急性有机磷农药中毒规范化治疗及进展

1、1,急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning)规范治疗及其进展,2,AOPP占农药中毒50%以上 不少AOPP患者到达医院已失去抢救机会 基层医疗单位缺乏规范诊疗抢救程序 大医院少见，基层医院多见但缺乏技术 全世界每年约AOPP 200-300万,我国农药中毒的现状,3,AOPP诊断与病情评估,诊断（根据GBZ8-2002相关诊断标准 ） 病史：明确的中毒病史 症状：M样、N样和CNS症状 实验室检查：AchE活力测定 病情分级：轻、中、重三级 每一级诊断必须包含： （1）临床症状 （2）全血AchE活性程度,4,AOPP诊断与病

2、情评估,病情评估： 一般情况下ChE活力与中毒程度相一致 中毒早期，应以临床症状作为用药依据，抓住最佳抢救时间 后续治疗中应以症状ChE活力评估病情 最简便ChE快速测试需20min出结果 胆碱能危象和急性肺水肿致严重酸中毒影响ChE测试结果,AOPP诊断与病情评估,应注意如下问题： 胆碱酯酶活性与AOPP病情轻重并不平行 。 胆碱酯酶活性检测易受多种因素的影 响 ，包括检测试剂盒 、检测条件 (温 度 、pH 值 )、标本采集及运送等 。 胆碱酯酶活性仅能作为AOPP病情判断的参考指标之一 ，而以临床表现 、生化指标为基础的综合判断更贴切于临床实践,6,应用阿托品为主抢救AOPP技术 胆碱酯

3、酶复能剂临床应用欠规范 阿托品缺乏抗N样受体和抗中枢治疗作用 阿托品用量不易正确掌握，副作用大、病程长,AOPP临床救治现状,7,AOPP临床救治现状,阿托品 13mg iv，每5min查P、Bp 、瞳孔、出汗和呼吸音，如未改善剂量加倍；5min复查仍无改善剂量再加倍 应达指标：HR80次/min，SBP80mmHg，两肺罗音消失 ，口干及皮肤干燥 。 后则以低剂量 0.0050.006mghkg 阿托品维持患者心肺功能,8,AOPP临床救治现状,瞳孔散大滞后于阿托品最大效应，不是阿托品化的有效观察点 瞳孔过度散大-阿托品中毒 不安、发热、肠鸣音消失、尿潴留-阿托品过量，需停3060min后减

4、量,9,AOPP临床救治现状,氯磷定 2.0g，20-30min内静注，后氯磷定0.51.0g/h,持续用至48h WHO推荐首剂氯磷定30mg/kg，以后8mg/kgh静滴，持续维持7，以保证有效血浆浓度,10,AOPP传统疗法与新技术,阿托品抢救治疗AOPP思维定势 控制AOPP紧急状况忽视阿托品毒副作用 对血液净化技术、肟类复能剂、安定等应用理解不到位 对新药性能陌生不敢大胆应用 担心AOPP急危状况不能控制将阿托品与长托宁混合应用而干扰新药临床性能观察,11,长托宁抢救AOPP技术,是指以长托宁、氯解磷定为主治疗药物 规范洗胃、血液灌流等技术 呼吸道管理和基础生命支持 改善和平衡内环境

5、 强调院前及院内急救措施,12,盐酸戊乙奎醚临床特点,同时作用外周和中枢神经系统 同时作用于M、N样受体 对M受体亚型选择性 治疗的安全性 半衰期长，使临床用药、病情观察、护理更简便、易行 长托宁取代阿托品的必然性,13,不同胆碱能受体阻滞剂作用特点,14,阿托品抗胆碱特点,外周M受体有较强作用，对N受体无明显作用 持续作用较短（T1/2 3.7h），必须频繁重复给药 对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大,剂 量,效 应,0,盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图,盐酸戊乙奎醚,阿托品,16,有机磷中毒长托宁救治特点,保 留 M2 负 反 馈 作 用,控制受体上调 防止反跳发生,利于AchE的

6、复能,症状和体征好转快,减少 乙酰胆碱 释放量,不影响心率,17,长托宁应用原则及注意事项,用药原则：尽早足量，快速达到长托宁化 长托宁(首次)：轻度中毒 1-2mg im 中度中毒 2-4mg im 重度中毒 4-6mg im,18,长托宁应用注意事项,观察中应用，应用中观察 常规剂量症状改善不明显者，密切观察三干（舌干、前胸后背、肺部罗音），直到达到长托宁化,19,阿托品化与“长托宁化,概念 阿托品化：主要包括瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口干、肺部罗音消失、心率增快等，国外将肠鸣音作为阿托品用量评价指标之一 长托宁化：肺部罗音消失、皮肤干燥、口干 区别点：瞳孔扩大、心率增快不作为长托宁化

7、指标,20,长托宁化后药物应用,轻度中毒：1mg.q8-12h.im 中度中毒：1mg.q6-8h.im 重度中毒：1mg.q4-8h.im 药物减量：出现明显烦躁不安时可渐延长给药时间 停药指标：血ChE70并维持1天，停药观察,21,长托宁化后药物应用,重现胆碱能危象，立即肌注长托宁12mg，密观病情，症状改善不明显再追加12mg 治疗中全程监测血AchE 治疗后前2天保持患者轻度烦躁是比较安全的,22,长托宁化后药物应用,应用长托宁过程中，其用量及用药频度与ChE复能剂使用方法密切相关，也与血液灌流等相关 牢固树立 长托宁治标和AchE复能剂治本作用 ，掌握两者用量之间的相关性和时效性,

8、23,常用肟类重活化剂性能比较 药物名称 碘解磷定 氯磷定 双复磷 双解磷 分 子 量 264.1 172.6 359.2 44.6 含肟量（%） 51.9 79.5 80.0 64.0 毒性(小鼠LD50 ip,mg/kg) 17959 11611 12910 727 水中溶解度（%） 5 50 25 33 给药方法 静注 静注、肌注 静注、肌注 静注、肌注 透过血脑屏障 不易 不易 部分 不易 血中半衰期（min） 54.0 61.8 108.6 126.4 重活化作用 弱 较强 强 强 阿托品样作用 弱 弱 较弱 较弱 副 作 用 中 轻 中 重,24,复能剂过去应用观点,以碘解磷定居多

9、 中毒48h之内用，超过时间酶老化，不再用 应用剂量偏小而不规范 氧化乐果、乐果、敌敌畏效不佳，不主张用,25,复能剂目前应用观点,氯磷定效果好，应用方便 不限制中毒48h之内应用。ChE正常后维持小剂量2-3天不易发生反跳 提倡大剂量氯磷定早期、规范应用，负荷量之后维持用药，达有效血药浓度4g/ml 不因农药种类忽视复能剂应用：敌敌畏、乐果中毒也强调应用,26,氯磷定和双复磷有效血药浓度及剂量,27,一般肌注或静注,首次给药禁静滴,28,氯解磷定应用问题,应用原则：早期、快速、足量 首次应用： 轻度中毒1.0g, im 中、重度中毒静脉1.02.0g,29,突击量氯磷定疗法,方案： 0.5-

10、1g，im/iv，q1h3次 0.5-1g，im/iv, q2h 3次 0.5-1g，im/iv, q3h 3次 0.5-1g，im/iv, q4h直至24h 24h后， 0.5-1g，q4-6h 3-5天,30,早期用药,目的是抢在“时间窗”内给药（48h），2h内为给药的“黄金时间” 中毒时间短，中毒酶能快速恢复，且直接与毒物磷酰基结合变为无毒产物排出，还减少有机磷在肝胆、脂肪库等滞留，早期预防呼吸肌病发生,31,首次足量给药,首次用量、用法是否合理直接关系到病人生死 首次负荷量给药法，即给血有效药浓度（4g/ml）2倍剂量（10mg/kg）使血浓度升高（7-14 g/ml），半衰期延长，

11、肾清除率下降。研究表明，如此高血药浓度是安全、有效的用法 首剂量应据病人中毒程度，体表面积估计，亦需结合使用药物、病人基础条件如肾功能等不同而考虑用量差异，不可一概而论，盲目加大剂量也无必要,32,给药间隔,间隔时间：一般为一个半衰期，最长不超过2h为宜，以300-500mg/h输入 分次连续用药总量不超10-12g/d，据病情调整间隔及每次量，中-重症患者延时应用ChE复能剂5-7天。但用量小，一般4-6g/d 即可。 发生IMS者，冲击量使用复能剂有效,33,复能剂剂量调整及停药,AChE活力渐上升 患者一般情况好，提示中毒酶复活；毒物清除好，毒物重吸收很少或无再吸收。 若病情不稳或ChE

12、活力波动，则恢复前日用量或酌情加量 待ChE活力达60%以上时可考虑停用,34,复能剂剂量调整及停药,AChE无变化 保持阿托品化状态下再次清除毒物如洗胃等，并复检 ChE 活力。 病情稳定，阿托品先减量观察，再考虑复能剂减量,35,复能剂剂量调整及停药,AChE下降 排除是否用量不足或过大；大量毒物重吸收；大量输液酶稀释等 新鲜血液输入以补充活力ChE，在阿托品化状态下阿托品谨慎减量，若减量后病情平稳，再考虑复能剂渐减量，复能剂使用可适当延长,36,1、恢复磷酰化ChE活性和部分抗胆碱作用2、对肌颤、肌无力和肌麻痹直接对抗作用3、过量可引起正常ChE活性和呼吸肌抑制4、对有机磷农药直接解毒作

13、用 使用大剂量氯解磷定可以明显减少治疗过程中阿托品的用量，可以减低患者的死亡率，降低患者在治疗过程的平均住院时间；而对于中间综合征发生率、机械通气时间及机械通气例数，大剂量氯解磷定与小剂量氯解磷定之间差异无统计学意义,肟类药物特性,37,硫胺（VitB1）抑制氯磷定肾小管排泄，延长半衰期，增加血药浓度，作为常规用药 氯磷定 2.5g/次，一日量 1012g,肟类药物特性,38,洗 胃,时间问题：重症呼吸停止及循环衰竭，只要心跳存在，先行气管内插管辅助呼吸，再插洗胃管，同时循环支持 序贯洗胃：洗胃后保留胃管，每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，连续24h或以上，可谓“胃透析” 洗胃液

14、温度：应接近体温，30-37,39,洗 胃,洗胃液：应先抽胃内容物，再灌液清洗，一般选清水、2%碳酸氢钠、1:5000高锰酸钾溶液 洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml 洗胃体位：头低足高位（倾斜8-15度），胃区轻按除胃皱壁毒物 判断洗胃效果：冲洗液中有无农药气味为依据，至少2人以上判断,40,注意事项,胃出血：可给凝血酶2000u或奥美拉唑，或与甘露醇一并注入胃内，并继续静脉给奥美拉唑 洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症发生。 洗胃与用药不可偏废，洗胃同时即应静注长托宁及肌注复能剂,41,导 泻,彻底洗胃后再注入医用炭，20%甘露醇250ml50%硫酸镁60-100ml导泻

15、若无大便排出再口服20%甘露醇250ml，前48h内大便13次/天。注意内环境平衡 早期进食（尤其含粗纤维），利大便排出 洗胃完毕可用清水、NS或淡碱水反复清洁口腔,42,清除毒物的其他途径,皮肤接触或吸入中毒 立即脱离中毒现场，脱去污染衣服，肥皂水或2%碱性溶液（敌百虫除外）反复洗净皮肤至无味，尤其注意清洗头发、指甲、皮肤皱折处及会阴部等，更换新衣 眼部受污染者及时用生理盐水冲洗 病室注意通风流畅，避免呼吸道吸入,43,急诊血液净化技术,急诊血液灌流(HP) 急诊持续血液净化（CBP) 对缩短病程、减少抗胆碱能药物有好处，尤同服其他毒物时可作非特异治疗手段 对阿托品中毒患者可行HP,急诊血液

16、净化技术,血液灌流(hemoperfusion，HP)适用于清除大分子量、脂溶性、蛋白质结合率较高的毒物，如短效巴比妥类、安眠酮、导眠能、安定类、百草枯、有机磷农药等。 血液透析(Hemodialysis，HD)适用于分子量较小(500u)、水溶性高、蛋白结合率低、血中分布浓度高的物质的清除。 研究显示，在有机磷农药中毒的早期辅助常规治疗使用HP或HP+HD可提高患者的生存率，HP+CVVH可缩短患者的治疗时间,45,急诊血液净化技术,血液灌流应注意 : 早期 生命体征稳定，严密观察变化 烦躁患者可用地西泮1020mg静注 抗凝技术 注意一些少见并发症发生和处理,46,机械通气应用,气管插管适

17、应证 出现重度肺水肿、脑水肿、中毒性低氧血症者 气管切开术指征 弥散性肺泡肺水肿，大量分泌物口鼻腔涌出 昏迷伴频发性抽搐或明显发绀 重度喉水肿，明显吸气性呼吸困难 出现明显呼吸循环衰竭,47,机械通气应用,指征 心搏呼吸骤停 呼吸停止或减弱，RR2835次/min，或深浅节律不整、发绀 PaO250mmHg 氧合指数（PaO2/FiO2）200 意识障碍 严重喉头水肿或气管痉挛 进行性PaO2下降和PaCO2增高，均提示呼吸机指征。宜早不宜晚 宁可先用上，再细分析原因 ，合理应用,48,糖皮质激素应用原则,AOPP致中毒性肺病、脑病、肝病、肾病、 心肌损害及溶血性贫血等 早期 进入毒物4h内，

18、静脉越早越好 足量 剂量要大，首次静脉冲击疗法 短程 时间35d,49,AOPP早期危及生命状况的处理,胆碱能危象： 及时合理应用长托宁及氯解磷定 烦躁不安者；地西泮10mg,IV 及时清理呼吸道分泌物 做好气管插管准备 症状改善不佳者给予急诊血液灌流、换血或输入新鲜血,50,其他药物治疗,地西泮 应用于 AOPP 后出现的抽搐患者。 阿托品与安定联合使用，治疗AOPP比单独应用阿托品或肟类更能降低病死率。 当与阿托品和吡啶肟结合使用时，可能减少中毒的复发率和病死率,51,其他药物治疗,纳络酮 对抗中毒时脑内产生大量内非肽，减轻中毒症状 对神经系统有保护作用，减轻和防止大脑损伤 对抗中毒所致心血管系统严重负性作用，翻转儿茶酚胺的抑制状况 清除氧自由基，预防MODS,52,其他药物,硫酸镁 阻滞钙通道减少Ach分泌，改善神经肌肉接头处功能和降低对中枢神经系统刺激，降低死亡率 碳