乳腺癌治疗指南

1、乳腺癌治疗指南 赵增虎 概述 v乳腺癌是源于乳腺导管上皮的恶性肿瘤，近 20年发病率呈上升趋势，在许多国家已成为 发病率最高的妇科肿瘤，乳腺癌治疗应以手 术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗中 医中药等综合治疗。 乳腺癌手术治疗认识过程 v局部病变：手术从19世纪末根治术后到20世纪50年 代扩大根治术。 v术后仍出现转移及复发。 v全身性病变：手术从60年代改良术到80年代保乳术 v保乳术后给化疗、放疗、内分泌等综合治疗其无瘤 生存期及总生存期与改良根治术相近。 导管原位癌 vtisn0m0:治疗原则：肿块切除，不进行腋窝 淋巴结处理+全乳放疗（类）或全乳切除+ 前哨淋巴结活检+乳房重建。或

2、肿块切除，不 进行腋窝淋巴结处理，不进行全乳放疗 （2b类） 导管原位癌术后治疗 v保乳术后+放疗 ver阳性内分泌治疗5年 ver阴性内分泌治疗效果不确切。 v保乳或全乳切除术后口服三苯氧胺降低对侧第二癌 的风险（2b类） 原位癌 v切缘：大于10mm属切缘阴性，过大会影响 美观。1-10mm一般切缘赿大复发几率赿人低， 小1mm为切缘不足，可以不进行二次，但需 较大剂量放疗（2b类）。 浸润性乳腺癌保乳手术 v适应症： v1、临床分期：、期 v2、肿瘤直径3cm v3、乳房有一定体积 v对于肿瘤稍大但要求保乳先行2-4周期新辅助 化疗若肿瘤缩小再行保乳手术。 v新辅助化疗采用ta方案或te

3、方案。 保乳手术绝对禁忌症 v1、既往做过乳腺或胸壁放疗 v2、妊娠期间乳腺癌未中止妊娠 v3、钼靶摄片显示弥漫可疑的癌性微钙化灶 v4、病灶广泛，不可能通过单一切口的局部切 除就达切缘阴性。 v5、肿瘤位于中央区、乳头、paget，s病。 v6、多次冰冻切缘病理阳性。 保乳手术相对禁忌症 v1、导致皮肤的活动性结缔组织病（尤其是硬皮病 和狼疮病） v2、肿瘤直径5cm v3、灶状阳性切缘 v4、已知存在brca1/2突变的绝经前妇女 v保乳术后同侧乳腺癌复发或发生对侧乳腺癌风险 增加。 v5、年龄35岁 保乳手术腋下淋巴结清扫范围 v先做前哨淋巴结活检，阴性不做腋窝淋巴清扫，阳 性再做清扫。

4、 v一般做水平清扫，不做水平清扫。 v理由：1、 水平淋巴结未转移水平跳跃转移 几率3%。2、 水平淋巴结出现转移， 水平 淋巴结已有转移，临床治疗会加大力度3、切除 水平淋巴结手术并发症高，病例随访发现未提高生 存率。 切缘 v要求肿瘤切缘超过1cm、2cm、3cm 均有报 告。一般距肿瘤切缘1cm，但切缘宽术后 影响美容 v切缘不及1cm应术中做冰冻。 v距肿瘤1mm为切缘不够 v切缘在1-10mm之内，一般赿宽复发几率越低。 保乳手术 v保乳手术后一般应做放疗，如不放疗复发率60%， 接受放疗复发率降至9%。 v但对年龄大、低危、有足够的切缘、er、pr强阳 性可考虑不做放疗，而做内分泌

5、治疗 保乳术后照射野范围 v1、全乳腺照射、瘤区（术区）局部补充照射 v2、区域淋巴照射参考原发灶位置和腋窝淋巴结状 况确定，其基本原则： v外象限（-）者不照射外象限（+）者照射 v内象限（-）者内乳照射有争议，对肿瘤2cm、高 度恶性肿瘤、或伴有血管/淋巴管侵犯者应当照射内 乳。内象限（+）者照射 保乳术后照射野范围 v腋窝淋巴结转移4，需加照锁上区50gy/5w v淋巴结转移1-3可酌情加照锁骨上区 v对腋窝淋巴未清扫均应照射腋窝区60- 70gy/6-7w 保乳术后照射野范围 v全乳腺照射范围必须整个乳腺及乳腺下方、 外侧部分的胸壁组织。如果需要设立锁骨上 野，则切线野的上界在第1或第

6、2肋间，与锁 骨上野的下界相接。如不需设立锁骨上野， 切线野上界必须上移至锁骨头的上缘，以包 括整个乳腺。 保乳术后照射野范围 v如果内乳野不需照射，侧切线野内界位于胸中线或 过中线1cm ，如果需包括内乳野侧切线野内界需过 中线3-4cm。 v瘤床范围的确定可根据手术放的银夹来确定，如未 放银夹也可通过ct扫描所示的缺损来确定，一般在 银夹周围外放20mm。 保乳术后放疗时机 v目前对、期乳腺癌患者接受放疗化疗最佳顺序 存在较大争议，有报道术后50d内接受放疗局部复 发率小于2%，超过术后50d进行放疗复发率6%， 术后120d放疗局部复发率8%，有统计学差异。 v一般多先放疗后化疗，对于切

7、缘1mm或切缘阳性 或切缘不详、具备局部复发或其他高危因素者也应 也考虑先放疗。 保乳术后放疗时机 v对于年龄35岁，淋巴转移 4，病理检查脉 管有瘤栓，核分级达级，er、pr阴性， her-2阳性，组织蛋白酶d阳性，s期细胞数 明显增多，骨髓发现微转移宜先化疗后放疗 再化疗，放疗应控在术后120d内。 放疗剂量 v全乳腺接受照射剂量50gy/25f，瘤床补充 10-16gy/5-8f。 v用电子线补量用9-12mev。 乳腺癌分子亚型 v可分四型 v(1)乳腺导管上皮腔内a型(luminal a)：er阳 性和或pr阳性且her-2阴性(2011年st.gallen 共识：ki-67低表达1

8、4%)，建议单纯内分泌 治疗。 v(2)乳腺导管上皮腔内b型(luminal b)er阳性 和或pr阳性her-2阳性，ki-67任何水平(2011 年st.gallen共识： er阳性和或pr阳性且 her-2阴性，ki-67高表达14%)，建议内分 泌+细胞毒， her-2阳性赫赛汀治疗。 v(3)基底细胞型(basal-like) ：er、pr、her-2 阴性，建议细胞毒治疗 v(4) her-2阳性型： her-2阳性er、pr缺失， 建议细胞毒+赫赛汀治疗。 vperou和 sorlie再分第五型normal-like v对luminal a的患者不宜采用新辅助化疗。 分子亚型预后

9、 vluminal a型中国人最常见，发病年轻，预后 最好， basal-like预后最差，易转移，有研究 发现该项与brca1基因表达相关。 化疗药物敏感 vluminal b、 basal-like、 her-2阳性型 对紫杉 醇联合蒽环类方案敏感。 v平均生存期：ihemelandu报道 basal-like、 her-2阳性型 、luminal b、 luminal a分别为 63.3、64.4、73.4、77.6个月 三阴乳腺癌 v来自基底细胞，表达基底细胞角蛋白，高组织学分级，细胞 有丝分裂旺盛，常伴有brca1基因突变(约70.4%)，预后差 容易出现内脏转移，尤其肺转移脑转移。

10、出现脑转移生存期 较其分部转移生存期缩短，可以从紫杉醇、蒽环类化疗中获 益，rouzier报告用te方案新辅助化疗pcr45%，而lumnal 型乳腺癌pcr6%；carry报道用ac方案新辅助化疗pcr85%， 而lumnal型乳腺癌pcr45%。 v2010年期临床试验显示吉西他宾与卡铂化疗有较 好有疗效。对转移性三阴乳腺癌建议用含铂类的方 案(brca1基因突变后dna损伤修复障碍，铂类进 入细胞后与dna交叉联结，导致dna双链断裂，阻 止dna复制转录最终致细胞死亡)。 白蛋白紫杉醇 可能对三阴乳腺癌更有效，卡培他宾+多西他塞对 三阴乳腺癌有效。egfr表达率66%，现西妥昔单 抗及

11、厄洛替尼正在临床试验。 v贝代单抗：2011-4美国fda取消了贝代单抗 在转移性乳腺癌中的应用(os不延长)。在三 阴乳腺癌中正在临床观察。 v七、er、pr检测：转移后要重新检测，约 30%发生变异。 不良预后因素 v脉管有癌栓 v高组织级别 v高核分级 乳腺癌术后化疗内分泌治疗 v激素受体阳性，her-2阴性： vt1cm：考虑内分泌治疗+化疗（1类） v淋巴结阳性或转移灶2mm:内分泌治疗+化疗（1类） v激素受体阳性，her-2阳性： vt1cm：考虑内分泌治疗+化疗（1类）+曲妥珠单抗（1类） v淋巴结阳性或转移灶2mm:内分泌治疗+化疗（1类）+曲妥 珠单抗（1类） v激素受体阴

12、性，her-2阴性： vt0.6：化疗（1类） v淋巴结阳性或转移灶2mm:化疗（1类） v激素受体阴性，her-2阳性： vt1cm：考虑化疗（1类）+曲妥珠单抗（1类） v淋巴结阳性或转移灶2mm:内分泌治疗+化疗（1类） +曲妥珠单抗（1类） her-2检测原则 vihc(免疫组化）+：her-2阳性 vihc+：需做fish检测 vihc+：her-2阴性 vfish（荧光原位杂交）+：her-2阳性 vfish-：her-2阴性 绝经定义 v1、双侧卵巢切除术后 v2、年龄60岁 v3、年龄60岁且在没有化疗或服用他莫昔芬、托瑞米芬、 卵巢功能抑制治疗情况下停经1年以上，同时血fsh

13、 （促卵 泡生成素)和雌二醇水平符合绝经水平，而正在服用他莫昔 芬、托瑞米芬和年龄60岁的停经的患者必须连续检测血 fsh（23.6-116.3miu/ml）和雌二醇(0-40pg/ml）水平符合 绝经水平。 辅助内分泌治疗 v绝经前：三苯氧胺2-3年（1类）+卵巢功能抑制/切 除（2b类），出现绝经继续服三苯氧胺满5年，再 服芳香化酶抑制剂5年（1类）或改服芳香化酶抑制 剂2-3年共5年。未绝经继续服继续服三苯氧胺满5 年，出现绝经再服芳香化酶抑制剂5年（1类），未 绝经不再进行内分泌治疗。 辅助内分泌治疗 v绝经后：芳香化酶抑制剂5年或三苯氧胺4.5- 6年再服芳香化酶抑制剂5年；或三苯氧

14、胺2-3 年，再服芳香化酶抑制剂2-3年共5年。如患 者有服芳香化酶抑制剂禁忌症或拒绝服者可 三苯氧胺5年。 复发或转移乳腺癌内分泌治疗 v一、药物 v阿娜曲唑、来曲唑、依西美坦 v氟维司群 v他莫昔芬或托瑞米芬 v醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮 复发或转移乳腺癌内分泌治疗 v二、选择原则 v尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗过的药物 v他莫昔芬治疗后失败绝经后患者用芳香化酶抑制剂 v芳香化酶抑制剂失败用孕激素 v非甾体类芳香化酶抑制剂失败（阿那曲唑、来曲唑）用甾体 类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、孕激素、氟维司群 v既往未抗雌激素类治疗者，仍可试用他莫昔芬或托瑞米芬。 ver阳性绝经前可选择采用卵巢切除

15、或其他有效的卵巢功能 抑制治疗。 辅助化疗 v不含曲妥珠单抗方案 vtac（多西+阿霉+环磷） vac-t（阿霉+环磷紫杉醇） vtc（多西+环磷） vac（阿霉+环磷） vcmf、caf、cef、xt、gt 辅助化疗 v含曲妥珠单抗方案 vac-th vtch（多西+卡铂+曲妥珠单抗） vher-2阳性、淋巴结阳性考虑用含曲妥珠单抗方案 vher-2阳性、淋巴结阴性但肿瘤 1cm也应考虑用含 曲妥珠单抗方案。 复发或转移乳腺癌化疗方案选择 v辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗者可选择cmf、 caf方案。 v辅助治疗未用过紫杉醇和蒽环类药物，cmf失败， 首选ta。 v蒽环类药治疗失败可选tx

16、（多西+卡培他宾） v紫杉类失败目前尚无标准方案，可考虑卡培他宾、 长春瑞宾、健择、铂类。 妊娠期乳腺癌 v孕25周以内建议先中止妊娠再手术治疗 v孕25周以上不建议中止妊娠，可用改良根治 术。 二线内分泌治疗 v1、氟维司群：绝经后二线用药，250-500mg/次， 肌注，1次/月。无激动作用，无子宫内膜增厚作用。 对内脏转移更具优势，优于来曲唑。剂量增至 500mg较250mg明显提高pfs，但病人可难以耐受。 250mg/5ml/支。 v2、诺雷得：绝经前二线，药物去势，单用相 当于cmf方案化疗，降低复发风险17%，诺 雷得+三苯氧胺；对三苯氧胺副作用明显者可， 诺雷得+ai；40岁应

17、用更获益。死亡风险下降 58%。 内分泌治疗与放化疗顺序 v三苯氧胺：延长肿瘤细胞增殖周期，部分停 留在g0期，不宜与化疗同步使用，增强肺纤 维化，不宜与放疗同步使用。有循证医学证 据。 vai：目前无循证医学方面证据，一般同三苯 氧胺。 三阴乳腺癌 v易内脏转移， 易脑、肺，不易骨、肝、软组织，化 疗敏感，但pfs短。 v辅助化疗用紫杉醇+蒽环类 类证据。 v铂类药物用于新辅助及转移性三阴乳腺癌。 v健择+顺铂、紫杉醇+健择。 v对体质差，肿瘤负荷少，可考虑单药序贯。 非三阴乳腺癌 v蒽环耐药：多西他赛+卡培他宾、卡培他宾+ 长春瑞宾 v赫赛汀耐药：卡培他宾+拉帕替尼 v维持用药：卡培他宾

18、放疗 v肿瘤5cm，淋巴结转移4，切缘1mm， 切缘阳性必须放疗。 v淋巴结转移1-3个放疗：35岁，肿瘤直径 3cm，er、pr阴性，her-2阳性，脉管有癌 栓。(淋巴结10个，比例25%） 蒽环类药心脏毒性防治 v第一次用药就对心脏有毒性，呈进展性与不可逆性， v急性：用药后几小时内、几天内，表现为心内传导 紊乱和心律失常，有少数病例表现心包炎和急性左 心衰。 v慢性：1年内，表现为左心室功能障碍，最终可导 致心衰。 蒽环类药心脏毒性防治 v迟发性：化疗后数年，表现衰主，心肌病及 心律失常等。 v慢性与迟发性与累积剂量呈正相关。 v最大累积剂量： vadm：550mg/m2，放射合并用药

19、350-400mg/m2 v表阿（epi）：900-1000mg/m2，用过adm800mg/m2 v柔红（dnr）：600mg/m2 v去甲氧柔红（ida）：93mg/m2 v阿克拉霉素（acm）：2000mg/m2，用过adm 800mg/m2 v米托蒽醌（mit）：160mg/m2，用过adm 120mg/m2 对心脏损伤机理 v蒽环类药物敖合铁离子后触发氧自由基，尤 其是羟自由基生成，导致心肌细胞膜脂质过 氧化和心肌线粒体dna损伤：1、atp、gtp 生成减少2、干扰ca2+转运3、膜结构改变5、 酶活性改变。 诊断 v1、左心室射血分数降低至少5%.至绝对值 55%伴有心衰症状及体征。 v2、射血分数降低至少10%至绝对值55%未 有心衰症状及体征。 3、第3心音奔马律、心动过速。 v4、心肌活检（少用）：光镜：心肌水肿，细 胞消夫，间质纤维化。电镜：心肌纤维束缺 失，z线断裂，纤维溶解，线粒体肿胀空泡变， 肌浆网水肿断裂，心肌细胞空泡化。 v5、心肌肌钙蛋白增高。脑钠肽增高。 治疗 v1、吸氧 v2、对症处理 v3、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受 体拮抗剂和