合成路线的设计技巧

1、第六章第六章 合成路线的设计技巧合成路线的设计技巧 第一节 逆向合成法常用术语 n逆向合成法：逆向合成法： 由目标分子开始，向前一步一步地推导到需要使 用的起始原料，这是一个与合成过程相反方向的 途径，因而称为逆向合成法。 目标分子 中间体 起始原料 一、合成子与合成等效试剂 1、合成子：指逆向切断法中由目标分子拆分 的各组成结构单元。 ch3c ch3 ch3 oh 合成子为 ch3 c ch3 ch3 oh 合成子为ch3ch3coh ch3 2、合成等效试剂 合成子相应的试剂，或能起合成子相应作 用的试剂。 ch3ch3mgi ch3coh ch3 ch3coch3 ch3c ch3 c

2、h3 ch3ccl ch3 ch3 目标分子： o o oo o 可有五种方法切断： o o oo o ch3 o o oo o ch3c o o o o o o o o coome o oo o o coome o oo 二、逆向切断逆向连续逆向重排 1、逆向切断 用切断化学键的方法，把目标分子骨架切 断为不同性质的合成子，称为逆向切断 chocho 2、逆向连续 将目标分子中两个适当的碳原子用新的化 学键连接起来，称为逆向连续，它是合成 中烯烃氧化的逆向 cho cho 3、逆向重排 通过重排反应的逆向重排反应的逆向，分析分子的骨架 n nh o oh ch3c ch3 ch3 cch3

3、o ch3 c ch3 c oh ch3 ch3 oh 逆向重排 2 c oh coona c o c o cooh o cl o oh oh 1、逆向官能团互换 o oh 三、逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的 性质或位置的方法性质或位置的方法 2、逆向官能团添加 o o o cooet br brbr br br nh2 br 3、逆向官能团除去 o oh o 4、官能团变换的目的 n将目标分子变换成在合成上更容易制备的替代目 标分子 n为了逆向切断时或重排时更适应目标分子 n添加活化基，保护基使化学反应提高区域和立体

4、选择性 第二节第二节 逆向切断的技巧逆向切断的技巧 在逆向合成法中，逆向切断是简化目标分 子必不可少的手段，不同的断键次序将会 导致许多不同的合成路线 合成路线的选择合成路线的选择 通过目标分子的拆开及全盘审查，常常获得多种合 成路线，然后根据下列依据再确定合成路线。 1、成功的几率： 合成同一目标分子应选择最有把握的路线。 所谓最有把握的路线的内容 n合成路线中各步反应的中间体是稳定的 n合成路线中各步都是可靠反应 n合成路线安排时，采用多线策略，即决定了几个 中间体后，最好几条分支可达到同一个目标分子， 增加成功几率 n合成路线中关键反应在整个路线中越早越好 2、经济核算 n合成步骤要尽可

5、能少合成步骤要尽可能少 n反应产率要尽可能高反应产率要尽可能高 n采用收敛式路线布局采用收敛式路线布局 直线型： 收敛型 a b c de f a b c d e f 直线型每步收率90%最终收率59% 收敛型每步收率90%最终收率65% 设计技巧 n优先考虑骨架优先考虑骨架 n碳杂键先切断碳杂键先切断 n目标分子活性部位先切断目标分子活性部位先切断 n添加辅助基团后再切断添加辅助基团后再切断 n回推到适当阶段再切断回推到适当阶段再切断 n利用分子的对称性利用分子的对称性 一、优先考虑骨架 在有机化学中总存在着骨架与官能团的变 化，一般有四种情况： 1)骨架与官能团都不变只是官能团位置变化 2

6、)骨架不变，官能团变 3)骨架变，官能团不变 4)骨架与官能团都变 n对于合成来说总是从小到大，目标分子骨架 的骨架特点是确定碳链增长的办法。 例1：双环没有芳香性环，用缩合反应法增长碳链 例2：双环有芳香性的，用芳烃的酰基化反应增长碳链 o o o o o oo o o o o o o o o o o oo o o o o o br o o o o o o mgbr o oo o o o o o o o oo o o o o cho o o o o o o oo o o o coor o rooccoor coor oh rooccoor b: coor o o oh rooc coor r

7、ooc coor mg h + o oh o o coor o o coor coor coor oet oo o o o o cooet etooc etooc cooet etooc cooet o mgbr cooh cooh oh cooh o o o o 二、碳杂键先切断 含杂原子的化合物中碳杂键是最不稳定的，合成时 此类键容易生成，逆向切断中最先切断的键，是最 后形成的键。由于碳杂键不稳定，在合成中放在最 后一步可以避免这类键造成的副反应。 1.碳杂键少受反应干扰 2.碳杂键形成条件温和，对复杂分子影响小 o o cooh hooc o cooh hooc ohoho ccooet

8、 o oet o ccooet o oet ccooet o oet o cooetetooc o o hcl etona o o cooh hooc 设计一设计一 o o ho o ho oh oh cho oh cho hcho cho hcho oh- cho oh ho oh cn cn- h+ o o ho 设计二 o o n o och3 och3 hn o ch3o ch3o 三、目标分子活性部位先切断 n所谓的活性部位，就是官能团，支链等部 位。这些部位可以通过官能团的互变等转 化，有利于切断。 例1 例2 cooh broh o o cocl ph ooh ph ph 四、添

9、加辅助基团和互变官能团后再切断 n有些化合物结构上没有明显的官能团指路，或没有些化合物结构上没有明显的官能团指路，或没 有明显可切断的键。有明显可切断的键。 n添加基团和官能团互变使切断时能找到合理的合添加基团和官能团互变使切断时能找到合理的合 成子成子 n同时考虑添加的官能团在正向合成中易被除去同时考虑添加的官能团在正向合成中易被除去 cho ch3no2 oh- no2 ph no2 ph ni/h2 nh2 ph nh2 ph nh2 ph no2 ph no2 ph cho ch3no2 例1：环己烷一边碳上具有一个或两个吸电子基，环己烷一边碳上具有一个或两个吸电子基， 在其对侧加上双

10、键后的化合物可方便地应用在其对侧加上双键后的化合物可方便地应用diels- alder反应得到。反应得到。 oh mgbr o o oh oh o u有些分子可以直接切断，但有些分子却不可直接切断。或经有些分子可以直接切断，但有些分子却不可直接切断。或经 切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来。切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来。 u此时，应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切都。此时，应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切都。 u经过逆向官能团互换、逆向连接、逆向重排，将目标分子回经过逆向官能团互换、逆向连接、逆向重排，将目标分子回 推到某一替代的目标

11、分子是常用的方法。推到某一替代的目标分子是常用的方法。 oh ch3o o ch3o oh ch3o br c h ho oh et c et h hoc h br et hochchch3 cho oh ch3ch2br 有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称 性可以使分子结构中的相同部分接到分子骨架上，从而性可以使分子结构中的相同部分接到分子骨架上，从而 使合成问题得到简化。使合成问题得到简化。 例1 n ch3o ch3o och3 och3 h n ch3o ch3o o och3 och3 h ch3o ch3o nh2 ch

12、3o ch3o cl o ch3o ch3o cn ch3o ch3o ch2cl o cooet cooet etooc br br cooet cooet oh oh cooet cooet cooet cooet o o cooet 第三节 导向基的应用 一、活化导向 o o o o o o + 2 6 o cco2et meona o ohc o o o cho 2%k2co3-etoh o oo 二、钝化导向 h2nbr nh2 (ch3co)2o nhcoch3 br2 nhcoch3 br h2o 氨基是很强的邻对位取代基。溴 代时易生成多溴取代产物 降低氨基的活化效应，引入乙酰

13、 基，溴化时主要产物是对溴乙酰 苯胺。水解脱去乙酰基 三、封闭特定位置进行导向 br ohh3c h3c br ohh3c h3c br ohh3c h3ccooh br ohh3c h3ccooh -co2 br ohh3c h3c 第四节 保护基的应用 一个合适的保护基应具备的条件一个合适的保护基应具备的条件 n引入时反应简单、产率高 n能经受必要的和尽可能多的试剂的作用 n除去时反应简单、产率好，其他官能团应不受影响 n对不同官能团选择性保护 一、羟基的保护 1、转变成醚 叔丁醚、苄醚、三芳甲基醚、三甲基硅醚叔丁醚、苄醚、三芳甲基醚、三甲基硅醚 2、转变成缩醛或缩酮 3、转变成酯类 o

14、+ roh h+ oor h2so420% + roh roh (ch3co)2o rococh3 /h2o roh 二、氨基的保护 1、质子化：仅用于防止氨基的氧化 2、转变成酰基衍生物 3、转变成烷基衍生物：苄基、三苯甲基 4、转变成氨基甲酸酯：胺与氯代甲酸酯或重氮甲酸酯 进行反应 rchch2oh nh2 kmno4 rchch2cooh nh2 nh2ch2chocho (ch3co)2o ch3conhch2chocho kmno4 ch3conhch2chocoohnh2ch2chocooh h2o 三、羰基的保护 1、二烷基缩醛或缩酮 2、环状缩醛或缩酮 co c och3(c2h5) och3(c2h5) h+, h2o co 最常见的是形成1