兽医药理学：总论2-药物代谢动力学

1、1,第二节,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,2,机体对药物的作用Pharmacokinetics,Pharmacokinetics: study and characterization of the time course of drug absorption, distribution, metabolism(代谢） and excretion （排泄） absorption and distribution : influence the concentration attained in the immediate vicinity of its receptor s

2、ites biotransformation and excretion : responsible for eliminating action of the drug,3,药物的跨膜转运 药物的体内过程 药动学的基本概念,4,药物分子的跨膜转运,Drug Transport,5,Structure of the biological membrane,Drugs cross biological membrane,6,Passive transport（被动转运） Simple diffusion（简单扩散） Filtration（滤过） Active transport（主动转运） Fa

3、cilitated diffusion（易化扩散） Pinocytosis/phagocytosis(胞饮/吞噬作用) Ion pair transport（离子对转运）,Drugs cross biological membrane,7,药物通过细胞膜的方式：,8,简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 绝大多数药物以此种方式通过生物膜,Most drugs

4、 (weak organic acids or bases): exist in solution as both nonionized and ionized forms. The degree of ionization of an organic electrolyte depends on its pKa value and pH of the environment The pka value, the negative logarithm of acidic ionization (or dissociation )constant,Passive transport-simple

5、 diffusion,10,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,The nonionized form is more lipid-soluble and readily diffuse across membrane,the ionized moiety is low lipid soluble, can not cross

6、membrane Ion-trapping mechanism:药物转运达到平衡时，在解离度较高脂质膜的一侧有较高的药物浓度。,Passive transport-simple diffusion,12,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,13,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 1

7、00001,总量 101,For acid drug(青霉素、磺胺药、水杨酸盐）解离浓度/非解离浓度=10 pH-pKa pH=pKa, 50%药物解离； pH-pKa=1， 91%药物解离 pH-pKa=2， 99%药物解离 在碱性体液中解离浓度高。 For a base drug (安定、红霉素、土霉素）非解离浓度/解离浓度=10 pH-pKa 在酸性体液中解离浓度高。,Passive transport-simple diffusion,Question: how to choose drugs? (1) treat mastitis (pH6.56.8)（红霉素、土霉素） (2) ur

8、ethra inflammation （马、牛、羊尿液pH7.28.0）（磺胺药）,Passive transport-simple diffusion,16,犬过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,17,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,18,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,19,载体转运（carrier-mediated tran

9、sport),载体蛋白：跨膜蛋白，结合-构型改变-释放 特点：selectivity, saturability, and competition 主要发生在肾小管、胆道、血-脑屏障、胃肠道的药物转运，P-糖蛋白为重要的转运载体。 有主动转运和易化扩散两种方式。,20,主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,21,易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose, Iron, 5-fluorourac

10、il （阿糖苞苷，抗癌药）, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能,22,氨基酸(如L-多巴)、葡萄糖进入红细胞、维生素B12从肠道吸收等是易化扩散转运的例子。,23,胞饮吞噬作用(pinocytosisphagocytosis),细胞膜可以主动变型而将某些物质摄人细胞内或从细胞内释放到细胞外，这种过程称胞饮或胞吐作用，摄取固体颗粒时称为吞噬作用。大分子量（超过900 ）的药物进入细胞或穿过组织屏障一般是以胞饮或吞噬的方式转运。 蛋白质、破伤风毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性维生素等。,24,离子对转运(ion pair transport),有些高度解离的化合物，如磺胺类和某些季铵

11、盐化合物能从胃肠道吸收，很难用上述机制解释。现认为这些高度亲水性的药物，在胃肠道内可与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子黏蛋白(mucin)结合，形成中性离子对复合物，既有亲脂性，又具水溶性，可通过被动扩散穿过脂质膜。这种方式称为离子对转运。,25,药物的体内过程 Absorption(A) Distribution(D) Metabolism/Biotransformation(M/B) Excretion(E),26,Why do you need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1

12、) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,27,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Ph

13、armacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,28,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,29,Absorption,药物从用药部位进入血液的过程。给药途径、剂型、药物的理化性质等影响吸收过程。 给药途径：内服、注射、呼吸道给药、皮肤给药等。,30,1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流

14、丰富,pH 5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,31,胃肠道各部位吸收面积大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,32,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,33,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消

15、除 (First pass eliminaiton),34,(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,35,36,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 浇淋剂(pour on)

16、是经皮肤吸收的一种剂型,37,2. 分布 (Distribution),药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位,38,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,Factors modulating drug distribution:,39,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药

17、物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,44,3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,45,I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,46,代 谢,I期,II期,排泄,47,经第一步代谢生成的极性代谢物或未经代谢的原形药物与内源性化合物结

18、合 通过结合反应生成极性更强、更易溶于水、更利于从尿液、胆汁排出的代谢产物，药理活性完全丧失，称为解毒作用（detoxication),Consequences of the biochemical transformation of Phase II,48,生物转化的酶系,参与生物转化的酶主要是肝脏微粒体药物代谢酶系(liver microsomal drug metabolizing enzymes)，简称药酶，包括催化氧化、还原、水解和结合反应的酶系。其中最重要的是细胞色素P-450混合功能氧化酶系，又称单加氧酶(monoxygenase)。 其次血浆、肾脏等组织的非微粒体酶系也可催化生

19、物转化反应。,49,有些药物能兴奋肝微粒体酶系，促进其合成增加或活性增强，称为酶的诱导(enzyme induction)。如苯巴比妥等。 药物耐受性(tolerance)：酶的诱导可使药物本身或其他药物的代谢速率提高，使药理效应减弱。,Enzyme induction,50,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性,51,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,52,利

20、福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢,EM,EM,尿 R/S 美芬妥因比值,尿排泄4-羟美芬妥因 (mmol),53,某些药物可使药酶的合成减少或酶的活性降低，称为酶的抑制(enzyme inhibition)。具有酶抑制作用的药物主要有：有机磷杀虫剂、氯霉素、乙酰苯胺、异烟肼、对氨水杨酸等。 例如：应用氯霉素可使戊巴比妥的代谢减慢，使血中戊巴比妥浓度升高，麻醉时间延长。,Enzyme inhibition,54,4. 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,55,Excretion of Drugs and their Metabolite

21、s,principal organ of excretion ：kidneys ,liver, GI tract, and lungs may play important roles. Milk, saliva, and sweat are of less importance。,56,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),Kidney,57,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤

22、过 主动分泌 重吸收,58,Renal excretion,glomerular(肾小球) filtration, carrier-mediated secretion, re-absorption of the tubular lumen(肾小管) (1)glomerular filtration : Only unbound molecules 66,000 daltons are readily filtered through the glomerular membranes into the tubular lumen. (2) re-absorption : passive dif

23、fusion, acidification or alkalinization of the urine,59,(3) secretion : active transport, competitive inhibition 如果同时给予两种利用同一载体转运的药物，则出现竞争性抑制，亲和力较强的药物就会抑制另一药物的排泄。如青霉素和丙磺舒合用时，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使其半衰期延长约1倍。,Renal excretion,60,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepat

24、ic recycling),Bile duct,61,Biliary excretion: drugs and their metabolites from hepatocytes bile canaliculi (胆小管）duodenum （十二指肠）. Examples include stilbestrol(己烯雌酚), morphine, chloramphenicol, and cefoperazone（头孢哌酮）. Enterohepatic cycles（肝肠循环） often account for prolonged half-lives of drugs that are

25、primarily excreted in bile.,Biliary excretion,62,乳腺排泄(mammary gland excretion) 由于乳汁的pH(6.56.8)较血浆低，故碱性药物（红霉素）在乳中的浓度高于血浆 。,Mammary gland excretion,63,血药浓度与药时曲线 速率过程 房室模型(compartment model) 药动学主要参数及其意义,Pharmacokinetics: Overview,64,血药浓度与药时曲线,65,速率过程,速率过程与药物的浓度有直接的关系，根据药物转运速率与药量或浓度之间的关系，可分为： 一级速率过程(fir

26、st-order rate process) :又称一级动力学过程，是指药物在体内的转运或消除速率与药量或浓度的一次方成正比，即单位时间内按恒定的比例转运或消除。 大多数药物的转运和消除属一级动力学过程。,66,零级速率过程（ zero order rate process）：体内药物的消除或转速率与浓度或药量的零次方成正比。dC/dt=-K0 K0为零级速率常数， 上式积分得： C=C0-K0t 零级速率过程是载体转运的特点:当药物的剂量过大时，出现零级速率过程。 Michaelis-Menten rate process 在高浓度时为零级速率过程，在低浓度是为一级速率过程。,速率过程,67

27、,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,68,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,69,混合速率（动力学） 低浓度 (10mg/L): 零级,70,房室模型(compartment model),房室模型就是将机体看成一个系统，系统内部根据药物转运和分布的动力学特点的差别分为若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似的速率过程的部分组合成为一个房室，从而可分为一室、二室或三室模型。与器官组织的血流量、生物膜通透性、药物与组织的亲和力等有一定的关系。,71,房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特

28、点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见,72,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分,73,1,1,1,2,一室开放模型 静脉注射,一室开放模型 一级动力学吸收,二室开放模型 静脉注射,二室开放模型 一级动力学吸收

29、,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,74,Plasma Level,一房室和 二房室模型,Time,75,L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/min R: 2h前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd为16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRA

30、TION (mg/ml),76,二室模型计算公式：C=Ae t+Be- t,C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数 : 消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,77,药动学主要参数及其意义,half-life (半衰期) is the period of time required for the concentration of a drug to decrease by one half (半衰期是指体内药物浓度或药量下降一半所需的时间)，

31、常用t1/2表示。 The half- life is constant and related to ke（消除速率常数 ）for drugs that have first-order kinetics(在一级速率过程中，半衰期是一个常数). t1/2=0.693/ke,78,消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值,79,一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比,80,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2

32、,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),81,零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 T1/2 = 0.5 C0/k,82,半衰期反映药物从体内消除快慢。 制定给药间隔时间的重要依据 是预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度(steady state concentration)和停药后从体内消除时间的主要参数。,Pharmacokinetic parameters,83,药时曲线下面积(are

33、a under the concentration-time curve，AUC) ： AUC理论上是时间从t0t的药时曲线下面积。反映到达全身循环的药物总量,Pharmacokinetic parameters,84,一次给药,85,梯形面积法 求AUC0t,86,Apparent volume of distribution (Vd表观分布容积) is a calculation of the apparent volume in which a drug is dissolved (是指药物在体内的分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积). Vd =dose(mg/k

34、g)/plasma concentration(mg/mL) Vd值的意义是反映药物在体内的分布情况，一般Vd值越大，药物穿透组织越多，分布越广，血中药物浓度越低。,Pharmacokinetic parameters,87,意义： 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,88,体清除率(body clearance，ClB): 是指在单位时间内机体通过各种消除过程(包括生物转化与排泄)消除药物的血浆容积，单位以mlmin-1kg-1表示。,Pharm

35、acokinetic parameters,89,体清除率 (Clearance) 来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC,90,峰浓度(Cmax)与峰时(tmax) ： 给药后达到的最高血药浓度称血药峰浓度(简称峰浓度) 。达到峰浓度所需的时间称达峰时间(简称峰时)，它取决于吸收速率和消除速率。 峰浓度、峰时与药时曲线下面积是决定生物利用度和生物等效性的重要参数。,Pharmacokinetic parameters,91,hrs,Plasma concent

36、ration,92,生物利用度(Bioavailability) is used to express the rate and extent of absorption of a drug from the GI tract 。这个参数是决定药物量效关系的首要因素。 全身生物利用度的计算方法，是在相同的动物、相等的剂量条件下，内服（或其他非血管给药途径）所得的AUC与静注的AUC的比值. Bioavailability=AUC PO/AUCIV 100%,Pharmacokinetic parameters,93, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂

37、) 100%,生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度,(1) 吸收相对量： 绝对生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,94,三个兽药厂生产的长效土霉素注射液,95,补充资料: 多次给药 (Constant repeated administration of drugs) （1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,96,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,97,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,98,药物剂量的设计和优化Dosage

38、 design and Optimization,99,一、靶浓度（target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,100,二、维持量（maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,101,某只犬病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间

39、隔时间,加大剂量,102,Time,Plasma Drug Concentration,103,Time,Plasma Drug Concentration,104,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量 （Loading dose）,105,106,summary,Drugs cross cellular barriers mainly (a) by aqueous diffusion (filtration), (b) by lipid diffusion (passive diffusion) and (c) by carrier-mediated trans

40、port (active transport and facilitated diffusion). Most drugs are eliminated from the body as a constant fraction of their plasma concentration (first order process). The amount of a drug in the body at steady state depends on the frequency of ingestion and dose. Time to steady state depends only on the rate of drug elimination. Practical time to steady state is 4-5 terminal disposition half life.,107,Most drugs interact with macromolecular components (called receptors) of a cell or an organism to begin biochemical and physiologic changes that produce the drug