦有很大差异，因此，个体化用药是十分重要的。 胰岛素依赖型糖尿病患者，胰岛素依赖型糖尿病患者， 在一般情况下，胰岛素的需要量为在一般情况下，胰岛素的需要量为0.6-0.7u (kgd)。一般。一般2-4g糖给与注射糖给与注射1 IU胰岛素，轻型病例，胰岛素，轻型病例， 每日给胰岛素每日

15、给胰岛素20IU以下，重型病例以下，重型病例40 IU以上以上,中型病例，中型病例， 在在20 IU-40 IU之间，对糖尿病昏迷，可将之间，对糖尿病昏迷，可将100 IU胰岛胰岛 素与葡萄糖素与葡萄糖50-100g一同静脉注射。患者的胰岛素用量一同静脉注射。患者的胰岛素用量 受病情轻重，病人的运动量，饮食的热量和成分等因受病情轻重，病人的运动量，饮食的热量和成分等因 素的影响，其剂量应按每日尿糖总量或血糖超过正常素的影响，其剂量应按每日尿糖总量或血糖超过正常 标准的总量，来调整胰岛素的用量，标准的总量，来调整胰岛素的用量， 胰岛素给药方法的改进胰岛素给药方法的改进 1. 将胰岛素经鼻腔植入小

16、片给药，缓慢释放胰岛素，将胰岛素经鼻腔植入小片给药，缓慢释放胰岛素， 可维持几天或几周药效。可维持几天或几周药效。 2. 关闭环系统关闭环系统(closed-loop systems) 小型胰岛素释放装置，可以根据体内血糖水平调小型胰岛素释放装置，可以根据体内血糖水平调 节给药的剂量和速度。节给药的剂量和速度。 包括包括 葡萄糖传感器葡萄糖传感器 微型计算机微型计算机 泵泵 胰岛素贮存库，胰岛素贮存库， 优点优点 理想地完全摹拟人体内胰岛理想地完全摹拟人体内胰岛B细胞的工作程细胞的工作程 序，迅速控制高血糖使之恢复到正常或接近正常，而且序，迅速控制高血糖使之恢复到正常或接近正常，而且 稳定性较

17、好，血糖很少波动，这是一般的皮下注射治疗稳定性较好，血糖很少波动，这是一般的皮下注射治疗 所不能实砚的。此外，使用这一装置还可迅速纠正血脂所不能实砚的。此外，使用这一装置还可迅速纠正血脂 代谢索乱，这也是一般皮下注射疗法所不能达到的。代谢索乱，这也是一般皮下注射疗法所不能达到的。 3.开放环系统(open-loop systems) 此系统是根据血 糖的监测来调节传统剂量，采用皮下注射给药方法，能 很好地控制血糖水平。 4.口服胰岛素 传统方法又创伤、不能模仿生理性胰 岛素分泌。口服方便无痛苦。 问题：失活；吸收。 解决方法：保护层或保护性酶抑制剂；吸收促进 剂或粘膜表面活化剂 剂型：胶囊、胶

18、丸、微囊。也又凝胶、片剂、乳 液等。 缺点：剂量、消化道粘膜的毒副作用。 3. 其他其他 Exubera，已完成，已完成III期临床试验。期临床试验。 对对299例例DM患者应用的结果显示，达到并超过了注患者应用的结果显示，达到并超过了注 射胰岛素的最佳水平射胰岛素的最佳水平(血糖浓度与注射胰岛素组相比，血糖浓度与注射胰岛素组相比， 平均下降了平均下降了7)，目前正等待，目前正等待FDA审查通过。审查通过。 口服胰岛素口服胰岛素 胰岛素口服易被胃肠道酶破坏而失胰岛素口服易被胃肠道酶破坏而失 效，近年来美国研究人员对胰岛素结构作了修饰，效，近年来美国研究人员对胰岛素结构作了修饰， 使之能抗降解破

19、坏并能被肠道吸收进入血液，应用使之能抗降解破坏并能被肠道吸收进入血液，应用 大剂量时，可达到与注射胰岛素相当的降糖作用。大剂量时，可达到与注射胰岛素相当的降糖作用。 、口服降血糖药、口服降血糖药 胰岛素是广泛用于治疗糖尿病的良药，胰岛素是广泛用于治疗糖尿病的良药， 但必须注射给药，这对于需要长期用药患者但必须注射给药，这对于需要长期用药患者 来说，非常不便，人工合成口服降血糖药口来说，非常不便，人工合成口服降血糖药口 服有效，使用方便。服有效，使用方便。 1. 1. 磺酰脲类磺酰脲类 磺酰脲类药物作用于胰岛磺酰脲类药物作用于胰岛细胞膜上磺酰脲受细胞膜上磺酰脲受 体而促进胰岛素释放体而促进胰岛素

20、释放. . 第一代第一代 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 ，醋磺己脲，醋磺己脲， 妥拉磺酰脲妥拉磺酰脲 其作用弱，维持时间短。其作用弱，维持时间短。 第二代第二代 格列本脲格列本脲( (优降糖优降糖) )，格列吡嗪，格列吡嗪( (美吡美吡 达达) )，格列齐特，格列齐特( (达美康达美康. .其作用较第一代强，降糖作其作用较第一代强，降糖作 用维持时间达用维持时间达24h24h。但这种长时间的降糖作用极有可。但这种长时间的降糖作用极有可 能导致低血糖。能导致低血糖。 第三代第三代 格列美脲、格列喹酮格列美脲、格列喹酮 克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时克服了前两代的缺点

21、，其作用强，起效快，作用维持时 间较第二代药物短间较第二代药物短(8(810h)10h)，导致低血糖的可能性减小。，导致低血糖的可能性减小。 格列美脲（格列美脲（1995年在瑞典首先上市）年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯的降糖作用比甲苯 磺丁脲强磺丁脲强400400倍，较格列本脲强倍，较格列本脲强2 2倍，且无抗利尿作用，每日倍，且无抗利尿作用，每日 服用服用1 1次即可控制次即可控制2424小时血糖，与此同时可降低空腹胰岛素小时血糖，与此同时可降低空腹胰岛素 水平，且低血糖的发生率很低。水平，且低血糖的发生率很低。 格列美脲还有胰外作用，通过脂肪和骨骼肌细胞的葡萄格列美脲还有胰外作用，通过

22、脂肪和骨骼肌细胞的葡萄 糖运载体糖运载体4 4的转位作用，提高外周组织对胰岛轰的敏感性。的转位作用，提高外周组织对胰岛轰的敏感性。 格列美脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞格列美脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞 K K+ +-ATP-ATP通道而几乎不与心血管系统的通道而几乎不与心血管系统的K K+ +-ATP-ATP通道作用。通道作用。 药理作用药理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留胰腺至少保留3030正常功能正常功能 严重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿严重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿 病人，或胰岛素分泌能力严重衰竭的糖尿

23、病人病人，或胰岛素分泌能力严重衰竭的糖尿病人 无效无效， 作用机制作用机制 直接刺激胰岛直接刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 机 制机 制 ： 与 胰 岛： 与 胰 岛 细 胞 膜 上 特 异 性 受 体 结 合细 胞 膜 上 特 异 性 受 体 结 合 （140KD亚单位结构格列美脲与亚单位结构格列美脲与65KD亚单位结合）亚单位结合）， 抑制抑制ATPATP敏感的敏感的K K+ +通道，开放电压依赖性通道，开放电压依赖性CaCa2+ 2+通道， 通道， 胞内胞内CaCa2+ 2+浓度增加，胰岛素释放。 浓度增加，胰岛素释放。 长期应用长期应用 增加胰岛素受体的数量增加胰岛素受体的数量/

24、 /受体的结合力。从而增受体的结合力。从而增 加了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素的作用。加了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素的作用。 降低血清高血糖素的水平降低血清高血糖素的水平 药动学药动学 口服口服吸收吸收快速、完全，生物利用度快速、完全，生物利用度100100 药后约药后约l l小时起效，小时起效，Tmax 2Tmax 23h3h 代谢代谢 肝脏代谢肝脏代谢 排泄排泄 原型及代谢产物约原型及代谢产物约6060经肾脏排泄，经肾脏排泄， 4040经肝脏排泄，肾功能损害时经肝排泄增多。经肝脏排泄，肾功能损害时经肝排泄增多。 t t1/2 1/2 单剂 单剂:5h:5h左右，多剂量左右，多剂量

25、9h9h， 24243636小时在体内完全清除，小时在体内完全清除， 临床应用临床应用 非胰岛素依赖型糖尿病，单用饮食控制非胰岛素依赖型糖尿病，单用饮食控制 无效的轻、中度型病例，对胰岛素耐受的病无效的轻、中度型病例，对胰岛素耐受的病 例，可以和胰岛素合用，减少胰岛素的用量，例，可以和胰岛素合用，减少胰岛素的用量， 一般应在餐前一般应在餐前0.5h0.5h服药。服药。 不宜用于不宜用于I I型糖尿病患者。型糖尿病患者。 不良反应不良反应 毒性较低，较为安全，毒性较低，较为安全， 胃肠反应：胃肠反应：有胃肠不适、恶心、食欲不振，腹痛有胃肠不适、恶心、食欲不振，腹痛 和腹泻，大剂量应用和腹泻，大剂

26、量应用l l2 2月内可出现肝损害月内可出现肝损害 和胆汁郁积性黄；和胆汁郁积性黄； 过敏反应：过敏反应：皮疹，药热，皮肤红斑等；皮疹，药热，皮肤红斑等； 低血糖反应：低血糖反应：常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲 和格列本脲为多见，老人和肝肾功能不良者和格列本脲为多见，老人和肝肾功能不良者 较易发生；较易发生； 其他：其他：中枢神经系统，如嗜睡、眩晕、共济失调。中枢神经系统，如嗜睡、眩晕、共济失调。 血液系统，粒细胞减少等。血液系统，粒细胞减少等。 药物相互作用药物相互作用 磺酰脲类药物有较高的血浆蛋白结合磺酰脲类药物有较高的血浆蛋白结合 率，因此与率，因此与保泰松

27、、水杨酸钠、吲哚美保泰松、水杨酸钠、吲哚美 辛、青霉素、双香豆素等辛、青霉素、双香豆素等会发生血浆蛋会发生血浆蛋 白竞争结合，使游离药物浓度上升而引白竞争结合，使游离药物浓度上升而引 起低血糖反应。此外，起低血糖反应。此外，糖皮质激素、噻糖皮质激素、噻 嗪类利尿药、口服避孕药和氯丙嗪嗪类利尿药、口服避孕药和氯丙嗪可降可降 低磺酰脲类药物的降血糖作用。低磺酰脲类药物的降血糖作用。 2. 2. 双胍类双胍类 甲福明甲福明( (甲双胍甲双胍) )、苯乙双胍、苯乙双胍( (苯乙福明苯乙福明) )。 药理作用及机制药理作用及机制 对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。对糖尿病病人有降糖作用，正常人无

28、降糖作用。 机制：机制：增加外周组织对葡萄糖的摄取增加外周组织对葡萄糖的摄取 抑制肝糖原异生抑制肝糖原异生 抑制胃肠道吸收葡萄糖抑制胃肠道吸收葡萄糖 增加胰岛素与受体的结合能力增加胰岛素与受体的结合能力 降低血浆高血糖素水平降低血浆高血糖素水平 临床应用临床应用 适用于肥胖和单用饮食控制无效者，可以与胰岛适用于肥胖和单用饮食控制无效者，可以与胰岛 素合用，治疗素合用，治疗I I型糖尿病患者；型糖尿病患者； 对胰岛素耐受的病人，如不宜用磺酰脲类，可用对胰岛素耐受的病人，如不宜用磺酰脲类，可用 双胍类，也可和第二代磺酰脲类合用治疗对胰岛素耐双胍类，也可和第二代磺酰脲类合用治疗对胰岛素耐 受的患者。

29、受的患者。 不良反应及注意事项不良反应及注意事项 厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。 乳酸血症，苯乙双胍发生率多。乳酸血症，苯乙双胍发生率多。 严重肝肾功能不全，严重心脏血管疾病及重度严重肝肾功能不全，严重心脏血管疾病及重度 感染的病者，不宜用双胍类药物。感染的病者，不宜用双胍类药物。 、糖尿病的其他用药、糖尿病的其他用药 1.-1.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖( (拜糖平拜糖平) ) 放线菌培养液分离而得的复杂低聚糖。放线菌培养液分离而得的复杂低聚糖。 药理作用药理作用 降低空腹血糖和减轻尿糖降低空腹血糖和减轻尿糖 降低甘油三

30、酯和减轻体重降低甘油三酯和减轻体重 使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平 改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低， 减少低血糖反应的发生率减少低血糖反应的发生率 预防预防DM合并症的发生和发展合并症的发生和发展 作用机制作用机制：可逆性地抑制小肠粘膜的：可逆性地抑制小肠粘膜的-葡萄葡萄 糖苷酶活性，降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓糖苷酶活性，降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓 葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； 应用应用 可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病（可单用或与其他降血糖药合用治

31、疗糖尿病（ 型单用无效）型单用无效） 尤适用于肥胖型糖尿病患者尤适用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反应不良反应 体内几乎不吸收耐受性好、安全性高体内几乎不吸收耐受性好、安全性高 胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。 2 2醛糖还原酶抑制药醛糖还原酶抑制药 托瑞司他托瑞司他(to1restate) (to1restate) 糖尿病发病中，葡萄糖糖尿病发病中，葡萄糖 经醛糖还原酶催化转变为山梨醇过程加速，使红细胞、经醛糖还原酶催化转变为山梨醇过程加速，使红细胞、 晶体、外周神经和肾等组织中山

32、梨醇含量增加，是糖晶体、外周神经和肾等组织中山梨醇含量增加，是糖 尿病并发症发病机制的主要环节，本药主要用于治疗尿病并发症发病机制的主要环节，本药主要用于治疗 糖尿病并发的外周神经性疾病、不良反应较轻，常见糖尿病并发的外周神经性疾病、不良反应较轻，常见 有头晕、关节痛、腹痛、腹泻等，肝肾功能不全、孕有头晕、关节痛、腹痛、腹泻等，肝肾功能不全、孕 妇、授乳期妇女及休克者不用。妇、授乳期妇女及休克者不用。 3 3胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂： 噻唑烷二酮噻唑烷二酮(thiazalidinedione)(thiazalidinedione)类：如曲格列酮类：如曲格列酮(96(96年年FDAFDA 批准

33、在美上市，批准在美上市，20002000年停止使用年停止使用) )，罗格列酮，比格列酮。，罗格列酮，比格列酮。 药理作用药理作用 增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化；增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化； 增加糖原和脂质合成；增加糖原和脂质合成； 减少肝糖原输出及糖原分解；减少肝糖原输出及糖原分解； 增强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性；增强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性； 保护保护细胞及改善胰岛素应答的作用，细胞及改善胰岛素应答的作用，改善胰岛素抵抗状改善胰岛素抵抗状 态；态； 纠正糖、脂代谢紊乱纠正糖、脂代谢紊乱 降低糖化血红蛋白降低糖化血红蛋白(HbAIc

34、)水平水平 不刺激胰岛素分泌，但作用依赖于胰岛素，不刺激胰岛素分泌，但作用依赖于胰岛素，若胰若胰 岛素严重缺乏则不能奏效。最突出的特点是能改善岛素严重缺乏则不能奏效。最突出的特点是能改善 细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。 可使餐后胰岛素、可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。肽和胰岛素原下降。 机 制机 制 ： 直 接 与 过 氧 化 物 酶： 直 接 与 过 氧 化 物 酶 增 殖 体 受 体增 殖 体 受 体 (peroxisome proliferator activated receptor- ,PPAR)结合并激活而产生作用。

35、结合并激活而产生作用。PPAR存在于肝存在于肝 脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加末梢组织对糖脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加末梢组织对糖 的摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。的摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。 。 应用应用 主要应用于对胰岛素抵抗的主要应用于对胰岛素抵抗的型糖型糖 尿病患者。可单用或与胰岛素、双胍类或尿病患者。可单用或与胰岛素、双胍类或 优降糖协同使用。单用效果也很理想。优降糖协同使用。单用效果也很理想。 吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油 三酪三酪(TG)明显降低和高密度脂蛋白明显降低和高密度脂蛋白(HDL) 明显升高，

36、延缓明显升高，延缓DM合并症的进程。合并症的进程。 4. 4. 餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 问题：问题： 磺脲类磺脲类无论病人血糖浓度如何，持续刺激无论病人血糖浓度如何，持续刺激细胞细胞 的作用，导致低血糖，低血糖症是磺脲类降糖药最常的作用，导致低血糖，低血糖症是磺脲类降糖药最常 见的副作用。按时进餐和加餐可以减少，但依从性差。见的副作用。按时进餐和加餐可以减少，但依从性差。 二甲双胍二甲双胍 耐受性耐受性 胃肠道副作用，胃肠道副作用，202030%30%， 肾损害病人禁用。肾损害病人禁用。 曲格列酮曲格列酮 需要适当的胰岛素水平作为药物起效需要适当的胰岛素水平作为药物起效 的先决条件，除非

37、通过补充或同时使用刺激胰岛素分的先决条件，除非通过补充或同时使用刺激胰岛素分 泌的药物以获得足够的胰岛素，否则曲格列酮可能在泌的药物以获得足够的胰岛素，否则曲格列酮可能在 252555%55%的病人中无效，曲格列酮还有肝损害作用，的病人中无效，曲格列酮还有肝损害作用， 因此在治疗前和治疗的头六个月应该监测血清肝酶。因此在治疗前和治疗的头六个月应该监测血清肝酶。 瑞格列奈瑞格列奈（诺和龙）为氨基甲酰甲基苯（诺和龙）为氨基甲酰甲基苯 甲酸衍生物，是一种全新的治疗甲酸衍生物，是一种全新的治疗型糖尿病型糖尿病 的餐时血糖调节剂，起效快、作用时间短，的餐时血糖调节剂，起效快、作用时间短， 限制餐后血糖升

38、高，可以灵活、方便地餐时限制餐后血糖升高，可以灵活、方便地餐时 服用。服用。 药理作用药理作用 类似磺酰脲类，通过关闭类似磺酰脲类，通过关闭ATP-ATP-钾通道促进胰腺钾通道促进胰腺 细胞分泌内源性胰岛素。细胞分泌内源性胰岛素。 与磺酰脲类的不同：与磺酰脲类的不同： 它在它在细胞膜上两个受体结合位点的细胞膜上两个受体结合位点的亲和力亲和力 和磺酰脲相比明显不同。和磺酰脲相比明显不同。 不直接刺激不直接刺激细胞的胰岛素胞吐作用细胞的胰岛素胞吐作用。只在。只在 3 310mmol/L10mmol/L的葡萄糖浓度时才显著增加胰岛素的的葡萄糖浓度时才显著增加胰岛素的 释放。而磺脲类则不同。释放。而磺

39、脲类则不同。 保护小鼠胰岛素的生物合成保护小鼠胰岛素的生物合成 可以恢复可以恢复DNPDNP 造成的小鼠胰岛素释放损伤。而磺脲类不同。造成的小鼠胰岛素释放损伤。而磺脲类不同。 临床应用临床应用 适用于通过饮食、运动及其它药物控适用于通过饮食、运动及其它药物控 制不佳的制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、型糖尿病患者。尤其是肥胖、 老年人及肾功能不良者。老年人及肾功能不良者。 应用原则是应用原则是“进餐服用，不进餐不服进餐服用，不进餐不服 药药” 纳格列奈纳格列奈作用快持续时间短。作用快持续时间短。 不良反应不良反应 耐受良好，少数有头昏、头痛，上感，乏力、耐受良好，少数有头昏、头痛，上感，乏力、

40、 震颤。食欲增加等。震颤。食欲增加等。 血脂代谢无不良影响。血脂代谢无不良影响。 低血糖：和磺脲类相比发生低血糖的危险性减低血糖：和磺脲类相比发生低血糖的危险性减 少超过少超过50%50%，尤其是当病人自由地采取灵活，尤其是当病人自由地采取灵活/ /正常的正常的 饮食模式时，这个优势更加突出。饮食模式时，这个优势更加突出。 为了减少低血糖发生的危险性，服用磺脲类的为了减少低血糖发生的危险性，服用磺脲类的 病人必须定时进餐，并需在两餐之间加餐，这样做病人必须定时进餐，并需在两餐之间加餐，这样做 必然限制了病人的生活习惯和生活质量的追求，而必然限制了病人的生活习惯和生活质量的追求，而 且在限制热量

41、、要求病人减肥的同时，又劝其在餐且在限制热量、要求病人减肥的同时，又劝其在餐 间加餐似乎也不合逻辑。间加餐似乎也不合逻辑。 4. 4. 其他：其他： . . 胰岛素降解抑制剂：氯喹、羟基氯喹。胰岛素降解抑制剂：氯喹、羟基氯喹。 抑制胰岛素酶活性及抑制胰岛素细胞外途径降解，改善胰抑制胰岛素酶活性及抑制胰岛素细胞外途径降解，改善胰 岛素抵抗，降低高血糖及高胰岛素血症。报道岛素抵抗，降低高血糖及高胰岛素血症。报道15000U/d15000U/d， 经氯喹治疗后降低为经氯喹治疗后降低为700U/d700U/d。 . . 钒：钒：19851985年发现降糖作用。年发现降糖作用。 主要有钒酸盐、钒氧化物及

42、有机钒主要有钒酸盐、钒氧化物及有机钒 体内、外有胰岛素样作用体内、外有胰岛素样作用 降血糖和血脂。降血糖和血脂。 降血压降血压 口服硫酸氧钒口服硫酸氧钒50mg,bid,34w,50mg,bid,34w,可改善胰岛素耐药性可改善胰岛素耐药性 对对、型糖尿病均适用。已经进入型糖尿病均适用。已经进入期临床。期临床。 （3）铬）铬 人体必需的微量元素，三价铬对人体有益，六人体必需的微量元素，三价铬对人体有益，六 价铬是有毒的。人体对无机铬的吸收利用率不到价铬是有毒的。人体对无机铬的吸收利用率不到1， 有机铬可达有机铬可达10一一25。 铬对调节体内糖代谢、维持体内正常的葡萄糖铬对调节体内糖代谢、维持

43、体内正常的葡萄糖 耐量起重要作用，通过以铬为主要成分的耐量起重要作用，通过以铬为主要成分的“葡萄糖葡萄糖 耐量因子耐量因子(GTF)“改善外周组织对胰岛素的利用。补改善外周组织对胰岛素的利用。补 充足够的铬可减缓糖尿病病程，有利于充足够的铬可减缓糖尿病病程，有利于型糖尿病型糖尿病 思者的血糖控制。思者的血糖控制。 铬每日推荐摄入量为铬每日推荐摄入量为50200微克，微克， 铬还未正式作为降糖药物进入临床。铬还未正式作为降糖药物进入临床。 (5) 抗氧化剂抗氧化剂 烟酞胺烟酞胺(NA)、N-乙酞乙酞-L-半胱氨酸半胱氨酸(NAC)、维生、维生 素素C和维生素和维生素E。 氧自由基氧自由基(FR)

44、和一氧化氮和一氧化氮(NO)通过干扰线粒体呼通过干扰线粒体呼 吸链功能和损坏吸链功能和损坏DNA而使胰岛细胞抗体出现在体循环而使胰岛细胞抗体出现在体循环 中，这些抗体可在明显的中，这些抗体可在明显的IDDM之前之前8年被控测到。年被控测到。 NA 降低降低FR和和NO而干扰免疫介导的而干扰免疫介导的细胞损害；细胞损害； 增加细胞内增加细胞内NAD的储备的储备 因此可增加细胞内的能量供应。动物实验和临床因此可增加细胞内的能量供应。动物实验和临床 证实，证实，NA可预防和延迟糖尿病的发生。可预防和延迟糖尿病的发生。 NAC和维生素和维生素C、维生素、维生素E NAC能够保护高血糖激发的胰岛素分泌功

45、能、能够保护高血糖激发的胰岛素分泌功能、 中度降低血糖水平。中度降低血糖水平。 维生素维生素C和维生素和维生素E单独用时无此作用，与单独用时无此作用，与NAC 合用时有疗效。合用时有疗效。 组织学分析显示，抗氧化剂治疗组患者的胰腺组织学分析显示，抗氧化剂治疗组患者的胰腺 细胞体积明显大于未治疗组。细胞体积明显大于未治疗组。 机制机制 抗氧化剂抑制了高血糖状态下由氧化物质抗氧化剂抑制了高血糖状态下由氧化物质 造成的造成的细胞凋亡、而没有改变细胞凋亡、而没有改变细胞的增殖。细胞的增殖。 因此认为抗氧化剂在因此认为抗氧化剂在IDDM的治疗中有重要作用。的治疗中有重要作用。 三、其他治疗措施三、其他治

46、疗措施 1. 1. 药物控制体重药物控制体重： 食欲抑制剂食欲抑制剂 可影响可影响CACA类及类及5 5HTHT等递质在下丘脑的合成、释放和摄取，等递质在下丘脑的合成、释放和摄取， 抑制食欲，减少食物的摄人量，从而减轻体重。抑制食欲，减少食物的摄人量，从而减轻体重。 影响中枢影响中枢5 5HTHT类的药物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、类的药物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、 氟西汀等。氟西汀等。 芬氟拉明芬氟拉明 促进促进5 5HTHT的释放，并抑制其再摄取，通过下丘的释放，并抑制其再摄取，通过下丘 脑饱食中枢的作用，使食欲减退；且能促进肌肉等组织摄取及利脑饱食中枢的作用，使食欲减退；且能促进肌肉等组织

47、摄取及利 用葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性；还能抑制肠道内脂用葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性；还能抑制肠道内脂 肪的吸收，并能降低血清中总胆固醇及甘油三酯的含量，影响脂肪的吸收，并能降低血清中总胆固醇及甘油三酯的含量，影响脂 质代谢。质代谢。 右芬氟拉明右芬氟拉明 是芬氟拉明的活性右旋体。作用比芬氟拉明更是芬氟拉明的活性右旋体。作用比芬氟拉明更 强。该药可改善患者的胰岛素敏感性及糖耐量异常，降低血脂。强。该药可改善患者的胰岛素敏感性及糖耐量异常，降低血脂。 氟西汀氟西汀 通过阻滞通过阻滞5HT的再摄取，提高的再摄取，提高5HT的功能，其的功能，其 降低体重的程度与芬氟拉明相似。降低

48、体重的程度与芬氟拉明相似。 影响中枢儿茶酚胺类的药物：通过促进中影响中枢儿茶酚胺类的药物：通过促进中 枢去甲肾上腺素和多巴破的释放，阻断枢去甲肾上腺素和多巴破的释放，阻断NENE的再的再 摄取，增加交感神经的活性，产生饱感，摄食摄取，增加交感神经的活性，产生饱感，摄食 减少，降低体重。如苯丁胺、溴隐亭等。减少，降低体重。如苯丁胺、溴隐亭等。 苯丁胺苯丁胺 为苯乙胺的衍生物，具有增加中为苯乙胺的衍生物，具有增加中 枢枢CACA类递质发挥抑制食欲的作用，增加胰岛素类递质发挥抑制食欲的作用，增加胰岛素 的敏感性。的敏感性。 DA受体激动剂受体激动剂 作用于作用于 DA受体产生饱感，受体产生饱感， 抑

49、制食欲。抑制食欲。 同时影响儿茶酚胺及同时影响儿茶酚胺及5-HT的药物的药物 同时抑制同时抑制NE及及5HT的再摄取；的再摄取； 诱发饱感，影响食物的摄入；诱发饱感，影响食物的摄入； 还可以间接兴奋还可以间接兴奋 3受体，增加代谢率；受体，增加代谢率； 并可降低甘油三酯、胆固醇及低密度脂并可降低甘油三酯、胆固醇及低密度脂 蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇。蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇。 西布曲明西布曲明为为1997年年 FDA批准治疗肥胖症批准治疗肥胖症 的新药。的新药。 抑制肠道脂肪消化吸收的药物抑制肠道脂肪消化吸收的药物 奥利司他奥利司他(orlistat)(orlistat)为胃

50、及胰腺脂肪为胃及胰腺脂肪 酶的抑制剂，减少脂肪的吸收，且降低小酶的抑制剂，减少脂肪的吸收，且降低小 肠对脂肪的吸收，降低总胆固醇及低密度肠对脂肪的吸收，降低总胆固醇及低密度 脂蛋白胆固醇，改善高密度脂蛋白及低密脂蛋白胆固醇，改善高密度脂蛋白及低密 度胆蛋白的比例。当采取较为平衡低热卡度胆蛋白的比例。当采取较为平衡低热卡 的饮食方式时，能抑制大约的饮食方式时，能抑制大约3O%3O%摄入脂肪的摄入脂肪的 吸收。吸收。 西米替丁西米替丁 为为 H2H2受体阻滞剂，可通过减少胃酸的分泌，受体阻滞剂，可通过减少胃酸的分泌， 减轻饥饿感，限制饮食的摄人，从而降低体重。减轻饥饿感，限制饮食的摄人，从而降低体

51、重。 西米替丁悬液因为有其特殊的味道更能减轻西米替丁悬液因为有其特殊的味道更能减轻 患者的食欲。患者的食欲。 据报道用西米替丁据报道用西米替丁400mg400mg每日每日3 3次治疗次治疗4343例超例超 重的重的BMIBMI在在27.227.248.248.2的的型糖尿病患者，型糖尿病患者，1212周以周以 后体重下降后体重下降5.O5.O土土2.2kg2.2kg，体脂由原来的，体脂由原来的29.929.9土土 6.6%6.6%下降至下降至25.325.3士士7.4% 7.4% 。空腹血糖、血胰岛震、。空腹血糖、血胰岛震、 空腹胰岛素空腹血糖、甘油三酯均显著下降，空腹胰岛素空腹血糖、甘油三酯

52、均显著下降， 高密度酯蛋白胆固醇升高。说明西米替丁可以降高密度酯蛋白胆固醇升高。说明西米替丁可以降 低食欲及体重，改善代谢指标。低食欲及体重，改善代谢指标。 苯氟雷司苯氟雷司 为降血脂药，具有抗动脉粥样硬化形为降血脂药，具有抗动脉粥样硬化形 成作用：同时有双胍类药物的性质，可成作用：同时有双胍类药物的性质，可 降低血糖，提高胰岛素的敏感性；还可降低血糖，提高胰岛素的敏感性；还可 抑制食欲，降低体重。抑制食欲，降低体重。 2. 胰腺胰腺/胰岛细胞移植胰岛细胞移植 胰岛细胞移植胰岛细胞移植70年代在大鼠上成功年代在大鼠上成功90年代年代 267例。采用细胞免疫隔离技术使猪对猴异种移例。采用细胞免疫

53、隔离技术使猪对猴异种移 植植803天血糖控制而不用胰岛素。天血糖控制而不用胰岛素。 步骤：步骤：获取供体细胞（尸体），消化，离心；获取供体细胞（尸体），消化，离心； 门静脉注射；免疫抑制。门静脉注射；免疫抑制。 问题：问题：细胞来源少；免疫排异细胞来源少；免疫排异 异种胰岛移植异种胰岛移植 猪胰岛猪胰岛作为供体。新生猪胰腺组织内有大量胰作为供体。新生猪胰腺组织内有大量胰 岛干细胞，具有潜在的生长、分化的能力，因此目岛干细胞，具有潜在的生长、分化的能力，因此目 前许多研究集中于胚胎或新生猪的胰岛组织。有报前许多研究集中于胚胎或新生猪的胰岛组织。有报 道将新生猪胰腺组织移植到糖尿病鼠的肾包膜下，道

54、将新生猪胰腺组织移植到糖尿病鼠的肾包膜下， 发现发现细胞量增加细胞量增加20倍以上，可能与倍以上，可能与细胞复制和导细胞复制和导 管细胞向管细胞向细胞分化有关。细胞分化有关。 免疫排斥反应免疫排斥反应 胰岛的高死亡率问题胰岛的高死亡率问题 随着免疫隔离技术的发展成熟，异种胰岛移植随着免疫隔离技术的发展成熟，异种胰岛移植 将是可行的替代治疗方案。将是可行的替代治疗方案。 胰腺导管细胞胰腺导管细胞 对小鼠胰腺导管细胞的研对小鼠胰腺导管细胞的研 究表明胰腺导管细胞在培养时的快速究表明胰腺导管细胞在培养时的快速 增殖中，胰腺导管细胞将失去其原有增殖中，胰腺导管细胞将失去其原有 的表型而转化为多潜能细胞

55、，包括胰的表型而转化为多潜能细胞，包括胰 岛细胞。最近，岛细胞。最近，BonnerWeir等在等在 体外成功的培养人胰腺导管细胞，并体外成功的培养人胰腺导管细胞，并 将其诱导分化为能分泌胰岛素的胰岛将其诱导分化为能分泌胰岛素的胰岛 细胞。细胞。 胚胎干细胞胚胎干细胞 胚胎干细胞是一种多潜能的末分化细胞，通过诱导、定向胚胎干细胞是一种多潜能的末分化细胞，通过诱导、定向 分化可形成不同的细胞、组织。分化可形成不同的细胞、组织。 Soria等构建了含人胰岛素基因和磷酸甘油酸激酶基因的等构建了含人胰岛素基因和磷酸甘油酸激酶基因的 载体，再将其转染小鼠胚胎干细胞，采用基因捕捉技术筛选分载体，再将其转染小鼠胚胎干细胞，采用基因捕捉技术筛选分 泌胰岛素的细胞株，随后将细胞移植到链佐菌素泌胰岛素的细胞株，随后将细胞移植到链佐菌素(STZ)诱导的诱导的 糖尿病小鼠脾脏，使小鼠血糖得到控制。糖尿病小鼠脾脏，使小鼠血糖得到控制。 Lumelsky等报道，在体外诱导小鼠胚胎干细