MDS诊断分型与治疗(课件分享)

1、MDS诊断分型与治疗(课件分享) 作者：作者：Dr.FengDr.Feng MDS诊断分型与治疗(课件分享) MDS诊断分型与治疗(课件分享)2 骨髓增生异常综合征的诊断骨髓增生异常综合征的诊断 分型分型 1 骨髓增生异常综合征的预后骨髓增生异常综合征的预后 判断判断 2 骨髓增生异常综合征的治疗骨髓增生异常综合征的治疗 3 骨髓增生异常综合征的疗效骨髓增生异常综合征的疗效 标准标准 4 MDS诊断分型与治疗(课件分享)3 ( (Myelodysplastic Syndrome, MDS)MDS) MDS: MDS: 源于源于造血干细胞水平损伤造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。的克隆性疾病。 疾

2、病特征：疾病特征：骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以 及功及功 能异常。能异常。 约有约有50%50% MDS MDS患者存在因干细胞损伤导致的患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常。染色体结构异常。 30%30%的患者会最终进展为的患者会最终进展为AMLAML（急性髓细胞性白血病）（急性髓细胞性白血病） 发病率：且老年男性多见发病率：且老年男性多见 MDSAMLMMNHL 发病率发病率5/10万万 70y 22-45/10万万 2.8/10万万 3.24.7/10 万万 9.3/10 万万 亚太地区占有全球亚太地区占有全球50% 50% 以上以上M

3、DSMDS人口！人口！ MDS诊断分型与治疗(课件分享)4 MDS的诊断分型 临床表现 MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至数月后方 始就诊。患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映。 低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，出血与感染并发 症较为少见。一般无肝、脾、淋巴结肿大。高危患者则除 贫血表现以外还可有出血和感染并发症 MDS诊断分型与治疗(课件分享)5 MDS的诊断分型 病态造血的形态学特点 红系：计数100个有核红细胞,巨幼样变和(或)核出芽和(或) 多核细胞3%,或核碎裂细胞5%; 粒系:计数100个中性粒细胞,胞浆内无颗粒和(或)少颗粒和 (或)假Pelger-Het异常和

4、(或)假Pelger-Het异常相似的低 分叶或高分叶核细胞3%； 巨核系：至少计数25个巨核细胞，10%的细胞为小巨核 细胞。也有作者将红系发育异常定义为计数25个红系细胞, 有形态改变者50%,或将粒系发育异常定义为有形态改变 的细胞10%。最近WHO分型诊断标准中划分标准为10%。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)6 MDS的诊断分型 病态造血的形态学特点 (1)红细胞生成异常（dyserythropoiesis） 外周血中大红细 胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红细胞（直径2 个红细胞）、异形红细胞、点彩红细胞，可出现有核红细 胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变，幼红细胞多核、核形不规 则、

5、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞浆小突起、 Howell-Jolly小体，可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞 形态改变同外周血。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)7 MDS的诊断分型 (2)粒细胞生成异常（dysgranulopoiesis） 外周血中中性粒 细胞颗粒减少或缺如，胞浆持续嗜碱，假性Pelger-Het样 核异常。骨髓中出现异型原粒细胞（型，型），幼粒细 胞核浆发育不平行，嗜天青颗粒粗大，消退延迟，中性颗粒 减少或缺如，幼粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞。成熟 粒细胞形态改变同外周血。 异型原粒细胞形态特征如下：型的形态特征与正常原粒细 胞基本相同，但大小可有较大异常，胞浆中无颗

6、粒，核仁明 显。型的形态特征同型，但胞浆中有少数(20个)嗜天 青颗粒。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)8 MDS的诊断分型 (3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中 可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞,这类巨核细胞 其直径25m或面积50%)(50%), ,有助于有助于MDSMDS指导治疗和预后指导治疗和预后 Dsseldorf Registry: 10801080例例MDSMDS患者染色体异常的发生率患者染色体异常的发生率 good intermedi ate poor MDS诊断分型与治疗(课件分享)12 法、美、英法、美、英MDSMDS分型

7、系统分型系统 FAB 1982 FAB 1982 世界卫生组织世界卫生组织 MDSMDS分型系统分型系统 WHO 2001 WHO 2001和和20082008 国际预后评分系统国际预后评分系统 IPSS 1997 IPSS 1997 世界卫生组织预后评分系统世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2005WPSS 2005 MDACCMDACC预后评分模型预后评分模型 20082008 MDS诊断分型与治疗(课件分享)13 MDS 亚型 外周 血细 胞中 原始 细胞 % 骨髓中 原始细 胞% 环形 铁粒 幼细 胞 外周 血中 单核 细胞 骨髓中 Auer小 体 MDS 诊断% 中位生中位生 存时

8、间存时间 年年 难治性贫难治性贫 血血 (RA) 1%5%15%无10-40%4 难治性贫难治性贫 血血伴伴* *环铁环铁 粒幼细胞粒幼细胞 增多增多(RARS) 1%15%无10-35%4.5 难治性贫难治性贫 血伴原始血伴原始 细胞增多细胞增多 (RAEB) 5%5-20%无25-30%2 难治性贫难治性贫 血伴原始血伴原始 细胞增多细胞增多 转变型转变型 (RAEB-t) 21- 29% * *环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细 胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒10个，绕核周1/3，其百 分率为占有核红细胞中百分率。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)14

9、亚型亚型外周血外周血骨髓骨髓 难治性贫血伴单难治性贫血伴单 系异常系异常 (RCUD)* 单系或双系血细胞减少1个细胞系中10%的细胞发 育不良；原始细胞 5% 难治性贫血伴环难治性贫血伴环 形铁粒幼细胞增形铁粒幼细胞增 多多(RARS) 贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细 胞15%仅红系发育不良；原 始细胞5% 难治性贫血伴多难治性贫血伴多 系异常（系异常（RCMD） 血细胞减少，单核细胞 1x109 /L 2个以上髓细胞系10%的细 胞发育不良；环形铁粒幼细 胞 15%；原始细胞 5% 伴环形铁粒幼细伴环形铁粒幼细 胞增多胞增多RCMD （RCMD-RS） 血细胞减少，单核细胞 1

10、x109 /L 2个以上髓细胞系10%的细 胞发育不良；环形铁粒幼细 胞 15%；原始细胞 5% 难治性贫血伴原难治性贫血伴原 始细胞增多始细胞增多-1 (RAEB-1) 血细胞减少；原始细胞 2-4%；单核细胞 1x109 /L 单系或多系发育不良；原始 细胞5%-9%；无Auer小体 难治性贫血伴原难治性贫血伴原 始细胞增多始细胞增多-2 (RAEB-2) 血细胞减少；原始细胞 5-19%；单核细胞 1x109/L， 原始细胞5% 1种造血细胞系发 育不良，原始细胞 1x109/L， 原始细胞5-19%或有 Auer小体 1种造血细胞系发 育不良，原始细胞 10-19%或有Auer小 体

11、非典型慢性髓非典型慢性髓 细 胞 白 血 病细 胞 白 血 病 （ CML） ，） ， Bcr-Abl 1阴阴 性性 WBC 13x109/L，中 性粒细胞前体10%， 原始细胞20% 细胞过多，原始细胞 1x109/L， 原始细胞1x109/L， 原始细胞20%l MDS/MPN， 未分类（重叠未分类（重叠 综合症）综合症） 发育异常+骨髓增殖 性特征m。无MDS或 MPN病史（no prior MDS or MPN） 发育异常+骨髓增殖 性特征 MDS诊断分型与治疗(课件分享)17 伴有伴有骨髓骨髓发育不良相关改变的发育不良相关改变的AML WHO分类分类 继发于继发于MDS或或MDS/M

12、PN之后的之后的 AML 伴有伴有MDS相关细胞遗传学异常的相关细胞遗传学异常的 AML 伴有多系发育不良的伴有多系发育不良的AML MDS诊断分型与治疗(课件分享)18 危险度评分危险度评分 危险度 分组 评分 进展 为AML 比率 25%转 化为 AML的 中位 时间, 年 中位 生存 时间， 年 低危低危019%9.45.7 中危中危-1-1 0.5 1.0 30%3.33.5 中危中危-2-2 1.5 2.0 33%1.11.2 预后参数预后参数00.51.01.52.0 骨髓原始细胞骨髓原始细胞 （% %） 5%5-10% 11- 20% 21- 30% 染色体核型染色体核型* *良

13、好良好中间中间 不不 良良 血细胞减少血细胞减少# #0 1 系系2 3 系系 注: * 预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; * 预后不良核型:复杂核型异 常( 3种异常) , 7号染色体 异常; * 预后中间核型: 除上述2类 以外的其他核型异常 # 血细胞减少：中性粒细胞 计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白3 0.4793 PLTS300.4183 30-49 50-199 0.270 0.184 2 1 Hgb20.2672 WBC200.2582 % BM blasts 5-100.2221 11-290.2602 Age60

14、-64 65 0.179 0.336 1 2 Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61 1993-2005年 MDACC，1915名MDS-CMML; 研究组 vs 对照组: 958 vs 957例 包括初治、之前接受过治疗、继发性MDS, 以及CMML MDS诊断分型与治疗(课件分享)21 CG：染色体 7 abn or complex 3：7号染色体异常或复杂型号染色体异常或复杂型 3种种 异常异常 PS：形态 % BM blasts：骨髓原始细胞：骨髓原始细胞 Prior Transf：输血史：输血史 MDS诊断分型与治疗(课件分享)22

15、 生存率生存率 评分评分No. (%) 中位值中位值 (月月 ) 3-y 生存率生存率 % 0-4157(16)5463 5-6227(24)2534 7-8233(24)1416 9341(36)64 Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61 评分与生存评分与生存 IPSS评分的局限性：评分的局限性： 未考虑年龄，输血依赖的因素未考虑年龄，输血依赖的因素 低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响 IPSS主要适用于原发性主要适用于原发性MDS, 未经治疗的未经治疗的MDS患者，不患者，不 包括包括CMML MD

16、S诊断分型与治疗(课件分享)23 MDS的诊断分型 MDS的WHO诊断分型的争议： 存在无法分类的现象？ 是以骨髓异常为主，还是以外周血血细胞减少为主？ 形态学异常的探讨？ MDS诊断分型与治疗(课件分享)24 MDS的诊断分型 MDSMDS最低诊断标准最低诊断标准 A 必备条件（下面两个条件必须同时具备，缺一不可） 下列细胞系别中一系或多系持续性减少（6个月）b 红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC 1.5109/L）；巨核细胞系（PLT100109/L） 排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他 造血组织或非造血组织疾患C B 确定条件 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞

17、系或巨核细胞系任何 一系细胞中至少 10有发育异常表现，或环状铁粒幼细胞15 骨髓涂片中原始细胞占到519 典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH）d C 辅助条件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表现其 他方面的典型临床特征，如输血依赖性大细胞贫血) 流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红系 和（或）髓系细胞祖群 HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如 RAS突变）有单克隆细胞祖群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或）循环中祖细胞集落（集丛）形 成显著而持久性减少 MDS诊断分型与治疗(课件分享)25 MDS的诊断分型 MDSMDS最低诊断标准最低诊断标准 说

18、明： a 符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时， 可确诊为MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有 髓系疾患，则需参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有 MDS，或是存在“高度疑似(highly suspective,HS)MDS” b 如果同时有染色体核型异常，可6个月 c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患 者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的 诊断仍能成立。对于这类情况须加以说明 d 典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的+8，-7，5q-， 20q-等；若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为是 “HS-MDS” e “辅助条件”

19、无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用 为标准，如果没有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定 期监测，以便确立MDS的诊断 MDS诊断分型与治疗(课件分享)26 MDS的诊断分型 MDSMDS最低诊断标准最低诊断标准 2006年维也纳MDS工作会议提出一个“意义未定的特发性 血细胞减少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的术语。 髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续6个月：HGB 110g/L；ANC1.5109/L和（或）PLT100109/L； 经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准； 排

20、除一切能引起血细胞减少的原因。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)27 MDSMDS如何如何诊断诊断？ 血细血细 胞减胞减 少，少， 疑似疑似 MDS? * EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾 脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的 产生。 初始评估检查初始评估检查： 病史和体格检 查 全血细胞计数, 网织 红细胞计数 外周血涂片检 查 EPO*（RBC输注 前） 红细胞叶酸和 B12 血清铁蛋白 铁，总铁结合力 （TIBC） 骨髓穿刺:涂片+ 活检+细胞遗传学 检查 输血史详细记 录 可选择检查可选择检查： HSCT候选者，须行 HLA配型 提示PLT支持治疗， 须行HLA配型

21、HLA-DR15配型 临床需要可行HIV检 测 评价CMML患者是 否存在5q31-33易位 和/或PDGFR基因重 组 对伴有PLT增多的患 者行JAK2突变的分子 检测 应用流式细胞术评 价是否存在PNH克隆 或大颗粒淋巴细胞 (LGL)疾病 对家族性血细胞减 少患者附加遗传学检 查 根据形根据形 态学和态学和 临床诊临床诊 断标准断标准 确诊确诊 MDS MDS诊断分型与治疗(课件分享)28 MDSMDS预后判断预后判断 MDS诊断分型与治疗(课件分享)29 输血输血 抗生素抗生素 目标目标 支持治疗支持治疗 1990之前之前 支持治疗支持治疗 低甲基化药物低甲基化药物 移植移植 免疫抑

22、制剂免疫抑制剂 目标目标 改变疾病的自改变疾病的自 然进程然进程 延缓疾病进展延缓疾病进展 促进总生存期促进总生存期 低甲基化药物低甲基化药物 组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化 抑制剂抑制剂 法尼基转移酶法尼基转移酶 抑制剂抑制剂 血管内皮生长血管内皮生长 因子拮抗剂因子拮抗剂 联合治疗联合治疗 目标目标 改善生活质量改善生活质量 促进总生存期促进总生存期 终止疾病进展终止疾病进展? 治愈治愈? 生长因子生长因子: Epo, G-CSF 低剂量化疗低剂量化疗 目标目标 解除症状解除症状 1995之后之后2004至今至今未来未来 MDS诊断分型与治疗(课件分享)30 MDS的治疗 MDS的治疗策略： 是

23、以国际预后积分系统（IPSS）危变分组（表1）为依据， 总的说来，对于低危和中危患者，主要是刺激残存正常造 血干/祖细胞的造血能力和/或改善MDS异常造血克隆的造血 效率，从而改善患者的生活质量，对于中危和高危患者， 则是根除MDS异常造血克隆恢复正常造血。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)31 MDS的治疗 推荐等级分类推荐等级分类 A A级级: :基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出 的特别推荐意见的特别推荐意见 B B级级: :基于对列研究和病例基于对列研究和病例- -对照研究但没有关于推荐意见的随对照研究但没有关于推荐意见

24、的随 机对照实验的推荐意见机对照实验的推荐意见 C C级级: :基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据 D D级级: :基于专家委员会的报告和基于专家委员会的报告和( (或或) ) 权威的临床经验的证据权威的临床经验的证据 MDS诊断分型与治疗(课件分享)32 MDS的治疗 支持治疗支持治疗 1 红细胞输注和祛铁治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值， 主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白 80g/L时应考虑红细胞输注，（推荐等级D）。当患者接受 的铁超过5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考 虑采用祛铁

25、治疗，祛铁胺（desferrioxamine）,20-40mg/kg, 皮下输注12小时，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至铁蛋白 浓度1000ug/L,当铁蛋白浓度1109/L(推 荐等级B)。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)33 MDS的治疗 造血生长因子造血生长因子 有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血 清EPO水平200U/L的RA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo， 10000U/d, 连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF（推荐 等级A/B）。rHuEpo+ G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注 量每月少于2单位及血清E

26、PO水平500U/L的RAS患者的首选治 疗(推荐等级A/B)。G-CSF用量按从 75g/d150g/d300g/d每周递增，使白细胞计数维 持在（610）109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G- CSF用量减为每周三次，rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为 每周5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)34 MDS的治疗 免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗 需进行治疗的低危或中危患者，如果不适合进行化疗或 造血干细胞移植(SCT)，应接受一疗程ATG 或Cy-A治疗（推 荐等级B）,特别是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患 者（推荐等级A）。 MD

27、S诊断分型与治疗(课件分享)35 MDS的治疗 小剂量单药化疗小剂量单药化疗 高危（中危），特别是有克隆性染色体异常患者，年 龄75岁但不适合SCT或AML样化疗者，应接受一疗程 decitabine或azacytidine（推荐等级B）。建议采用小剂量 治疗方案（decitabine不要超过130mg/m2, azacytidine不 要超过335mg/m2）（推荐等级C）。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)36 MDS的治疗 AML方案化疗方案化疗 年龄55岁的中危或高危患者，如不适合SCT应采用AML方 案化疗（推荐等级A）。属中危或高危组的年龄在55岁至 65岁患者，如果体能状况好（E

28、COG 0-1）,也可以采用AML方 案化疗（推荐等级D）。建议采用标准或大剂量Ara-C联合蒽 环类或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推荐等级B）。 MDS诊断分型与治疗(课件分享)37 MDS的治疗 异基因造血干细胞移植（异基因造血干细胞移植（allo-SCT） 年龄55岁的中危、中危或高危组患者建议采用HLA匹 配的同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。年龄 5%, 或转变为较治疗前更轻的FAB亚型 不考虑细胞增生程度和形态学。 (疗效须维持4 周) MDS诊断分型与治疗(课件分享)48 MDS的疗效标准改变疾病自然病史改变疾病自然病史 骨髓完全缓解 骨髓: 原始粒细胞5% , 且较治疗前减少50%。 外周血: 如果达血液学进步(H I) , 应与骨髓