爱爱医资源-免疫缺陷病-儿科学-上海交通大学医学院附属新华医院

1、免疫缺陷病,immunodeficiency disease,上海交通大学医学院附属新华医院,儿内科,陈嫕,小儿免疫系统发育,单核,巨噬细胞,中性粒细胞,T,淋巴细胞及细胞因子,B,淋巴细胞及,Ig,补体和其他免疫分子,新生儿出生时,T,淋巴细胞,T,细胞总数少,CD4+T,细胞相对较多,CD4/CD8,比例高达,34,Th2,细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病,CD45RA+T,细胞比例较大,CD45RO+T,细胞,比例较少,细胞因子产生不足,IFN,和,IL-4,等,新生儿出生后,IgG,的变化,可达正常成人水平,但自身合成的数量很低，主要是来自母体,母体,IgG,出生后逐渐被分解代谢,6,

2、个月时母体来源,IgG,全部消失，因此,36,月龄,婴儿血清,IgG,水平降到最低点,1,岁时,IgG,达到成人的,60,6,岁时才能达到成,人,100,的水平,IgG,分为,IgG1,IgG2,IgG3,和,IgG4,四个亚类,自身合成,IgG,各亚类的发育过程不全相同，达,成人水平的年龄为,IgG1,为,5,岁,IgG3,在,10,岁,左右,IgG2,和,IgG4,约为,14,岁,新生儿出生后,IgM,的变化,母体的,IgM,不能通过胎盘，出生时胎儿自身,合成的血清,IgM,含量小于,200-300mg/L,正常新生儿出生,4-7,天以后,IgM,迅速上升，可,能与肠道细菌抗原刺激导致的,

3、IgM,免疫应答,有关,如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己,抗原的刺激，可能存在着宫内感染,新生儿出生后,IgA,的变化,不能通过胎盘,1,岁时,20,12,岁时达成人水平,脐带血,IgA,很少超过,50mg/L,若增高同样提示,宫内感染的可能,生后,2-3,周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到,IgA,IgA,的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护,健康儿童血清免疫球蛋白含量,g/L,年龄组,新生儿,4m,7m,1y,3y,7y,12y,IgG,5.190-10.790(8.490,3.050-6.870(4.970,4.090-7.030(5.560,5.090-10.090(7.590,6.

4、600-10.39(8.240,7.910-13.070(10.720,8.270-14.170(11.220,IgA,0.001-0.018(0.0009,0.110-0.450(0.280,0.210-0.470(0.340,0.310-0.670(0.490,0.580-1.000(0.790,0.850-1.710(1.280,0.860-1.920(1.390,IgM,0.018-0.120(0.069,0.310-0.850(0.580,0.330-0.730(0.530,0.980-1.780(1.380,1.100-1.800(1.450,1.200-2.260(1.730,1

5、.220-2.560(1.890,小儿内科学,1995:413,免疫缺陷病,抵抗力低下,免疫缺陷病定义,immunodeficiency,ID,是指免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞噬细胞,及免疫活性分子（免疫球蛋白、白细胞介素,补体和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的某种,免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍,或部分下降的一组临床综合症,免疫缺陷病分类,原发性：相关基因突变或缺失,继发性：生后环境因素影响,原发性免疫缺陷病分类（七大类,以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷,50,联合免疫缺陷,20,吞噬细胞数量和功能缺陷,18,以,T,淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷,10,补体缺陷,2,免疫缺陷伴其它重要

6、特征,免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病,发病率,以活产婴计算,1/10000,1981,年日本和,1983,年澳洲的报道,香港报道,1/8000,目前我国大陆尚无统计学报道,按,1/10000,的发病率，我国每年新出生的,2500,万新生儿中应有,2500,个，累计病例至少,38,万,我院,30,年来,1980,年）共发现,150,多例,原发性免疫缺陷病,反复感染,临床表现（三大症状,反复感染,自身免疫性疾病,肿瘤,感染,严重感染,不易治疗好的感染,反复感染,条件性致病菌感染,自身免疫性疾病,与自身免疫相关的免疫缺陷病,X,性联无丙种球蛋白血症,选择性,IgA,缺乏症,普通变异型免疫

7、缺陷病,胸腺发育不全,高,IgM,血症,慢性肉芽肿病,补体缺陷,湿疹,血小板减少伴免疫缺陷,免疫缺陷病患儿发生自身,免疫疾病的机会比正常人,群高,0.01%14,易伴发的自身免疫性疾病,关节炎,SLE,关节炎,血细胞减少症,ITP,中性粒细胞减少,克隆氏病,SLE,溶血性贫血,肿瘤,免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机,会比正常人群高,100-300,倍,原发性免疫缺陷病预警症状,病史,一年中有,8,次以上中耳炎,一年中有,2,次以上严重鼻窦炎,一年中有,2,次以上肺炎,在非常见部位发生深部感染,2,次以上,反复发生深部皮肤或脏器感染,需要应用静注抗生素才能清除感染,非常见或条件性致病菌感染,家庭有,P

8、ID,病史者,体征,生长发育缓慢或仃滞,1,岁以后缺乏淋巴结或扁桃体,皮肤病变：毛细血管扩张，出血点，皮肤霉菌,红斑性狼瘡样皮疹等,共济失调,A-T,一岁以后出现的顽固性鹅口疮,慢性口腔溃疡,具有以上两个或两个以上的征象，就需要提高警惕,实验室检查,初筛试验,进一步检查,特殊或研究性实验,初筛试验,血清免疫球蛋白,IgG,IgM,IgA,B,细胞功能,外周血淋巴细胞计数及形态,胸腺,X,线检查,白细胞计数或四唑氮兰试验,NBT,试验,补体,进一步检查,CD3,CD4,CD8,T,细胞亚群,CD19,B,细胞数量,CD56/16,NK,细胞,IgG,亚类,14,特殊,研究性实验,细胞因子,IL-

9、2,IL2R,IFN,IFNR,基因检测,BTK,CD40L,WASP,思考题,免疫缺陷病的诊断有哪些方法,几种常见的原发性免疫缺陷病,X,连锁无丙种球蛋白血症,选择性,IgA,缺陷,胸腺发育不全,联合免疫缺陷病,连锁无丙种球蛋白血症,X-linked agammaglobulinaemia,XLA,又称,Bruton,病,1952,年发现,1993,年发现本病与编码前,B,细胞胞浆内酪氨酸激酶,pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase,btk,基,因突变有关,突变可致,B,细胞发育的信号传导受到障碍，使,B,细,胞分化受阻，导致成熟,B,淋巴细胞大量减少,

10、突变的形式多样，目前文献报道有,180,种以上,临床特点,男性,4 6,月龄以后起病,反复化脓性细菌性感染,多为呼吸道感染，也有全身感染,免疫学特征,几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下,IgG 2g/L ( 200mg/dl,IgA 0.02g/L ( 2mg/dl,IgM 0.1g/L ( 10mg/dl,循环,B,细胞显著,通常占总淋巴细胞,0.5,以下,T,淋巴细胞细胞的数量和功能均无损,btk,基因缺损，基因定位于,X,染色体长臂,Xq21.3-22,位置,T,细胞亚群变化,B,细胞和,NK,细胞变化,Btk,基因突变,cDNA mutation,989_999delTGA

11、,CTCGGAGTins,GGTGGTATTC,CAAA,62145-62155,Exon10F,Codon change,MTRS286_289R,WYSK,62155-62145,Exon10,R,Mother status,carrier,与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别,特征,年龄,IgM,IgG,IgA,分子缺陷,B,细胞,IgG,替代,XLA,先天,6mo,低,缺如,低,缺如,低,B,细胞酪氨酸激酶,缺如,低,是,婴儿暂时性低丙球血症,12,岁,正常,低,正常,未明,存在,不,常见变异型免疫缺陷病,Common Variable Immunodeficiency,CVID,是一组病

12、因不明的、主要影响抗体合成的,PID,是一种迟发性免疫缺陷病,CVID,免疫学特征,抗体形成缺损,IgG 2.5g/L ( 250mg/dl,IgA,大多数病人也降低,IgM,大多数病人也降低,循环,B,细胞,细胞免疫：正常或缺乏辅助功能,临床特点,起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主,男女,都可发病,高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病,淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤增多,自身免疫性疾病增多,溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等,淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病,淋巴组织增生,与,CVID,鉴别,特征,年龄,性别,IgM,IgG,IgA,分子缺陷,T,细胞,XLA,先天,6mo,男,

13、低,缺如,低,缺如,低,B,细胞酪氨酸激酶,正常,CVID,任何年龄,男、女,低,低,低,未明,正常或缺乏辅助功能,几种常见的原发性免疫缺陷病,X,连锁无丙种球蛋白血症,选择性,IgA,缺陷,胸腺发育不全,联合免疫缺陷病,发病率：白种人,1/5001500,日本人,1/18500,中,国人,1/500010000,Th2,细胞对,B,细胞合成,IgA,调控失调有关,男女均可发病，家族中可数人发病,轻症无症状,婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道,可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良,血清,IgA,低于,0.05g/L,IgM,IgG,正常或,升高,分泌型,IgA,明显减少,部分病例血清

14、,IgA,可逐渐升至正常水平,应避免使用,IVIG,易产生抗,IgA,抗体而,发生过敏反应,几种常见的原发性免疫缺陷病,X,连锁无丙种球蛋白血症,选择性,IgA,缺陷,胸腺发育不全,联合免疫缺陷病,SCID,胸腺发育不全又称,DiGeorge,综合征,1964,年,目前已知,80%90,的,Digeorge,综合征存在着,染色体,22q11,的微基因缺失,染色体,22q11,的微基因缺失可包括一组疾病,目前称之为,CATCH22,综合征,CATCH 22,取共同的病损首位字母,C,ardiac defects,心脏缺陷,A,bnormal facies,T,hymus hypoplasia,面

15、容异常,胸腺发育不良,C,left palate,H,ypocalcemia,腭裂,低血钙,主要表现（四大临床症状,胸腺,发育,不全,T,细,胞减,少,甲状旁,腺发育,不全,咽,弓发育,不良,心血,管异,常,法乐四联征,和大血管异,常（如主动,脉弓中断等,咽,弓发育,不良,面颅,发育,异常,腭裂,人中短,和低位,耳等,低钙,血症,反复感染,病毒,感染,手足,搐搦,DiGeorge,综合症,男孩,14,个月,支气管肺炎,先心病,免疫功能低下,低钙血症,左侧面瘫,实验室检查,外周血淋巴细胞计数减少（即,1000,个,mm2,CD3+T,淋巴细胞减少明显,血清免疫球蛋白正常或减少，而,IgE,升高,

16、血钙降低，血磷升高，甲状旁腺素也降低,胸部,X,线片检查胸腺影缺如,正常胸腺,6,个月以内的,婴儿看到胸腺,阴影，一般在,10g,以上,看不到阴影,多在,4g,以内预,示胸腺发育不,良,DiGeorge,综合症,胸腺缺如的胸片,几种常见的原发性免疫缺陷病,X,连锁无丙种球蛋白血症,选择性,IgA,缺陷,胸腺发育不全,联合免疫缺陷病,严重联合免疫缺陷,Severe combined immunodeficiency,SCID,是一组疾病，常染色体隐性遗传的,SCID,男女均可发病,而,X,性连锁遗传的,SCID,仅见于男性,临床表现早期、反复、严重霉菌，细菌和病毒感染,最常见的症状表现为,难治性

17、腹泻、肺炎和持续性霉菌,感染,特别是鹅口疮,有时,新生儿期麻疹样皮疹,可能是,SCID,的唯一症状，其,原因可能与轻微移植物抗宿主反应,GVHR,多在,1,岁内死于严重感染,T,B,NK,Ig,X,性连锁遗传的,SCID,约占总病例的,50%60,最常见的遗传学改变为细胞因子,IL-2,IL-4,IL,7,IL-9,和,IL-15,所共有的受体,链,c,发生突变,常染色体隐性遗传的,SCID,往往有,JAK3,基因,缺陷,由于,JAK3,可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与,c,所启始的信号传递,T,B,NK,Ig,常染色体隐性遗传,有重组酶活化基因,RAG-1,和,RAG-2,的突,变，从而导致

18、,T,B,细胞表面的抗原受体形,成障碍,约,50,还可以表现为,腺苷脱氨酶,ADA,的,缺陷,少数,网状发育不良,为淋巴干细胞和髓前体,细胞发育成熟障碍,男孩,8,个月,反复肺炎、鹅口疮,一个舅舅出生后,6mo,不明原因死亡,T,B,NK,Ig,Figure: a photo of a patient with SCID,candida albicans in the mouth,男孩,4,个半月,发热，肺炎，肝脾肿大,卡介苗接种后,3,个月仍留,有溃疡，输血后出现皮,疹和腹泻,Figure: a photo of a patient,with SCID,GVHD and BCG accina

19、tion,T,细胞亚群变化,B,细胞和,NK,细胞变化,Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1,IL2RG gene PCR direct sequencing,487bp deletion,Deletion mutation from intron 6 to,7 including exon 7 and 2 primer site,IVS6-71 to IVS7-11del487,Predicted frameshift start at arginine,285 with stop codon (TAA)created,at position

20、342, predicted premature,termination (R285fsX342,Patient 1: deletion between Intron 6 and intron 7,IVS6-17,Normal control: Intron 6,Deletion in patient,Deletion in patient,IVS7-11,Normal control: Intron 7,Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID,Patient 1,PCR-agarose gel electrophoresis,Primer Pai

21、r,Exon 6F/8R,Primer Pair,Exon 5F/8R,Causative gene: IL2RG in X,chromosome,PCR amplified for each exon,for sequencing,No PCR product for,amplification of,exon 6, 7 and,8,Suspected large deletion, try,other primer pairs,combination,Deletion mutation including,exon 7 and 2 primer site,found (IVS6-71 to

22、 IVS7,11del487,Mother diagnosed as,heterozygous carrier by PCR,directly,ve control,ve control,Patient,Mother,Normal,Patient,Mother,Normal,伴高,IgM,的免疫球蛋白缺乏症,Hyper IgM syndrome,HIGM,T,CD40L,B,IgM,IgG,分四型，最常见为,X,性连锁遗传，即型,占,70,T,细胞表面,CD40L,基因突变所致,体外淋巴细胞培养,T,细胞表达,CD40L,减少是,诊断的要点之一,T-B,细胞相互作用,IgM,感染,B,细胞,独

23、特型,转换,CD40,CD40L,MHC-Ag,TCR,IgG,IgA,IgE,细胞外,病原菌,细胞因子,T,细胞,IL-2,IFN,细胞内,病原菌,CD40L,patient,control,Fig. CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with HIGM,CD40 ligand gene mutations identified in this,study,11319492-11319495,Exon5 cDNA mutation,672-675delCTCA,Codon change,L205fsX240,11319495-11319494,Mother status,not carrier,伴有其他特征免疫缺陷病,Wiskott Aldrich Syndrome Patient