干细胞治疗的希望与风险

1、干细胞治疗的希望与风险撰文 汤波编辑 李娟当人体某些组织细胞受损，如果 无法再生，可能引发组织器官严重病变，如老年性黄斑变 性、脊椎损失、帕金森症等。对于大多数类似病变，医生 们往往无计可施，但是最近基于胚胎干细胞或诱导多能干 细胞（ iPS 细胞）的临床试验陆续开展，可能为这些病变的 治疗带来新的希望。iPS 细胞疗法首被证明安全 3月 16日，著名的新英格兰 医学杂志发表了日本理化研究所（RIKEN科学家高桥雅代（ Masayo Takahashi ）团队的研究成果，该团队利用来源 于患者自身的 iPS 细胞，对一名患有黄斑变性的老年女性患 者进行视网膜下移植手术，这是世界上第一例 iPS

2、 细胞治疗 临床试验。老年性黄斑变性是一种主要的致盲性眼病，随着年龄增 长，患病风险加大，一旦发生病变，会出现视力下降、眼 前黑影、视物扭曲变形、甚至失明。目前全球约有 2000 多 万人罹患老年性黄斑变性，是继白内障、早产儿和青光眼 之后的第四大致盲原因。2014年，高桥雅代团队对这名患者实施RPE细胞视网膜下移植手术，在去除异常的新生血管膜之后，将 iPS 干细胞分 化产生的RPE细胞移植到患者的右眼视网膜内，结果患者的右眼中出现大量 RPE细胞。高桥雅代团队的这一研究，也被当年科学杂志评选为“十大年度科学突破之一”。 据观察，手术1年之后，移植的RPE细胞仍然保持完整， 不过患者的视力并

3、没有恢复正常，也仍然存在黄斑囊样水 肿，好在患者的症状没有继续恶化，且没有观察到严重的 副作用，表明 iPS 细胞治疗黄斑变性是可行的和安全的。近 日，研究人员将上述研究结果发表在新英格兰医学杂 志，引起国际媒体的广泛关注，也为广大黄斑变性患者带 来新的希望。 多项干细胞临床试验正在进行从美国临床试 验网站查询的数据显示，目前正在进行干细胞治疗的临床 试验共有 13 项，其中有 9 项是针对黄斑变性的，除了高桥 雅代团队是利用 iPS 细胞之外，其它临床试验均是利用人胚 胎干细胞，这可能主要因为胚胎干细胞技术研究历史相对 较长。其实早在 2010 年，美国食品药品监督管理局（FDA就批准了第一

4、例干细胞治疗黄斑变性的临床试验， 该临床试验由美国先进细胞科技公司（ 2014 年改名为 Ocata 医疗公司，后被一家日本公司以近 4 亿美元价格收 购）提出，计划用人胚胎干细胞分化出RPE细胞，治疗干性老年性黄斑变性和斯特格黄斑变性病，这两种疾病都是 欧美等发达国家主要的致盲性眼病，均没有有效的治疗方 法。 据该公司发表在著名医学杂志柳叶刀的临床试验报告显示，该临床试验 2012 年即已实施，研究人员成功从人胚胎干细胞分化出RPE细胞，纯度超过99%动物试验显示这 些体外分化的RPE细胞与体内的RPE细胞具有相似功能， 并可相互融合，受试病人包括 9 名干性老年性黄斑变性患 者和9名斯特格

5、黄斑变性病患者，将体外分化的RPE细胞到移植到这些患者视网膜下，这些RPE细胞能附着于视网膜上，移植剂量为 50000-150000个RPE细胞，研究人员只 对患者的一只眼睛实施移植手术，另一只眼睛则作为对 照。2014年 9 月，以验证该干细胞疗法安全性和耐受性为目的 的临床 I/II 期试验宣告完成，临床试验结果显示，在长达 37 个月的试验期内，没有发现过度增殖、免疫排斥等与组织 移植相关的副作用，令人振奋的是，约有72%的患者出现与移植RPE细胞相关的视网膜色素沉积，10名受试者的视觉 敏感度显著改善，另外 7 名受试者有所改善或维持在手术 前水平，只有 1 名患者视觉敏感度有所下降，

6、作为对照的 另一只眼睛则没有发生类似变化。英国卫报援引该公司首席技术官罗伯特兰萨的话说， 有些患者治疗后能使用计算机或正常阅读，还有一位经营 马场的 75 岁患者竟然开始能够重新骑马了。临床 I/II 期试 验结果表明，从人胚胎干细胞分化出的RPE细胞具有较好的安全性和耐受性，有望成为治疗黄斑变性等致盲性眼病 的新方法。 目前，黄斑变性是干细胞治疗最热门的研究领域，辉瑞公 司、美国加州大学洛杉矶分校、巴西圣保罗联邦大学、中 国第三军医大学西南医院等机构也正在开展胚胎干细胞分 化RPE细胞治疗黄斑变性的临床试验。据重庆晚报报道， 2015 年 8 月，第三军医大学西南医 院阴正勤教授成功对一名出

7、血性双眼老年性黄斑变性患 者，实施了类似手术，将胚胎干细胞来源的RPE细胞移植到患者视网膜下，一个月后，医生观察到RPE细胞在这位62 岁患者的右眼开始功能重建，患者接受手术前，右眼最 佳矫正视力能看见手的晃动，术后能看见视力表上的 0.15 （能够看到视力表最上方两行） ，表明胚胎干细胞来源的 RPE细胞有效地改善了该患者症状，这是我国实施的第一例 胚胎干细胞治疗临床试验。 值得一提的是，除了致盲性眼 病之外，干细胞治疗还被应用于严重心力衰竭、 I 型糖尿 病、脊椎损失、帕金森症等疾病。 2015 年 3 月，欧洲心脏 杂志报道了世界上首例利用胚胎干细胞来源的心肌祖细 胞治疗严重心力衰竭的临

8、床案例。法国国立健康与医学研 究所研究人员从人胚胎干细胞中分化出心肌祖细胞，将其 植入一个纤维蛋白支架，再移植到一名 68 岁严重心力衰竭 患者的心脏梗死区域， 3 个月后，该患者的病情得到了有效 改善，而且也没有观察到严重的副作用。山中伸弥教授所 在的日本京都大学研究人员则计划 2018 年启动 iPS 细胞治 疗帕金森症的临床试验。 干细胞治疗存在风险尽管多个探 索性的临床试验显示干细胞治疗安全可靠，给老年性黄斑 变性患者和其它疾病患者带来巨大的希望，不过这些临床 试验受试病人数较少，还需进一步更多的临床试验数据加 以验证。 就在高桥雅代团队在新英格兰医学杂志发表论文的同 一期，来自美国迈

9、阿密大学巴斯康帕默眼科研究所的研究 人员报道了一则干细胞治疗黄斑变性的失败案例。在每人 支付给佛罗里达一家盈利性医疗机构 5000 美元之后，三名 老年性黄斑变性患者接受了双眼的干细胞移植，移植的干 细胞并非通常的胚胎干细胞或 iPS 细胞，而是来自患者脂肪 组织分离出来的脂肪干细胞。目前没有实验证据表明脂肪 干细胞能治疗黄斑变性，这种脂肪干细胞竟然与患者的血 浆和血小板一起被移植到患者的双眼，而其他临床试验为 了安全起见，只对一只眼睛实施手术，术后不久，这三名 患者视力不仅没有改善，还出现了严重的副作用，一年 后，这三名患者都彻底失明了。 很显然，这一失败案例并不能说是干细胞治疗本身的问 题

10、，只是一些急于牟利的医疗机构在滥用干细胞治疗技 术，据悉，美国开展干细胞治疗的私人医疗结构就有数百 个，大多收取 5000-50000 美元不等的费用。不过，干细胞疗法本身也存在一些问题，比如干细胞致癌 性、免疫排斥反应等。有研究表明，长期体外培养的干细 胞有可能发展成为肿瘤细胞。高桥雅代团队原本计划在第 一个患者手术成功后，马上对第二位患者进行手术，不过 他们在来自该患者的 iPS 细胞检测到 6 个基因突变，其中 1 个突变与致癌基因相关，尽管这一突变直接致癌的可能性 比较小，但是在山中伸弥教授的建议下，高桥雅代教授决 定在完全修正这一突变和详细评估其风险之前，暂停了后 续的手术。这些失败

11、案例警示干细胞疗法尚存在较大风险。美国、欧 盟、日本和中国等国家的卫生管理部门对干细胞治疗也持 谨慎态度，但是国内外很多医疗机构以干细胞治疗为噱 头，进行宣传，甚至在没有政府审批的情况下，贸然给患 者使用尚不成熟的干细胞疗法。对此，一方面，患者要提 高防范意识，目前还没有政府批准应用的干细胞疗法，因 此不要接受任何收费的干细胞治疗，监管部门则必须加大 此类疗法的查处力度，以免给广大患者造成不必要的损失 和伤害。随着技术的不断发展，以及临床数据的逐步积累，干细胞 疗法的技术障碍将会很快被清除，相关操作规范也将建 立，届时将有更多的疾病有望被干细胞疗法攻克。参考文献： 1 Michiko Mand

12、ai, et al. Autologous InducedStem-Cell Derived Retinal Cells for Macular Degeneration.NEngl J M e d 2017; 376:1038-1046.2 Schwa rtz, SD,Regillo,CD, Lam, BL et al. Humanembryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardtsmacular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lanc