恶性黑色素瘤

1、恶性黑色素瘤,恶性黑色素瘤,皮肤恶性黑色素瘤 粘膜恶性黑色素瘤 眼部恶性黑色素瘤,皮肤恶性黑色素瘤,一。皮肤的结构,表皮：基底层（黑色素细胞） 棘层； 颗粒层； 透明层 真皮：乳头层；网织层 皮下组织：（一般不认为是皮肤的组成部分,二：临床特征,高危人群 症状体征 生长方式,一）黑色素瘤的危险因素（,直径的普通痣的总数 生雀斑体质 直径 的不典型痣的数量 严重的水疱性晒斑史 易于晒伤 非黑色素性皮肤癌病史 岁期间在户外的时间,黑色素瘤的危险因素（,黑色素瘤家族史 发育不良痣病史 肤色白皙或浅肤色的人 正发生变化的痣 光化性色斑史,二）症状体征,薄恶性黑色素瘤,薄恶性黑色素瘤： A：皮损不对称

2、B：边界不规则 C：颜色混杂 D：直径，且皮损以前无变化 早期诊断 早期手术可治愈,薄黑色素瘤的临床表现,中厚恶性黑色素瘤,色泽班驳 表面凹凸不平 周边不规则，有切迹 表面溃疡,中厚黑色素瘤的临床表现,三）生长方式,浅表播散型恶性黑色素瘤（Superficial Spreading Melanoma ） 结节型恶性黑色素瘤（Nodular Melanoma ） 着色型恶性黑色素瘤（Lentigo Malanoma ） 肢端型恶性黑色素瘤（Acral lentiginous melanoma,青春期后的任何年龄 原有痣恶变而来，典型表现棕色交界痣内出现色素沉着区域 前驱病变经过年，有数月的生长加

3、速期 皮损外观花边样，常有退行性变化，表现为色素缺失,任何年龄均可发病，中年人居多，男性多于女性躯干和头颈部常见 正常皮肤发病，不是有痣恶变而来 侵袭力强，带蒂呈息肉状或菜花状的侵袭力更强无放射状生长期。 皮损呈蓝黑色，边界不连续，周遍不规则为无色素型,岁以下，女性老年高加索人头颈部 棕色晒伤性皮损，扁平状，皮损扩大时有明显的切迹 没有转移的倾向 表皮和真皮间找到与日晒有关的变化是诊断的标准,老年黑人，亚洲人，西班牙人 颜色杂乱，边界曲折 常见溃疡,三：黑色素瘤发病的生物学和遗传学,一）黑色素瘤发病模式,一）黑色素瘤发病模式,分子改变涉及二类基因： （1）：抑癌基因，其功能关闭，下调或紊乱。

4、（2）：癌基因，其功能打开，上调或紊乱,A：正常皮肤 B：晒伤的皮肤 C：不典型发育不良的痣 D：原位黑色素瘤,EF：原发性侵袭性恶性黑色素瘤G：侵入真皮层黑色素瘤 H：转移性黑色素瘤,二）恶性黑色素瘤分子的演变,遗传学的不稳定性 失调节性增生 浸润潜能的发生 转移潜能的发生,遗传学的不稳定性,号染色体：区一个或多个抑癌基因与散发性或家族性黑色素瘤相关 号染色体：末端含与黑色素易感性及发展相关的抑癌基因，缺失发生与病变的晚期 号染色体：长臂和短臂的缺失及经常性丢失和获得缺失见于黑色素瘤晚期 号染色体：频繁复制的累积见于黑色素瘤晚期侵袭因子和转移因子定位与该染色体 号染色体：非典型痣及早期黑色素

5、瘤病变中的染色体重排常涉及 区域 号染色体：转移性黑色素瘤号染色体变异的发生率，原发性黑色素瘤 染色体：的黑色素瘤有染色体的丢失,失调节性增生,正常G0期黑色素细胞失控性方式进入G1期和S期，原因（1）G1/S转化失控；（2）细胞周期调节蛋白有缺陷。 UVR能诱导黑色素细胞增生并能损伤DNA，它有助于基因突变的发生和播散，最后染色体丢失，细胞具有恶性特征和突变激励表型。 P53抑癌基因：（1） P53 过度表达仅现于恶性病变。（2）原发性和转移性恶性黑色素瘤中， P53过度表达的细胞呈灶性分布。（3）随病变发展，表现灶性P53过度表达的百分比增高。 参与细胞周期阻滞及凋亡的其他基因有WAF1和

6、Bcl-2,浸润潜能的发生,侵袭性黑色素瘤细胞与细胞外基质（ECM）的相互作用。 侵袭性黑色素瘤细胞与可溶性抑制因子的相互作用。 黑色素细胞产生的细胞因子及淋巴因子。 黑色素瘤中酪氨酸激酶（PTK）表达的变化,转移潜能的发生,黑色素诱导新血管的形成：血管生长因子包括血管内皮生长因子（VEGR），TGF-1，TNF-，bFGF（酸性成纤维细胞生长因子）。bFGF是促黑色素瘤增生的重要因子。 肥大细胞（MC）在血管生成的重要性：MC可产生bFGF,四：流行病学,日晒（既接触UVB射线）是皮肤恶性黑色素瘤的主要原因。 澳大利亚的昆士兰是世界上恶性黑色素瘤发病率最高的地区。中国人只有0。8/100 0

7、00,五：分期法,一）TNM临床分期法(四期分期法） 二）临床分期法(三期分期法,一）：TNM临床分期中概念,Breslow垂直肿瘤厚度：从颗粒层至病变侵袭最深区域的厚度，若病变有溃疡，则测量从溃疡表面至最深点的高度。 Clark肿瘤侵袭深度：肿瘤对真皮层及皮下脂肪的侵袭深度，既Clark -度,一）1977年UICC TNM临床分期法,Stage 0 pTis N0 M0 Stage pT1-2 N0 M0 Stage pT3 N0 M0 stage pT4 N0 M0 pT1-4 N1-2 M0 Stage pT1-4 N1-2 M1,1：T分类,pT1：0.75mm Level pT2：

8、0.75-1.5mm Level pT3 ：1.5-4.0mm Level pT4 ：4.0mm/satellities Level,2：N分类,N1：Regional3cm N2： Regional3cm and/or in-transit metastasis,3：M分类,M1：Distant Metastasis M1a：Matastasis in Skin or Subcutaneous tissue or Lymph Node（s） beyond the regional lymph nodes M1b： Visceral metastasis,二）CMMR分期的观点,1992年，C

9、MMR（The German Central Malignant Melanoma Registry）对于T分期，独立依据Breslow垂直肿瘤厚度（Breslow tumer thickness）。 肿瘤厚度的Cut off Values分别为1.0mm，2.0mm和4.0mm 1994年，德语系国家采用此分期。 2001年，在原分期中，加入了溃疡的因素,三）：2001年AJCC对TNM的最终观点,1：T分类,T1：1.0mm a：无溃疡和浸润/ b：溃疡和浸/ T2： 1.01-2.0mm a：无溃疡 b：溃疡 T3：2.01-4.0mm a：无溃疡 b：溃疡 T4：4.0mm a：无溃疡

10、 b：溃疡,2:N分类（1,N1：1 node a：micrometastasis b：macrometastasis N2：2-3 nodes a： micrometastasis b： macrometastasis c：in transit met（s）/satelliities without metastasais node（s） N3： 4 or more nodes，or matted nodes，or in transit met（s）/satelliities with metastasais node（s,2：N分类（2,Micrometastatsis： Micromet

11、astatsis are diagnosed after sentinel or elective lymphodenectomy。 Macrometastatsis：Macrometastases are defined as clinically detectable nodal metastases confirmed by therapeutic lymphadenectomy or when nodal metastasis exhibits gross extracapsular extension,3：M分类,M1a：Distant skin，subcutaneous，or no

12、dal mets LDH Normal M1b：Lung metastases Normal M1c：All other visceral metastases Normal Any distant metastasis Elevated,2001-AJCC TNM分期（1,Clinical Staging T N M o Tis No Mo A T1a No Mo B T1b No Mo T2a No Mo A T2b No Mo T3a No Mo B T3b No Mo T4a No Mo C T4b No Mo Any T N1 Mo N2 N3 AngT AngN AngM1,TNM

13、分期的小结,1997年AJCC T： 1。垂直肿瘤厚度+侵袭深度。 2。Cut off点为0.75mm，1.5mm，4.0mm 3。皮下浸润，卫星结节为T4 N：转移淋巴结直径 M,2001年AJCC T：1。垂直肿瘤厚度+浸润深度+溃疡。 2。Cut off点为1.0mm，2.0mm，4.0mm 3。侵袭深度仅在T1期有意义。 N：1：转移淋巴结个数 2：镜下和大体淋巴结转移 3：卫星结节，化脓淋巴结 M：皮下浸润 LDH,二）：临床分期法（三分期法,一期：无区域淋巴结转移 1。单一的原发灶 2。原发灶伴卫星结节。但卫星结节位于距原发灶5cm范围以内。 3。原发灶以切除，但在其5cm范围以内

14、出现局部复发灶。 4。距原发灶5cm以外的转移，但尚属于区域淋巴结引流范围内。 二期：伴有区域淋巴结转移。 三期：伴有远处转移,六：恶性黑色素瘤的预后因素,一） ：AJCC -期预后因素 二）：AJCC 期预后因素 三）：AJCC 期预后因素,一） ：AJCC -期预后因素,肿瘤厚度 侵袭深度 溃疡 确诊时处于妊娠期与转移率相关；确诊后五年内妊娠于无妊娠，无病生存时间无差异,AJCC -期预后因素,COX多因素分析： 主要因素：黑色素瘤厚度；溃疡（有或无）；解剖学部位（上肢，下肢，躯干，头颈部） 对某些亚群患者的生存有影响：最初的手术处理方法（单切除原发灶或原发灶切除+选择性淋巴结清扫术）；病

15、理学分期（,期）；侵袭层次；性别,AJCC -期预后因素,AJCC -期预后因素,AJCC -期预后因素:Cox Regression Analysis by tumor Thickness Category for Stages - Primary Melanoma,AJCC -期预后因素,AJCC -期预后因素,Garbe C et al：多因素分析指出： 高危险部位：back，breast（thorax），upper arm，neck，scalp（TANS regions） 低危险部位：lower trunk，thigh。Lower leg，foot，lower arms hands，f

16、ace。 Cancer 1995，75（10）：2492-2498,二）：AJCC 期预后因素,多因素分析：肿瘤厚度和转移淋巴结数是 期黑色素瘤的预后因素,AJCC 期预后因素,AJCC 期预后因素,三）：AJCC 期预后因素,COX多因素分析：1：转移部位的数量；2：缓解期的长短；3：转移的部位。 黑色素瘤一旦发生远处转移，则原发肿瘤的组织学特征及其他临床指标就失去预后价值,七：术前助诊方法,一）：原发灶的活检术 1：切除活检 （1） 直径小于1.5cm，病变部位的皮肤多切或少切一些防碍不大。 （2）切除方法：距病变边缘2mm，在外观正常的皮肤处做楔形切除,七：术前助诊方法,2：切取活检：

17、（1）要切除的皮肤面积重要；病变范围大，切除困难。 （2）在病变最高处或最不规则处钻凿直径6mm的包括肿瘤在内的全层组织,七：术前助诊方法,二）：淋巴结的检查方法： 守卫淋巴结（sentinal lymp node）的确立 （1）SLN是转移的第一站，SLN（-），则同侧区域淋巴结亦阴性。 （2）淋巴闪烁照相术,七：术前助诊方法,多原发和血行转移的检查方法： 1：对薄黑色素瘤：皮肤检查（多原发可能）；颅脑CT，B超和全胸片不做常规检查。 2：中厚黑色素瘤：皮肤检查（多原发可能）；颅脑CT，B超和全胸片做常规检查，胸部CT假阳性率高于真阳性率,七：术前助诊方法,血清学检查； 神经原特异性烯醇酶（

18、NSE） 血清S-100 烙氨酸酶 LDH 血浆中脂质结合唾液酸（LASA-P,八：黑色素瘤的治疗,一）：诊断治疗流程 二）：手术治疗 三）：放射治疗 四）：化学治疗 五）：生物治疗,一）：诊断治疗流程,一）：诊断治疗流程(ME-1,一）：诊断治疗流程(ME-2,一）：诊断治疗流程(ME-3,一）：诊断治疗流程(ME-4,一）：诊断治疗流程(ME-5,一）：诊断治疗流程(ME-6,二）：手术治疗,1:原发灶的手术切缘 2:区域的问题,二）：手术治疗（原发灶的手术切缘,二）：手术治疗（原发灶的手术切缘,黑色素瘤协作组委员会（Intergroup Melanoma Committee，IMC）前瞻

19、性研究： WLB 2cm和4cm 厚度 12mm 23mm 34 mm 4mm 局部复发 1.3% 3.7% 6.5% 1020% 溃疡局部复发（-）1.10% （+）6.67%（p=0.001） *中厚度（14mm）黑色素瘤WLB标准切缘宽度为2cm ，4mm 无结论,二）：手术治疗（区域转移的问题,1：过路转移 2：区域淋巴结转移,二）：手术治疗（过路转移,概念：原发灶病变与第一站区域淋巴结之间，可能由进入淋巴管的黑色素细胞发展而来。过路转移可源于较深的淋巴管，但常见的是皮下转移和皮内转移（既卫星灶,二）：手术治疗（区域淋巴结转移,区域淋巴结 1：髂腹股沟淋巴结转移 2：腋窝淋巴结转移 3

20、：颈部淋巴结转移 4：腮腺淋巴结转移 选择性淋巴结清扫术（ELND,二）：手术治疗（区域淋巴结转移,1：髂腹股沟淋巴结转移: （1） 股三角内的股淋巴结 髂淋巴结及闭孔淋巴结。 Cloquet淋巴结（腹股沟淋巴结链的最上端，股静脉内侧）（+），或腹股沟浅表部位4个以上阳性淋巴结联合清扫髂淋巴结与股淋巴结,二）：手术治疗（区域淋巴结转移,2）：并发症及治疗 下肢水肿（26%）；疼痛（5%）；功能缺陷（3%）。 预防为主，加强功能锻炼,二）：手术治疗（区域淋巴结转移,2：腋窝淋巴结转移 （1）：切除包括胸小肌内侧第三级淋巴结在内的全部淋巴结。 （2）：并发症及治疗：血肿（27%），神经功能障碍或疼

21、痛（22%）。治疗同下肢水肿,二）：手术治疗（区域淋巴结转移,3：颈部淋巴结转移 （1）头颈部原发黑色素瘤的淋巴引流区，术前需做淋巴闪烁照相术确定淋巴区域可能发生转移。临床推断与淋巴闪烁照相术有3050%的差异率。 （2）套用皮肤鳞癌行改良清扫术,二）：手术治疗（区域淋巴结转移,4：腮腺淋巴结转移 （1）腮腺外淋巴结转移：耳前淋巴结 腮腺尾部淋巴结。 腮腺内转移：腮腺实质，常位于第七对颅神经表面。 （2）行腮腺淋巴结清扫术+改良（或舌骨上）颈部清扫术,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,选择性淋巴结清扫术 （1）两个问题 （2）病例选择 a：预后因素 b：确定转移危险的淋巴结区域 c：ELND

22、临床结果,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,1：两个问题 （1）是否能准确地确认区域淋巴结镜下转移危险度很高，同时隐性全身转移危险度很低的患者。 （2）行立即或延期选择性淋巴结清扫术,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,2：病例的选择 a:预后因素 (1) 肿瘤厚度肿瘤局部或隐性转移的量化指标。 (2) 溃疡,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,2：病例的选择 b：确定转移危险的淋巴结区域 (1)：术前淋巴闪烁造相术确定SLN (2)：术中活体蓝染淋巴造影定位SLN (3): 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和双轮PCR (4)：Sappey线 ! a+b:准确率92-96,二）：手术治疗

23、（选择性淋巴结清扫术,1)：术前淋巴闪烁造相术确定SLN 将放射性药物（锝标记血清蛋白或硫蚀物）注入原发灶部位，通过淋巴通道，从原发灶到区域淋巴结，尤其SLN，然后标记在皮肤。 该方法由Morton et al，1977年介绍,原发灶周围注入放射性胶体，10分钟后图像显示过路淋巴结和SLN,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,2)：术中活体蓝染淋巴造影定位SLN（哨淋巴结成像术） 蓝染溶液注入原发黑色素瘤的真皮内，在淋巴闪烁照相术显著的部位，染色一个或多个SLN，切除SLN做肿瘤细胞检查。 注意事项： 1：蓝染注入真皮层内，保护深层淋巴管 2：每15-20min注入蓝染，阻止颜色丢失。 3：W

24、LB损坏淋巴通道，哨淋巴结成像术有限。 *：a和b超过本底3倍须活检,用活体蓝染料及放射性胶体注入到原发灶病变部位，作术中淋巴造影定位及SLN活检。（白箭头为淋巴管，黑箭头为SLN,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,3): 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和双轮PCR 该技术检验SLN和血液转移的高精确高敏感方法： 1：SLN： （1）常规HE （2）免疫组化：S-100，HMB-45，黑色素瘤抗原： GD3神经节苷脂，250-kd表面糖蛋白。 （3）RT-PCR或双轮PCR：酪氨酸酶，P97，MAGE-3，MUC18,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术） （3）RT-PCR或双轮PCR,

25、四种标记物对黑色素瘤细胞选择性表达,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术） （3）RT-PCR或双轮PCR,2：血液中的应用 （1）标记物表达与临床分期（p=0.0029）和疾病进展（p=0.05）有显著性。 （2）多标记物评估较酪氨酸酶的单标记物有显著性（p=0.01）。 （3）MUC18 73%；Tyrosinase 59%；p97 56%；MAGE-3 10,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术） （3）RT-PCR或双轮PCR,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,4)：Sappey线 a:Sappey线位于脐至背部的L2之间。体中线周围2.5cm及Sappey线周围2.5cm范围内的淋巴引

26、流分界区域，位于分界区域内黑色素呈双向引流。 b:淋巴闪烁造相术（体内动力学试验）显示，双向引流区明显扩大，位于中线或Sappey线10cm以外的黑色素可见明确的淋巴引流路线。 c:头颈部淋巴引流途径无法判断,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术)皮肤淋巴引流途径的Sappey经典解剖图,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术）淋巴闪烁照相术显示的模糊的皮肤淋巴引流的分界区域,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,c：ELND临床结果 1： 四项随机研究结果： （1）60岁以下。 （2）中厚黑色素瘤，特别是厚度1.012.0mm。 （3）溃疡。 行即时ELND,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,2：

27、肿瘤厚度1.00mm，行延迟ELND （1）：10-生存率70-80%，淋巴结转移低于5%。 （2）：淋巴结转移后行ELND，对生存率无影响,二）：手术治疗（选择性淋巴结清扫术,3：肿瘤 厚度4.00mm，行ELND无意义。 （1）：10-生存率 20-30% （2）：淋巴结转移伴远处转移,三）：放射治疗,1：放疗的适应症 术后放疗,单纯性放疗。 2：分割剂量,三）：放射治疗(姑息性放疗,Seegenschmiedt MH et al：1999年回顾性分析： 1977-1995年，121例放射治疗。 疗效： CR CR+PR UICCB （11例） 64%（7/11） 100%（11/11）

28、UICC （57例） 44% （25/57） 77%（44/57） UICC （53例） 17%（9/53） 49%（26/53） 多因素分析：影响CR和生存的因素有分期，部位，放疗剂量,三）：放射治疗(姑息性放疗,Corry J et al：1999年回顾性分析 1985-1995年， 接受放射治疗 113例分为两组：辅助组（adjvant group；淋巴结术后无大体残留）42例。26%无病生存；74%复发（淋巴结复发26%；52%远处转移；2%淋巴结淋巴结复发+远处转移） 姑息组（palliative group；无手术8例，大体残留63例）71例。CR 23%（16/71例）；68%症

29、状改善,三）：放射治疗,Ang等：224例，三组 1组（118例）：肿瘤厚度15mm或Clark，度，N0 WLE+瘤床RT+两极淋巴引流区RT。5-局控86%，5-预期生存率63%。 2组（30例）：N1-3，术后放疗。5-局控92%，5-生存率41%。生存与淋巴结（+）数量成反比。 3组（67例）：区域或局部复发+M0 RT；5-局控88%，5-生存率45%。 RTOG 正进行一项前瞻性随机性研究术后放疗的作用,三）：放射治疗（分割剂量）大分割?常规分割,三）：放射治疗（分割剂量,RTOG83-05：大分割与常规分割无差异,三）：放射治疗（分割剂量,三）：放射治疗（分割剂量,Bentzen

30、 et al：121/239例复发或转移恶黑 （1）：/是0.57（95%CI：-1.07-2.5Gy） （2）：标准分割中，晚反应组织/（1.8）较肿瘤组织低，但使用/接近10。 （3）：剂量效应内，受肿瘤大小的影响，其它影响因素有肿瘤乏氧，p16DNA等位基因的丢失，功能却失，细胞膜神经节甙脂的下降,四）：化学治疗,对高危期，期，期行化疗。 四组联合方案： 方案一：达卡巴嗪/顺铂/长春碱类（1种），有效率32%。 如：CVD方案。顺铂20mg/m2；d1-5；长春花碱1.6mg/m2，d1-5；达卡巴嗪800mg/m2，d1,四）：化学治疗,方案二（化疗与激素治疗）： 顺铂25mg/m2，

31、达卡巴嗪220mg/m2，d1，3；/4W。BCNU150mg/m2/8W；他莫西芬10mg，po，Bid，全程。 有效率2046,四）：化学治疗,方案三（化疗+IFN-2） 平均总有效率27%，ECOG认为达卡巴嗪+他莫西芬或达卡巴嗪+IFN-2无效,四）：化学治疗,方案四（生物化学疗法） 见生物治疗,五）：生物治疗,IFN- （IFN-2b） IL-2,五）：生物治疗（IFN-2b,IFN-2b （ECOG E1684） 入组条件：T4N0M0；TcN0Np1M0；TcN0M0；TxrN1M recurrent，随机分组。 方案： 辅助治疗组：第一月IFN-2b 20MU/m2。（D。iv

32、），5次/周x4W； IFN- 10MU/m2，皮下注射，3次/周x11月。对照组：观察,五）：生物治疗（ IFN-2b,疗效 ； 辅助治疗组 对照组 p 中位总体生存率 3.82y 2.78y 5-生存率 46% 37% 0.0023 毒副作用：78%有3级或3级以上的毒性。37%在诱导期减量，36%在维持期减量。 结论：高剂量IFN-2b 是治疗高危复发黑色素瘤患者的方法,五）：生物治疗（ IFN-,适应症：转移黑色素瘤 方案：A：IFN-（单一给药） （1）：平均反应率15%（范围6%-27%）。 （2）：10-50MIU/day每日给药或每周三次比间歇给药好。 （3）治疗后一段时间才显出疗效,五）：生物治疗（ IFN-,rIFN-+单药化疗,五）：生物治疗（ IFN-,rIFN-+联合化疗,五）：生物治疗（ IFN-,rIFN-+联合化疗 +Tamoxifen 1：临床未见有益处。 2：增加脊髓毒性,五）：生物治疗（ IFN-,rIFN-+rIL-2+联合化疗,五）：生物治疗（rIL-2,一）：rIL-2