抗血小板治疗药物的合理应用

1、抗血小板治疗药物的合理应用 北京医院心内科 季福绥 2010-5-22 动脉粥样硬化血栓形成：acs,卒中和pad的病理基础 不稳定心绞痛不稳定心绞痛无无q波心梗波心梗q波心梗波心梗卒中卒中pad 共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成事件动脉粥样硬化血栓形成事件 (心梗心梗, 卒中卒中, 心血管死亡心血管死亡) 斑块破裂斑块破裂 血小板激活、粘附、聚集血小板激活、粘附、聚集血栓形成血栓形成 freedman je. circulation. 2005;112:2725-34. adp = adenosine diphosphate;

2、 no = nitric oxide; r = platelet receptors; txa2 = thromboxane a2; vwf = von willebrand factor disrupted endothelium gp ib-ix-v active gp iib/iiia fibrinogen txa2 adp inactive gp iib/iiia unactivated platelet no subendothelial matrix 血小板的粘附与聚集 r r vwf 血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用 adhesion 1 platelets

3、lipid core collagen gp la/lla bind von willebrand factor/gp lb bind activation2 thrombin adp 5 ht txa2 aggregation 3 fibrinogen activated gp llb/llla 黏附黏附 激活激活 聚集聚集 p2y12 关键的血小板受体 gp iib/iiia 激活激活 血小板聚集血小板聚集 adp txa2 膜膜 磷酸化磷酸化 颗颗粒粒 释释放放 持持续续激活激活 胶元胶元 凝血凝血酶酶 p2yp2y12 12 受体 受体 激活激活 adp 促凝血促凝血 表面表面 凝血凝

4、血 txa2 放大放大 放大放大 adapted from: platelets (2001) 12, 197209 抗血小板药物作用机制比较 凝血酶凝血酶 血栓素血栓素a2 5ht p2y12 adpadpadp 5ht 血小板血小板 活化活化 p2y1 5ht2a par1 par4 致密致密 颗粒颗粒 产生凝血酶产生凝血酶 变形变形 a aiibb b3 a aiibb b3 纤维蛋白原纤维蛋白原 a aiibb b3 聚集聚集 颗粒颗粒 凝血因子凝血因子 炎症介质炎症介质 tpa 凝血凝血 gpvi 胶原胶原 atpatp p2x1 阿司匹林阿司匹林 x 噻氯吡啶噻氯吡啶 氯吡格雷氯吡

5、格雷 普拉格雷普拉格雷 活性代谢物活性代谢物 x 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛 gp iib/iiia拮抗剂拮抗剂 x x adapted from: curr opin cardiol 2008, 23:302308 atc atc荟萃分析荟萃分析(n=135 000)(n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 00.51.01.52.0 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛稳定型心绞痛 总体总体 危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组 危险降低 p0.0001 46% 53% 33% 37%

6、有利于阿司匹林有利于阿司匹林有利于对照组有利于对照组 antithrombotic trialists collaboration. bmj 2002;324:71-86 阿司匹林阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石冠心病抗血小板治疗的基石 慢性稳定型心绞痛 既往心肌梗死史 冠状动脉搭桥术* 外周血管疾病 冠心病合并糖尿病患者 心房颤动 瓣膜置换术后 st 段抬高的 acs 非 st 段抬高的 acs 择期 pci 术前无需停用术前无需停用asaasa，术后，术后24 h24 h开始长期服用开始长期服用asaasa 与氯吡格雷合用与氯吡格雷合用 asaasa在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：在

7、动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：20052005中国专家共识中国专家共识 增加增加asaasa剂量不能进一步减少剂量不能进一步减少 cvdcvd事件发生率反而增加出血的危险事件发生率反而增加出血的危险 antithrombotic trialists collaboration. bmj. 2002;324:71-86. 0.51.01.52.0 500-1500 mg34 19 160-325 mg19 26 75-150 mg12 32 75 mg 3 13 抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差 阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 or*(%)odds ratio 0 出

8、血发生率出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9% 65 23 （p166000例例 患者患者 （50-75岁）岁） 28980例例 无症状性无症状性 动脉粥样动脉粥样 硬化患者硬化患者 3350例例 低低abi （0.95）的）的 心脑血管高危心脑血管高危 患者患者 入选期入选期筛查期筛查期纳入纳入随机化随机化 安慰剂安慰剂 （n=1675） 肠溶阿司匹林肠溶阿司匹林100mg （n=1675） 平均随访平均随访 8.2年年 1998-2001年年 *abi：踝臂指数：踝臂指数 主要终点：主要终点： 首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建首发致死性或非

9、致死性冠脉事件或卒中或血运重建 次要终点：次要终点： 所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重 建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或tiatia； 全因死亡全因死亡 aaaaaa研究证实：研究证实： 阿司匹林不能降低无症状阿司匹林不能降低无症状asas患者主要终点事件患者主要终点事件 主要终点主要终点 阿司匹林阿司匹林 (n=1675), n (%)(n=1675), n (%) 安慰剂安慰剂 (n=1675), n (%)(n=1675), n (%) hr (95%ci) 致死性冠脉事件

10、致死性冠脉事件28 (1.7)28 (1.7)18 (1.1)18 (1.1) 致死性卒中致死性卒中7 (0.4)7 (0.4)12 (0.7)12 (0.7) 非致死性冠脉事件非致死性冠脉事件62 (3.7)62 (3.7)68 (4.1)68 (4.1) 非致死性卒中非致死性卒中37 (2.2)37 (2.2)38 (2.3)38 (2.3) 冠脉血运重建冠脉血运重建24 (1.4)24 (1.4)20 (1.2)20 (1.2) 外周血运重建外周血运重建23 (1.4)23 (1.4)20 (1.2)20 (1.2) 总事件总事件181181（10.8)10.8)176176（10.5)

11、10.5) 1.031.03 (0.84-1.27)(0.84-1.27) fowkes g. european society of cardiology 2009 congress; august 30, 2009; barcelona, spain. aaaaaa研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高 不良事件不良事件 阿司匹林阿司匹林 (n=1675), n (%)(n=1675), n (%) 安慰剂安慰剂 (n=1675), n (%)(n=1675), n (%) hrhr (95%ci)(95%ci) 消化道溃疡消化道溃疡34 (2.0)3

12、4 (2.0)20 (1.2)20 (1.2) 大出血大出血3434（2.0)2.0)2020（1.2)1.2) 1.711.71 (0.99-2.97)(0.99-2.97) fowkes g. european society of cardiology 2009 congress; august 30, 2009; barcelona, spain. 现有循证还不足以支持阿司匹林现有循证还不足以支持阿司匹林 应用于心血管一级预防应用于心血管一级预防 阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而， 阿司匹林在一级预防

13、中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出 血风险血风险 popadadpopadad研究、研究、j-padj-pad研究、研究、attatt荟萃分析和荟萃分析和aaaaaa研究等现有循研究等现有循 证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致 的出血和消化道损伤风险。的出血和消化道损伤风险。 应用应用abiabi评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险 人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小

14、板药物，但应注意在人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在 增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。 正在进行的正在进行的ascendascend、arrivearrive、accept-daccept-d研究将会进一步提研究将会进一步提 供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据 阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用 抗栓临床试验协作组抗栓临床试验协作组 antithrombotic trialists antithrombotic trialists collaborationcol

15、laboration lancet 2009; 373: 184960 nnt=67 氯吡格雷：药代动力学特性 n 氯吡格雷是一个前体药氯吡格雷是一个前体药( (自身没有活性自身没有活性) )； n 85%85%在肠道被脂酶水解灭活，在肠道被脂酶水解灭活，15%15%在肝脏转化为活在肝脏转化为活 性代谢物，起主要催化作用是性代谢物，起主要催化作用是cyp3a4cyp3a4、cyp2c19cyp2c19、 cyp2b6cyp2b6、cyp1a2cyp1a2也有一定作用；也有一定作用； n 血浆消除半衰期为血浆消除半衰期为8 8小时小时，活性代谢物半衰期为，活性代谢物半衰期为3030 分钟分钟 n

16、 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物 浓度和抗血小板药效与健康人相似浓度和抗血小板药效与健康人相似 氯吡格雷：药效动力学特性 n 活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板p2y12p2y12受体不可逆结合受体不可逆结合, ,使血使血 小板永久失活小板永久失活 n 口服后口服后2 2小时起效，连续用药小时起效，连续用药3-73-7天达稳态天达稳态( (聚集率聚集率 抑制抑制40-60%),40-60%),停药停药5 5天恢复天恢复 n 负荷量负荷量300mg300mg快速起效快速起效 3 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用小时内达到全面抑制血小板聚集

17、作用 n 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱 75mg 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量 n=20 n=20n=21n=30n=21n=11n=22 n=20 n=20n=19n=24n=19n=17n=20 day 7day 28 氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂 10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d. -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 mean % inhibition 血小板聚集抑制血小板聚集抑制 噻氯吡啶噻氯吡啶 boneu

18、b, destelle g (on behalf of caprie study group). platelet anti- aggregating activity and tolerance of clopidogrel in atherosclerotic patients. thrombo 76(6): 939-943 300mg负荷量波立维在3 3小时小时内快速 达到全面抑制血小板聚集功能1 1. data on file, sanofi-synthlabo, 1999, internal report pdy 3494. 100 -20 0 20 40 60 80 1.53624

19、2748 时间时间 (小时小时) mean inhibition (%) 氯吡格雷 75 mg 氯吡格雷 300 mg * *p 0.002 vs clopidogrel 75 mg (n = 20/group) * * * * * 健康受试者健康受试者 currentcurrent研究：中国研究：中国2828个中心，个中心，20172017名患者参与名患者参与 中心名称中心名称 主要研究者主要研究者 入选患者数入选患者数 西安交通大学第一附属医院 袁祖贻 教授220 北京协和医院 张抒扬 教授211 首都医科大学北京朝阳医院 杨新春 教授204 辽宁省人民医院 李占全 教授194 西京医院

20、王海昌 教授143 阜外心血管病医院 乔树宾 教授127 哈尔滨医科大学附属第一医院 李为民 教授90 广东省人民医院 陈纪言 教授90 湘雅医院 杨天伦 教授85 复旦大学中山医院 葛均波 教授80 南京大学附属鼓楼医院 徐标 教授 70 中国人民解放军总医院 陈韵岱 教授62 上海交通大学附属仁济医院 何奔 教授61 上海市第六人民医院 魏盟 教授46 东南大学附属中大医院 马根山 教授42 中心名称中心名称 主要研究者主要研究者 入选患者数入选患者数 首都医科大学附属北京同仁医院 李田昌 教授33 首都医科大学附属北京友谊医院 李虹伟 教授32 沈阳军区总院 韩雅玲 教授28 中国医科大

21、学第二医院 孙英贤 教授27 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜 教授27 浙江大学医学院附属第二医院 王建安 教授23 首都医科大学北京安贞医院 吕树铮 教授21 中国医科大学附属第一医院 齐国先 教授21 北京军区总医院 王显 教授20 中日友好医院 柯元南 教授19 浙江大学医学院附属第一医院 朱建华 教授18 武汉同济医院 汪道文 教授16 武汉协和医院 廖玉华 教授7 特别感谢中国专家对特别感谢中国专家对current研究的支持！研究的支持！ 中国给中国给current研研 究贡献了究贡献了10的患的患 者者 current oasis 7: current oasis 7: 拟行

22、早期拟行早期pcipci介入治疗介入治疗acsacs患者中波立维和患者中波立维和 阿司匹林最佳剂量的阿司匹林最佳剂量的2x2 2x2 析因随机化试验析因随机化试验 oasis-7 shamir r. mehta on behalf of the current investigators 声明: current oasis 7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由mcmaster 大 学的phri的发起人独立管理 ，试验由专家组成的国际执行委员会监督。 背背 景：景： 波立维波立维 波立维波立维300 mg 300 mg 继以继以75 mg /d75 mg /d降低所有降低所有acsa

23、cs和和pcipci患患 者的主要心血管事件者的主要心血管事件 现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生 更高和更快的抗血小板作用更高和更快的抗血小板作用 阿司匹林 欧洲和北美的欧洲和北美的 asa asa 使用剂量存在差异使用剂量存在差异 目前尚无大规模目前尚无大规模rctsrcts比较比较asaasa高剂量高剂量 (300-325 (300-325 mg) mg) 与低剂量与低剂量 (75-100)(75-100)分别在接受分别在接受pcipci治疗的治疗的acsacs患患 者中疗效者中疗效 current/oasis 7: 同一个临

24、床研究解决两个关键问题同一个临床研究解决两个关键问题 波立维高剂量 vs. 标准剂量: 疗效 (预防缺血性事件) 安全性 (严重和其它大出血事件) asa 高剂量* vs. 低剂量: 疗效 (预防缺血性事件) 安全性 (严重和其它大出血事件) 1. mehta sr et al. am heart j 2008;156:10801088e1. 在在acs患者（患者（st段抬高型或非段抬高型或非st段抬高型），计划在段抬高型），计划在72 小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1： acs: 急性冠脉综合征急性冠脉综合征 * 高剂量高剂量

25、 = 第一天第一天asa 300mg; 第第230天天 300325mg/day 低剂量低剂量 = 第一天第一天asa 300mg; 第第230天天75100mg/day 波立维剂量组1 * * 所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗 治疗组剂量* 第1天 (负荷量) 第 27天 （维持量） 第 8 30天 （维持量） 高剂量组 8片75mg片剂 (600mg) 2片 75mg 片剂 (150mg) 1片 75mg片剂 低剂量组 4片75mg片剂 (300mg) 和4片 安慰剂 1片 75mg片剂 和 1片安慰剂 1片 75mg片剂 1. mehta sr

26、 et al. am heart j 2008;156:10801088e1. 疗效终点1 一级疗效终点一级疗效终点: : 3030天时首次发生的心血管（天时首次发生的心血管（cvcv）死亡、心梗（）死亡、心梗（mimi）、或卒中）、或卒中 的联合终点事件的联合终点事件 二级疗效终点二级疗效终点: : 首次发生的首次发生的cvcv死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件 3030天时的单一疗效终点天时的单一疗效终点: cv: cv死亡死亡, , 全因死亡全因死亡, mi, , mi, 围手术期围手术期mi, mi, 卒中卒中 ( (缺血性、缺血性、 出血性或原因不明类型

27、出血性或原因不明类型), ), 再发缺血事件再发缺血事件, , 紧急血紧急血 运重建和支架血栓形成。运重建和支架血栓形成。 以下仅适用于以下仅适用于stemistemi患者人群：患者人群： 冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞(timi 0(timi 0级或级或1 1 级血流级血流) vs. ) vs. 开通开通 (timi2(timi2级或级或3 3级血流）级血流） 的梗死相关动脉比例的梗死相关动脉比例 1. mehta sr et al. am heart j 2008;156:10801088e1. 安全性终点1 一级安全性终点一级安全性终

28、点: : 3030天内发生的大出血天内发生的大出血 (i.e. (i.e. 严重出血和其它大出血严重出血和其它大出血) ) 严重出血严重出血: : 致命性出血致命性出血 血红蛋白下降血红蛋白下降5g/dl5g/dl 导致低血压需给升压药治疗导致低血压需给升压药治疗 需要外科手术干预止血需要外科手术干预止血 ( (除外受损血管的修复除外受损血管的修复) ) 症状性颅内出血症状性颅内出血 需输血需输血 4 4单位红细胞或等量全血单位红细胞或等量全血 其它大出血其它大出血: : 明显致残明显致残 眼底出血导致视觉受损眼底出血导致视觉受损 需要输注需要输注2-32-3单位红细胞或等量全血单位红细胞或等

29、量全血 同时也评估同时也评估timi timi 大出血和轻微出血风险，以便同波立维的其它临床研究之间大出血和轻微出血风险，以便同波立维的其它临床研究之间 比较安全性比较安全性 1. mehta sr et al. am heart j 2008;156:10801088e1. 研究设计、流程和依从性 25,087例例acs患者患者 (ua/nstemi 70.8%, stemi 29.2%) 拟行早期 (72 h) 介入治疗 拟行拟行pci 缺血性ecg改变 (80.8%) 或心脏标记物 (42%) pci 17,232 (70%) 冠脉造影冠脉造影 24,769 (99%) 非非pci 7,

30、855 (30%) 无显著无显著. cad 3,616cabg 1,809cad 2,430 首次症状发生后首次症状发生后24小时内随机化入组小时内随机化入组 (2 x 2 析因析因): 波立维波立维:剂量加倍剂量加倍 (600 mg，继以150 mg/d x 7d ，随后 75 mg/d) vs 标准剂量标准剂量 (300 mg 继以75 mg/d) asa: 高剂量高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量低剂量 (75-100 mg/d) 有有效性结局效性结局:30天时cv死亡, mi 或卒中 30天时支架内血栓 安安全性结局全性结局:出血 (current 定义的大/严重出血和

31、timi大出血) 主主要亚组要亚组: pci v 非 pci 最最初初7天内波立维天内波立维 (均均值值) 7d 7 d 2 d 7d 99.8%的的患者患者 完成随访完成随访 依从性: 波立维波立维: :加倍剂量加倍剂量 vs vs 标准剂量主要结局和各单一终点标准剂量主要结局和各单一终点 标准剂量加倍剂量hr95% cip交互性p 值 cv 死亡/mi/卒中 pci (2n=17,232)pci (2n=17,232)3.90.850.850.74-0.990.74-0.990.030.03 6 6 0.0160.016 非非pci (2n=7855)pci (2n=78

32、55)70.95-1.440.95-1.440.140.14 总体总体(2n=25,087)(2n=25,087)4.20.950.950.84-1.070.84-1.070.370.37 0 0 mi pci (2n=17,232)pci (2n=17,232)2.00.780.780.64-0.950.64-0.950.010.01 2 2 0.0250.025 非非pci (2n=7855)pci (2n=7855)50.87-1.790.87-1.790.230.23 总体总

33、体 (2n=25,087)(2n=25,087)1.90.860.860.73-1.030.73-1.030.090.09 7 7 cv死亡 pci (2n=17,232)pci (2n=17,232)1.90.960.960.77-1.190.77-1.190.680.68 1.01.0 非非pci (2n=7855)pci (2n=7855)2.70.960.960.74-1.260.74-1.260.770.77 总体总体 (2n=25,087)(2n=25,087)2.10.960.960.81-1.140.81-

34、1.140.620.62 8 8 卒中 pci (2n=17,232)pci (2n=17,232)0.40.880.880.55-1.410.55-1.410.590.59 天天 累累积积危危险险比比 0.00.0040.0080.012 036912151821242730 波立维标准剂量波立维标准剂量 波立维加倍剂量波立维加倍剂量 42% rrr hr 0.58 95% ci 0.42-0.79 p=0.001 波立维加倍剂量波立维加倍剂量 vs vs 标准剂量标准剂量 确诊的支架内血栓形成确诊的支架内血栓形成 ( (冠冠脉造影证实脉造影证实) ) 天天 累累积危险比积

35、危险比 0.00.010.020.030.04 036912151821242730 波立维：波立维： 加倍剂量加倍剂量 vs vs 标准剂量标准剂量 主主要结局要结局: pci : pci 患患者者 波立维标准剂量波立维标准剂量 波立维加倍剂量波立维加倍剂量 hr 0.85 95% ci 0.74-0.99 p=0.036 15% rrr cv 死死亡亡, mi 或或卒中卒中 4 4个组中确诊的支架内血栓形成个组中确诊的支架内血栓形成 ( (冠冠脉造影证实脉造影证实) ) 天天 累累积风险积风险 0.00.0040.0080.012 036912151821242730 波立波立维标维标准准

36、剂剂量量, asa低低剂剂量量 波立维 标准剂 量 波立维 加倍剂 量 h r p p intn 高剂量 asa 0.6 0.0. 4949 0.00.0 0303 低剂量 asa 0.8 0.0. 6 6 0.00.0 5858 0.30.3 5 5 波立波立维标维标准准剂剂量量, asa高高剂剂量量 波立波立维维加倍加倍剂剂量量, asa低低剂剂量量 波立波立维维加倍加倍剂剂量量, asa高高剂剂量量 波立维 hr95% cip交互性p值 标准剂量加倍剂量 cv 死亡/mi/卒中 (总体) asa asa 高剂量高剂量

37、 3 3 0.70-0.70- 0.990.99 0.0360.036 0.0430.043 asa asa 低剂量低剂量4.51.01.0 7 7 0.91-0.91- 1.271.27 0.420.42 mi/支架内血栓形成 (pci 患者) asa asa 高剂量高剂量 1 1 0.56-0.56- 0.900.90 0.0050.005 0.190.19 asa asa 低剂量低剂量 9 9 0.71-0.71- 1.121.12 0.320.32 大出血 (总体) asa asa 高剂量高剂量2

38、.1.01.0 8 8 0.86-0.86- 1.371.37 0.510.51 0.0990.099 asa asa 低剂量低剂量 3 3 1.13-1.13- 1.811.81 0.0030.003 波立维波立维: :加倍剂量加倍剂量 vs vs 标准剂量与标准剂量与asaasa析因对照析因对照 asa 剂量对比 主要结局和出血 asa 75-100 mg asa 300-325 mg hr95% cip cvcv死亡死亡/mi/mi/卒中卒中 pci (2n=17,232)pci (2n=17,232)4.10.9

39、0.9 8 8 0.84-0.84- 1.131.13 0.760.76 非非 pci (2n=7855)pci (2n=7855) 2 2 0.75-0.75- 1.141.14 0.440.44 总体(2n=25,087) 6 6 0.85-0.85- 1.081.08 0.47 支架血栓形成支架血栓形成 1 1 0.73-0.73- 1.121.12 0.370.37 timi timi 大出血大出血1.031.030.970.970.90.9 4 4 0.73-0.73- 1.2

40、11.21 0.710.71 current current 大出血大出血 9 9 0.84-0.84- 1.171.17 0.900.90 asa 各剂量组间无差异 消化道出血消化道出血: 30 (0.24%) v 47 (0.38%), p=0.051 安全性结果安全性结果 分类current1*cure2timi3 严重性严重性大出血大出血大出血大出血大出血大出血 诊断标准诊断标准大出血 n明显致残 n眼底出血导致视觉受损 n需要输注2-3单位红细胞或等 量全血 严重出血包括下述情况之一: 致命性出血 血红蛋白下降5g/dl 导致低血压需给升压药治疗

41、需要外科手术干预止血 (除外 受损血管的修复) 症状性颅内出血 需输血 4 单位红细胞或等 量全血 非致命性出血 n因出血迫使输血2 单位 红细胞 n眼底出血导致视觉受损 n致残 致命性出血 致死 血红蛋白下降5g/dl 需要外科手术干预止血 引发出血性卒中 需用升压药治疗 需输血 4 单位红细胞 颅内出血 明显出血导致血红蛋白 下降5 g/dl (或血球压 积下降15%) 严重性严重性轻微出血轻微出血 诊断标准诊断标准 其它出血导致治疗药物的中其它出血导致治疗药物的中 断断 可观察到的失血导致血可观察到的失血导致血 红蛋白下降红蛋白下降35 g/dl35 g/dl ( (或血球压积下降或血球

42、压积下降10%10% 15%) 15%) 未观察到的出血未观察到的出血hbhb下降下降 4 g/dl4 g/dl或血球压积下或血球压积下 降降 12%12% 自发性肉眼血尿或咯血自发性肉眼血尿或咯血 currentcurrent出血定义：与出血定义：与cure,timicure,timi相比较相比较 1. mehta sr et al. am heart j 2008;156:10801088e1; 2. cure trial investigators. n engl j med. 2001;345:494-502. 3. chesebro jh et al. circulation. 19

43、87;76:142-154. 波立维：加倍剂量 vs 标准剂量 出血（pci人群） 波立维 标准剂量 n= 8684 加倍剂量 n=8548 危险比95% cip timi timi 大出血大出血1 0.51.061.060.70-1.610.70-1.610.790.79 currentcurrent大出血大出血2 1.61.441.441.11-1.861.11-1.860.0060.006 currentcurrent严重出血严重出血3 1.11.391.391.02-1.901.02-1.900.0340.034 致死性致死性

44、70.070.470.470.18-1.230.18-1.230.1250.125 颅内出血颅内出血0.0350.0350.0460.0461.351.350.30-6.040.30-6.040.690.69 rbcrbc输注输注 2u2u0.910.911.351.351.491.491.11-1.981.11-1.980.0070.007 cabgcabg相关相关 大出血大出血0.11.691.690.61-4.70.61-4.70.310.31 1颅内出血, 血红蛋白降低 5 g/dl (每输注1u rbc 计算为血红蛋白下降 1 g/dl) 或致

45、死性 2严重出血 +致残或眼内出血或需要输血 2-3 u 3致死性或血红蛋白 5 g/dl, 明显低血压 + 升压剂/手术, 颅内出血或输血 4 u 0.501.50 总体 nstemi/ua stemi 男性 女性 年龄 65 yrs 非糖尿病 糖尿病史 未使用gpiib/iiia 院内用gpiib 未使用ppi 使用ppi 非吸烟者 现行吸烟者 asa低剂量 asa高剂量 17232 10886 6346 13009 4223 10975 6257 13400 3831 12288 4936 7675 5557 10845 6380 8620 8612 4.5 4.2 5.0 4.1 5.

46、8 3.0 7.1 4.2 5.6 3.9 6.0 3.8 5.7 4.9 3.8 4.2 4.8 3.9 3.6 4.2 3.6 4.6 2.7 6.0 3.6 4.9 3.5 4.7 3.2 4.2 4.6 2.6 4.3 3.5 0.805 0.419 0.702 0.836 0.465 0.408 0.045 0.024 0.501.50 3.7 3.6 4.0 3.5 4.6 2.9 5.2 3.6 4.1 3.1 5.2 3.1 4.8 3.9 3.4 3.6 3.8 3.0 3.1 2.8 3.0 3.0 2.2 4.4 2.8 3.6 2.5 4.1 2.3 3.3 3.5 2

47、.1 3.2 2.7 0.248 0.148 0.418 0.567 0.894 0.613 0.050 0.191 cv 死亡死亡, mi 或卒中或卒中mi 或支架内血栓或支架内血栓 波立维：加倍剂量波立维：加倍剂量 vs vs 标准剂量标准剂量pci pci 亚组队列亚组队列 标标准准剂剂量量 % 加倍加倍剂剂量量 %标标准准剂剂量量 %加倍加倍剂剂量量%交互性交互性p交互性交互性p 剂剂量加倍量加倍 更好更好 剂剂量加倍量加倍 更好更好 标标准准剂剂量量 更好更好 标标准准剂剂量量 更好更好 2n 结论:波立维剂量对比 1.1.波立维剂量加倍显著地降低了波立维剂量加倍显著地降低了pcip

48、ci患者的支架血栓形患者的支架血栓形 成率和主要心血管事件率成率和主要心血管事件率(cv (cv 死亡死亡, mi , mi 或卒中或卒中) )。 2.2.在未行在未行 pcipci的患者中的患者中, , 波立维剂量加倍与标准剂量治波立维剂量加倍与标准剂量治 疗无显著差异疗无显著差异 (70% (70% 无明显的无明显的 cad cad 或因或因cabgcabg过早过早 停用研究用药）。停用研究用药）。 3.3.研究中研究中 currentcurrent定义的大出血略有增加，但定义的大出血略有增加，但timi timi 大出血、颅内出血、致死性出血或大出血、颅内出血、致死性出血或 cabgca

49、bg相关的出血相关的出血 发生率，在两个剂量组间无显著差异。发生率，在两个剂量组间无显著差异。 结论:asa 剂量对比 asa 300-325 mg asa 300-325 mg 和和asa 75-100 mgasa 75-100 mg 两个剂量组的有效性或出血发生率两个剂量组的有效性或出血发生率 无显著差异无显著差异. . 临床意义 1.1. 对于接受对于接受pcipci治疗的治疗的acsacs患者，每患者，每10001000人人 使用波立维加倍剂量使用波立维加倍剂量( (而非标准剂量而非标准剂量)7)7天，可天，可 进一步预防进一步预防6 6例心梗和例心梗和7 7例支架血栓形成，仅例支架血

50、栓形成，仅 增加增加3 3例严重出血，但不增加致死性出血、颅例严重出血，但不增加致死性出血、颅 内出血、内出血、cabgcabg相关出血或相关出血或timitimi大出血。大出血。 2.2. 未行未行pcipci治疗的患者应持续使用波立维标准治疗的患者应持续使用波立维标准 剂量方案。剂量方案。 2010年3月美国fda关于波立维安全性警示 波立维主要依赖于波立维主要依赖于cyp2c19cyp2c19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗 效。效。 常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在cyp2c19cyp2c19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减弱代谢型患者，体

51、内活性代谢物生成减 少，抑制血小板聚集功能下降少，抑制血小板聚集功能下降 弱代谢型的弱代谢型的acsacs或接受或接受pcipci治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血 管事件率较正常代谢型患者上升管事件率较正常代谢型患者上升 cyp2c19cyp2c19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的 参考标准参考标准 对于对于cyp2c19cyp2c19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略 美国fda关于波立维安全性警示 中国相关情况 在慢代谢型患者

52、标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加 剂量（剂量（600mg600mg负荷量负荷量/150mg/150mg每天维持量每天维持量），可以获得更高的血小），可以获得更高的血小 板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实。板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实。 cyp2c19cyp2c19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不 同。同。 在中国，在中国，cyp2c19cyp2c19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为基因型目前尚难作为常规临床检测，无法

53、作为 医生选择临床治疗策略的参考。医生选择临床治疗策略的参考。 在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方 波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。 氯吡格雷与ppi的相互作用 回顾性研究回顾性研究medcomedco：ppippi联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高! ! ppi sppi s与氯吡格雷间的相互作用与氯吡格雷间的相互作用 2009年11月更新的fda关键信息 n 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔不

54、推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔1212小时小时 服用均应避免服用均应避免）。目前。目前fdafda还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它ppippi间间 的相互作用。的相互作用。 n 接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺h h2 2受体拮抗剂如雷受体拮抗剂如雷 尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西米替丁（它也禁用西米替丁（它也 是是cyp2c19cyp2c19抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）。

55、 n 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括 otcotc类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。 n 在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件 的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。 /drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinfo

56、rmationfo rpatientsandproviders/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/u cm190784.htm 2010年3月美国fda最新波立维安全性警示通告： 对波立维与ppi联合用药的警示同前 普拉格雷（prasugrel）： wiviott sd et al nejm 357: 2001, 2007 化合物结构并无优势：化合物结构并无优势： 属第三代噻吩吡啶类抗血小板药；属第三代噻吩吡啶类抗血小板药； 需要在肝脏需要在肝脏cypcyp辅助代谢下，转变生成活性药；辅助代谢下，转变生成活性药； 与血小板与血小板ad

57、padp受体结合不可逆受体结合不可逆 triton timi 38triton timi 38研究：与波立维相比，普拉格雷带来了更研究：与波立维相比，普拉格雷带来了更 强的抗血小板疗效，同时也带来了更高的出血风险强的抗血小板疗效，同时也带来了更高的出血风险 在一些特定人群如高龄（在一些特定人群如高龄（ 7575岁岁）、低体重（）、低体重（60kg60kg）和既）和既 往有脑卒中往有脑卒中/tia/tia的患者，普拉格雷并不能带来临床净获益；的患者，普拉格雷并不能带来临床净获益； 而在真实世界上述高出血风险患者比例远高于而在真实世界上述高出血风险患者比例远高于tritontriton 降低血栓风

58、险！降低血栓风险！出血风险增加？出血风险增加？ 0 5 10 15 030 60 90180270360450 危险比危险比 0.81 (0.730.90) p=0.0004 天天 终点终点 (%) 12.1 9.9 危险比危险比 1.32 (1.031.68) p=0.03 1.8 2.4 138次次 事件事件 35次次 事件事件 cvcv死亡、死亡、mimi或卒中显著减少被非或卒中显著减少被非cabgcabg相相 关的关的timitimi严重出血明显增加抵消严重出血明显增加抵消 cv死亡死亡 / mi / 卒中卒中 非非cabg相关的相关的timi严重出血严重出血 nnt = 46 nnt

59、 = 167 wiviott sd et al nejm 357: 2001, 2007 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 普拉格雷普拉格雷 安全性研究队列：安全性研究队列：出血事件率显著高于氯吡格雷出血事件率显著高于氯吡格雷 (n=13,457)(n=13,457) ard 0.6% hr 1.32 p=0.03 nnt=167 ard 0.5% hr 1.52 p=0.01 ard 0.2% p=0.23 ard 0% p=0.74 ard 0.3% p=0.002 既往有卒中既往有卒中/tia 病史的患者中发生脑内病史的患者中发生脑内 出血的例数出血的例数 (n=51

60、8) wiviott sd et al nejm 357: 2001, 2007 事件事件 % 氯吡格雷组氯吡格雷组0 (0) % 普拉格雷组普拉格雷组6 (2.3)% (p=0.02) 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 1.8 0.90.9 0.1 0.3 2.4 1.4 1.1 0.4 0.3 0 2 4 timi大出血大出血危及生命的危及生命的 出血出血 非致死性出血非致死性出血致死性出血致死性出血 脑内出血脑内出血 timi大出血大出血危及生命的危及生命的 出血出血 非致死性出血非致死性出血timi大出血大出血危及生命的危及生命的 出血出血 致死性出血致死性出血非致死性出血非致死性出