奥美拉唑的生产工艺原理

1、奥美拉唑的生产工艺原理班级 制药 10-4学号 201004021021姓名 赵成刚一、概述：【中文名称】：奥美拉唑【别名】：安胃哌唑；奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 洛赛克【外文名】：Omeprazole Losec【化学名称】：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基卜亚磺酰 基卜1H-苯并咪唑【结构式】：NCHs【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156C。溶于二氯甲烷，微溶 于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。在276nm和305nm的波长处有最大吸收(0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL)。奥美拉唑与华

2、法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成 的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这 种H+K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于 H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸 的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、 胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且

3、能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对 H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷 酸(DcAMP )刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶 分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动 脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。二、研究进展：目前质子泵抑制剂主要有 ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可 逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。不可逆PPI主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生 物两类，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取 代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI上市

4、。近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展：质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)用于治疗酸相关性疾病，是近十 几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。第1个PPI奥美拉唑(omeprazole) 1988年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑 (lansoprazole) 1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑(pantoprazoie在南非上市，1998年12月曰本卫材公司又推出新的 PPI雷贝拉唑（rabeprazo 并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPIs治疗胃、十二 指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。1988年由阿

5、斯特拉公司开发成功，并在瑞典首先上市，1989年通过美国FDA 批准在美国销售，商品名为洛赛克。该品曾于1998-2000年连续3年成为全球畅销药之冠，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。10多年来阿斯利康制药 公司的产品洛赛克在患者中影响深刻，是治疗消化性溃疡最主要的药物之一。奥美拉唑静脉注射治疗上消化道出血疗效是迅速而肯定的，明显优于法莫替丁静脉 注射，且不良反应少。速释奥美拉唑制剂：速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的口服悬浮液干粉剂，由Santarus公司开发的，代号：SAN-05，商品名为Acitrel,:zegerid），另外还有正在开发中的咀嚼片 （代号：SAN-15）和胶囊剂，

6、用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。在美国近300例符合要求的成人患者中所进行的多中心研究表明，本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉给以西米替丁一样有效。奥美拉唑口服悬浮液干粉剂早已在美国上市，商品名：zegerid,本品是FDA批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物。在36例GERD患者中所进行的临床研究表明，每天口服本品1次40mg平均胃内pH为4.7，比较口服同样剂量 的泮托拉唑pH为2,zegerid组pH4者占55%,泮托拉唑组占27%, zegerid组夜 间反酸者占53%,后者占78%。每天口服本品2次每次20mg平均胃内pH为4.7, 比较口服同样剂量泮托拉唑者为

7、1.9,zegerid组pH4者占79%后者占31%,zegerid40mg和泮托拉唑40mg组平均胃内pH分别为6.5利1.5,胃内pH 4者分 别占92%和37%，夜间反酸者分别占12%和71%。每天1次zegerid40mg在24 小时控制pH方面与每天2次、每次40mg泮托拉唑者无明显差别，但是均每天 2次、每次40mg给药,zegerid组则明显优了泮托拉唑。2005年4月和5月Santarus 公司又向FDA分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请。兰索拉唑（Lansoprazol :兰索拉唑（Lansoprazole是奥美拉唑升级换代产品兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点

8、是侧链中导入氟元素的取代苯 并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了 30%以上，而对幽门螺杆菌的 抑菌活性比奥美拉唑提高了 4倍。泮托拉唑（Pantoprazole）:泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。该药 具有较高的选择性和生物利用度，在临床治疗中以高度的安全性受到医生和患者 的认可，从而推动了产品市场的增长。雷贝拉唑（rabeprazole）：0h3cH*0b.反应条件与影响因素：(a) .过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂，在氧化温度为8090C，时间为24h 的反应条件下，2,3,5-三甲基吡啶之发生N-氧化，吡啶环及其环上甲基较稳定。(b) 用40%

9、的氢氧化钠调节pH值至14进行后处理，可将残余的乙酸成盐 溶于水，从而与氧化物分离。(2) 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备：a. 工艺原理：浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓硫酸供质子能力强于硝酸，有利于硝酸解离为NO2+ 。hno32H?SO42HS0.吡啶属于缺n电子杂环，环上电子云密度与硝基苯相当，但吡啶N-氧化物情况有所不同。因氧子与杂环形成给电子性的p- n共轭，其亲核能力大于相应的吡啶核，所以较容易进行硝化反应，硝基进入杂原子的对位。对于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物，在N-氧化物和三个甲基的共同作用下，吡啶环的亲电活性大大提 高。在混酸作用下，硝基进入电

10、子云密度较高的4位，而6位产物较少。N0:b.反应条件及影响因素(a).提高温度，硝化反应速率加快。但是随着反应温度的提高，氧化、断 键、多硝化和硝基置换等副反应也可能增加。硝化反应为放热反应，反应活性咼的化合物硝化时可放出大量的热， 如不及时冷却，热量累积，促使温度骤然 上升，引起热分解等副反应，操作时应特别小心。(b).在使用混酸做硝化剂时，工业生产中用“硫酸脱水值” (DVS)表示硫 酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般 DVS值越高， 消化能力越强。(3) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备：a.工艺原理：吡啶为缺电子芳环，对4位硝基的束缚能力较弱

11、，在强亲核试剂烷氧负离 子的进攻下，以双分子历程硝基被烷氧基取代，4位形成放环烷烃混合醚结构。CHt.CH：OXab. 反应条件与影响因素：(a).4孑肖基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5,通过增 加甲醇钠的配比，可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的转化率。(b).产物易吸潮，干燥处存放。2、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备：(1)3,5-氯甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备：a.工艺原理：首先4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与乙酸酐作用发生重排反应， 生成2位乙酰氧甲基，然后再碱性条件下水解生成 2位羟甲

12、基。重排反应无论是 自由基历程，还是离子对历程，质子离去的决定反应速度。och3b.反应条件与影响因素：(a) .重排反应温度为110C，低于乙酸酐的沸点，目的在于防止乙酸酐分解。 水解反应在氢氧化钠溶液中进行，回流 3h，使反应完全。(b) .重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利，可阻断重排反应的 进行。(c) .重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用，将过量的乙酸酐回收套用，可降低成本。(2) 2-氯甲基-3,5-二甲基4甲氧基吡啶盐酸盐的制备：a工艺原理：二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体, 易挥发除去，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先生成

13、氯化亚硫酸酯， 氯化亚硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应溶剂， 应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离子，形成 2位氯甲基。OCHSCH-OH2OSb.反应条件与影响因素：（a）.生成氯化亚砜硫酸酯的反应是烦热反应，因此温度控制在0C以下;室温进行氯代反应。（b）.二氯亚砜和氯化亚砜硫酸酯遇水分解，应无水操作。（三）奥美拉唑的工艺原理及其过程：1、工艺流程图：2、生产过程：（1）、5-甲氧基-2-（3,5-二甲基 4甲氧基-2-吡啶基）甲硫基卜1-H-苯并咪唑的制备: 制备硫醇钠-Williams反应一氧化硫醇H3coNXX*HNaOHSNa +酯等SPORR HR +a

14、/才 OH + ROR（3）、亚砜进一步氧化成砜：进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同， 即再加等摩尔量的氧化剂即可 氧化成砜R +,SOHROROIIs、R RROH3、反应影响因素：（1）5-甲氧基-2-（3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基卜1-H-苯并咪唑制备的反 应条件与影响因素：a. 氢氧化钠与两个反应物的摩尔配比为 1.1:1:1，若碱略过量。可使硫醇完全转 化为硫醇钠。b. 用甲醇与水混合作溶剂，对硫醇和盐酸盐均有较好的溶解度，有利于反应的 进行。c. 粗产品可不经提纯直接参加下一步反应。（2）将得到的硫醚氧化成亚砜，亚砜进一步氧化成砜：a.MCPBA （间氯过氧苯甲酸）氧化硫醚的摩尔比为 1:1， MCPBA用量不足, 氧化不完全，产物中可能含有氧化硫醚；MCPBA过量的话，产物中可能含有过氧化产物砜或吡啶N-氧化物，结构如下：CHHHC ochCH*HC ochb. MCPBA与氧化硫醚在氯仿中也均有一定的溶解度，因此也可以用氯仿作为 反应溶剂，乙酸乙酯也可以作为反应溶剂。c. 得到的产物容易氧化分解，应该避光于干燥阴凉处存放，