心脏疾病药物和血脂调节药药学专业

1、心脏疾病药物和血脂调节药 Drug Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators 第十三章 318页 1 1、熟悉强心药、抗心律失常药、抗心绞痛药及血 脂调节药的类型和作用机理, ,了解他汀类药物的构 效关系。 2 2、掌握氯贝丁酯、吉非贝齐、美西律、普罗帕酮 、索他洛尔、硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、 理化性质及临床用途； 3 3、熟悉氨力农、米力农、奎尼丁、胺碘酮、洛伐 他汀、氟伐他汀的结构和临床用途； 4 4、掌握吉非贝齐的合成。 本章学习要求 强心药物 第一节 Cardiac agents 318页 u强心药是可以

2、加强心肌收缩力的药物， 又称为正性肌力药。 u强心药可分为如下四类： u强心苷类 u-受体激动剂 u磷酸二酯酶抑制剂 u钙敏化药 318页 一、 强心苷类 Cardiac Glycosides u选择性地作用于心脏，增强衰竭心脏的收缩 力，增加心输出量。 u能抑制Na+/K+-ATP酶，阻止Na+主动泵出膜 外，细胞内的Na+浓度增加，兴奋Na+-Ca2+交换 系统，促进Na+外流和Ca2+内流， 细胞内的Ca2+ 浓度增加，心肌收缩力增强。 319页 CH3 H3C H O H OHH O O O O O H3C HO O H3C OH O CH3 HO HO OH 3 17 12 地高辛

3、Digoxin u起效快，iviv后5 53030分钟起效，可在紧急情 况下使用。 u作用时间较短，毒性反应易于控制。 u主要用于治疗急、慢性心力衰竭。 321页 u强心苷类的安全范围小（ED50和LD50接 近），临床应用受限制。 u 为了降低毒副作用，易合成数千种强心 苷类似物，但未发现理想药物。 u目前临床用药仍以天然强心苷类为主。 二、 -受体激动剂- adrenergic agonists u兴奋1受体可间接激活腺苷环化酶，使 ATP转化为c AMP，提高c AMP的水平， 促进Ca2+进入心肌细胞膜，从而增强心肌 收缩力。 u治疗CHF的1受体激动剂多为多巴胺衍 生物。 321页

4、HO HO H N CH3 OH *多巴酚丁胺 Dobutamine u为选择性1受体激动剂，可增加心肌收缩 力和心搏量。 u临床用于治疗心力衰竭、心源性休克及 术后低血压，作用时间短，口服无效。 P247 三、磷酸二酯酶抑制剂 Phosphodiesterase inhibitors u能选择性地抑制心肌细胞中的PDE，使 cAMP降解为5-AMP的过程受阻，细胞内 的c AMP的含量增加，细胞内的Ca2+浓度增 加，从而增强心肌收缩力。 PDE I 323页 HN NO H2N 氨力农 Amirinone u副作用较多，如血小板减少、肝酶异常、 心律失常及严重低血压等，不宜长期用药。 u仅

5、限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者 心衰时短期治疗 。 323页 HN NO NC CH3 米力农 Milrinone u强心活性为氨力农的1020倍，不良反应减 少，且口服有效。 u仍有致心律失常的潜在危险。 323页 第二节 抗心律失常药物 Antiarrhythmic Drugs 324页 抗心律失常药的分类 uI类：钠通道阻滞剂（IA、IB、IC） u类：受体阻断剂 uIII类：钾通道阻滞剂（延长动作电位 时程药物） u类：钙通道阻滞剂 325页 I IA A类抗心律失常药物 N H2C H HO H H3CO N * * * * 奎尼丁 Quinidine u金鸡纳树皮中的生物碱之一

6、（8R,9S)，是 奎宁（8S, 9R）的非对映体。 u 最早用于临床的抗心律失常药，用于治疗 心房颤动、阵发性心动过速和心房扑动。但 大量服用可发生蓄积中毒。 326页 普鲁卡因胺 Procainamide H2N N H N C2H5 O C2H5 u为普鲁卡因的电子等排体。 u作用与奎尼丁相似，对房性早搏、阵发性 房性心动过速及心房纤颤等的疗效较高。 u既可口服也可注射给药。 325页 I IB B类抗心律失常药物 H3CCH3 HN N CH3 CH3 O 利多卡因 Lidocaine u为局麻型抗心律失常药。 u广泛用于各种室性心律失常，安全有效。 u口服后很快被肝脏破坏，故一般经静

7、脉给 药。 327页 CH3 CH3 O CH3 NH2 美西律 Meixletine u为局麻型抗心律失常药。 u作用与利多卡因相似，可用于各种室性 心律失常。 u可口服，吸收完全。 327页 IC类抗心律失常药物 CF2CF3 CF2CF3 N H H N O 氟卡尼 Flecainide u为广谱的抗心律失常药，用于抑制和控制室性 和室上性心律失常，对房性心律过速也有效。 u口服后能迅速吸收，生物利用度高达8590%。 u有致心律失常作用，可明显增加心肌梗阻病人 的死亡率。 329页 普罗帕酮 Propafenone ON H O OH CH3 * u对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定

8、 作用，还有一定程度的受体阻滞活性和钙 拮抗活性。 u适用于室性和室上性心律失常。 328页 钾通道阻断剂（ III类） O CH3 O II O NCH3 CH3 胺碘酮 Amiodarone u20世纪60年代用于治 疗心绞痛，70年代用于 治疗心律失常，为广谱 抗心律失常药物。 u 作用持久，安全。 u因含碘，久用可影响 甲状腺功能。 331页 第三节 抗心绞痛药物 Antianginal Drugs 333页 抗心绞痛药物的分类 u硝酸酯和亚硝酸酯类 u钙拮抗剂 u受体阻断剂 u其他类 333页 O2NOONO2 ONO2 硝酸甘油 Nitroglycerin u冠心病人的必备药品。

9、u 通过舌下含服给药，可避免首过效应。 u 立即（12 min）起效，用于心绞痛发作 时的急救，缓解症状。 u 持续时间约 0.5 小时。 335页 硝酸酯和亚硝酸酯类 O O O2NO ONO2 H H 硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate u口服生物利用度仅为3%，舌下含服给药。 u15分钟起效，可维持5小时左右。 u为长效的抗心绞痛药，临床用于心绞痛、 冠状循环功能不全、心肌梗塞等的预防。 335页 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators 第四节 336页 降血脂药的分类 u烟酸类 u苯氧乙酸类 u羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 u其它类 一、烟酸类

10、 N OH O 烟酸 Nicotinic acid u主要降低甘油三酯和VLDL的水平，临床 上用于高血脂症的治疗 。 u具有面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适等 副作用。 352页 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate 烟酸戊四醇酯 Niceritrol OR OR OR OR RO RO RO ROOR OR N O R= 为前药，进入体内分解释放出烟酸而发 挥活性，可克服烟酸的副作用。 352页 N N OH O H3C O 阿西莫司 Acipimox 降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同， 未见烟酸的副作用。 352页 Cl O OCH3 H3C CH3 O 氯贝丁酯 Clofi

11、brate u主要降低甘油三酯和VLDL。 u为前体药物，在体内经脂酶水解为氯贝酸 而产生作用。 u 缺点：有异味、胃肠道刺激大。 350页 二、苯氧乙酸类 O OCH3 H3C O Cl CH3 苄氯贝特 Beclobrate O OCH3 CH3H3C O Cl O CH3 非诺贝特 Fenofibrate u结构与甲状腺素相类似，竞争性地与白蛋白结 合，释放出甲状腺素，促进胆固醇的分解，使 VLDL和LDL降低，并使HDL升高。 u 苯环数目增加，亲脂性增加，活性增加。 348页 CH3 CH3 O OH H3CCH3 O 吉非贝齐 Gemfibrozil u近年来出现的最引人注目的降血

12、脂药物之 一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。 u能显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降 低VLDL，可提高HDL。 351页 34 吉非贝齐的合成 CH3 CH3 OBr + H3C O CH3 O CH3 O O CH3 CH3 O OH H3CCH3 O HCl CH3CH2ONa CH3 CH3 O CO2CH2CH3 H3CCO2CH2CH3 NaOH HCl CH3 CH3 O OH CH3 O CH3I CH3CH2ONa CH3 CH3 O ONa H3CCH3 O 苯氧乙酸类降血脂药物的构 效关系 芳香环 - O - 空间连接链 H3C H3C OR O u异丁酸结构是这类药物产

13、生活性的重要基 团，其羧基既可以游离的形式存在，也可以 酯的形式存在。 349页 u芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质 链的某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强 的趋势。 u芳基的对位往往有氯原子取代，其作用是为了 防止和减慢羟基化，而延长作用时间。若以烷基 、烷氧基或三氟甲基置换，基本不影响其降血脂 活性。 u在-C上再引入芳基或芳氧基，能显著降低甘 油三酯的水平。 u以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂 作用。 三、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶 抑制剂 3-Hydroxy-3-methylglutary CoA Reductase Inhibitor HMG-CoA Reductase Inhibitor -vastatin -他汀 340页 O OH3C H CH3 H3C OHO H CH3 O 洛伐他汀 Lovastatin u从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到，1987年 美国上市的的第一个HMG-CoA还原酶抑制剂。 u 对原发性高胆固醇血症具有显著疗效。 u为前药，体内水解为羟基酸衍生物，为HMG- CoA还原酶抑制剂。 343页 O OH3C H CH3 H3C OHO H CH3 O H3C 辛伐他汀 Simvastadin OH OH