2015中国胶质瘤诊断和治疗指南放疗

1、第五章 放射治疗第一节 高级别胶质瘤恶性胶质瘤术后放疗对生存有益。Kristiansen等14和Walker等15的两个多中心III期临床试验结果表明：术后放疗组比支持治疗组有生存时间的延长（I级证据）。采用3D-CRT或IMRT技术可较好地保护正常脑组织，推高放疗剂量未显示生存优势。随着新一代烷化剂TMZ在治疗恶性胶质瘤中的作用，TMZ同步放化疗加辅助化疗联合治疗已经成为恶性胶质瘤的标准治疗。常规分割X线外照射术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。恶性胶质瘤的生存时间与放疗开始时间密切相关（II级证据）。目前常用的放疗总剂量为5460 Gy，1.82Gy/次,分割3033次。Walker等

2、对按脑瘤协作组（Brain Tumor Cooperative Group，BTCG）和 16（I级证据）。Bleehen等通过大数据的分析结果都显示总剂量60 Gy对生存期有明显的优势（12月:9月，P=0.007）17（I级证据）。近年来也有临床中心对于级星形细胞瘤患者或者病灶范围较广泛的患者采取稍降低总剂量和分次剂量的治疗策略，以降低放射治疗的后期反应，具体如下：55.859.4Gy，1.8Gy/次，共3133次，或者57Gy，1.9Gy/次，共30次。数据显示大分割放疗对高龄GBM患者是有效可行的，常用的大分割方式：34Gy/10次，或者40.05Gy/15次，或者50Gy/20次。研

3、究显示应用放射外科或腔内后装加量与常规的外照射相比较并无任何生存优势。来自CBTRU20052009年（2012年）的数据显示，GBM的高发年龄段是在6584岁，随之而来的是多项针对高龄GBM患者治疗的研究。（EORTC？，RTOG？）NCCN指南中对以70岁老年患者为界的研究结果显示：老年患者能够耐受同步放化疗+辅助化疗，也可以承受大分割放疗，具体治疗方案的选择主要取决于：年龄、和KPS评分。年龄70岁、KPS60，可选择大分割放疗，或单用TMZ化疗，或支持对症治疗。年龄70岁、KPS60，可选择大分割放疗，或标准TMZ同步放化疗+辅助化疗，或者大分割的TMZ同步放化疗+辅助化疗。年龄70岁

4、、KPS60，可选择标准TMZ同步放化疗+辅助化疗， 年龄70岁、KPS60，可选择标准放疗/大分割放疗，或TMZ单药化疗，姑息支持治疗Shahed.N等对GBM患者进行了剂量递增和多治疗的研究，得出结论是：这部分患者年龄和手术切除率与PFS密切相关，而年龄、手术切除率、KPS评分以及MGMT的甲基化状态与OS密切相关，高剂量的放射治疗并不能改善大部切除术后患者的PFS和OS。美国肿瘤放射治疗组（RTOG）和东部肿瘤协作组（ECOG）的临床研究也证实了高剂量与标准剂量治疗比较，无显著生存差别（I级证据）。常规放疗总剂量大于60 Gy，未显现益处。 尽管3D-CRT或IMRT具有提高靶区适形度，

5、更好地保护正常组织，可给予更高的放疗剂量，而且不增加周围组织危险的优势，但这些提高剂量方法的疗效尚未得到证实，在应用时应慎重总之目前仍强烈推荐采用常规分割的X线外照射，总剂量通常为5460 Gy。2. 靶区的确定 GBM有广泛播散可能，目前尚缺乏有效的预测转移和播散工具，多个研究结果提示全脑放疗与局部放疗相比并没有体现生存优势，相反带来更多的放射性脑损伤，多个研究中心仍推荐局部放疗为GBM的治疗靶区范围。目前有关高级别胶质瘤放射治疗靶区的确定有争议，争议的焦点主要是最初的临床靶区（CTV1）是否需要包瘤周的水肿区。RTOG推荐CTV1需包括瘤周水肿区外2 cm区域，给予46 Gy；缩野的CTV

6、2需在GTV外扩2 cm，剂量至60 Gy26。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）推荐的CTV设定并不强调一定要包所有瘤周水肿区。最新的III期临床试验RTOG 0525/EORTC26052-22053的结果经COX分析显示：总生存时间（OS）与所采用的两种放疗靶区设定方法（EORTC/RTOG）无关27。最近两项关于GBM放疗靶区设定的研究表明，CTV1过大并不能减少射野边缘或野外复发率，反而会增加脑受照体积28（II级证据）Shahed el.在进行剂量递增的试验时对靶区的限定如下 ：GTV1=术后术腔周围的强化灶区，GTV2=术后T2 Flair异常信号区（包括水肿区）， 两者分别向

7、外扩展12CM分别得到CTV1和CTV2，无论CTV1还是CTV2应在放射治疗医师根据解剖结构进行修正后分别产生CTV1s和CTV2s，在此基础上外扩0.30.5cm即PTV1s和PTV2s。推荐PTV1s的剂量60Gy，PTV2s的剂量4550Gy。 总之，靶区勾画中放疗医生对靶区范围的修正非常重要，除了避开正常重要结构外，还应参考术前MRI，帮助区分术后改变和肿瘤残留。 放疗和TMZ同步应用(1) GBM：强烈推荐TMZ 75 mg/m2化疗同步放疗，继6个周期的TMZ化疗。在放疗中和放疗后应用TMZ，显著延长了患者的生存，这一现象在MGMT基因启动子甲基化的患者中最明显。同时也有文献报道

8、，MGMT基因启动子甲基化的GBM患者其TMZ治疗效果受P53表达影响，因此在GBM综合治疗中要充分考虑分子遗传学的变化（参见GBM化疗）。(2) AA，AO，AOA：I/II期试验初步显示了TMZ在治疗 WHO III 级肿瘤的作用（II级证据）。1p和19q杂合性缺失的患者对化疗和放疗更敏感,预后更好已被研究证实。Li 等研究表明，IDH1突变也影响AO、AOA的预后。但即使在这类患者中，仍未确定联合化放疗比单纯放疗有生存优势，目前研究TMZ、放疗、1P/19q三者关系的2项大型临床随机试验正在进行中。AA由于其生物学行为和GBM非常相似，治疗策略上可推荐STUPP方案（参照GBM）。AO

9、、AOA应根据患者具体情况，包括一般状态、分子生物学标记、治疗需求等采用个体化治疗策略，治疗选择包括术后单纯放疗，放疗结合TMZ同步和（或）辅助化疗等。 治疗效果的影像学评估胶质瘤经放/化疗后，可出现多种影像学变化，如无进展，早期进展，假性进展，复发，放射性坏死等特别是联合TMZ同步治疗后，常很快出现原有增强病灶体积变大，或出现新的增强病灶，未经治疗即可逐渐消退，表现在影像上酷似肿瘤进展，有学者称此现象为假性进展。假性进展属于与治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量有关。假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内，且多无临床症状和体征，多数假性进展病变即使不予治疗也可缩小或保持稳定。MG

10、MT低表达者假性进展发生率明显高于高表达者。TMZ联合放疗后假性进展发生率约有21%31%。 临床症状和体征的变化不能预测复发和假性进展。由于胶质瘤放化疗后包括假性进展、复发和坏死等多种反应的并存，使PW、MRS、PET等影像学检查有限。必要时应活检。对早期无体征和临床症状的进展性影像学病变，原则上应继续使用TMZ辅助化疗，并密切随访脑MRI。如患者有明显临床症状，或增强病灶短期快速增大，需对症脱水治疗改善症状，并考虑手术干预。GBM复发后的再放疗目前复发GBM的再放疗尚缺乏有力证据。基于回顾性的一系列病例报告，再次放疗应使用高、精、准的放疗技术，进行分次立体定向放疗。作为姑息治疗的手段，应选

11、择KPS评分较高、而复发的病灶较小的患者。第二节 低级别胶质瘤低级别胶质瘤根据其病理类型分为WHO I和II级。WHO I级的病理类型主要为毛细胞性星形细胞瘤，预后最好。WHO II级的病理类型主要包括弥漫性星形细胞瘤、少突-星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，成人多见，其预后因病理类型不同而变化较大，10年总生存率分别为17%49%。手术是治疗LGG的重要手段，但对术后放疗的最佳时机和远期放射性神经毒性的风险一直存在争议。目前通常的做法是根据患者预后风险性高低来制订治疗策略。本节主要讨论WHO级的胶质瘤的放疗。1. 影响预后的因素以EORTC 22844试验数据建立了临床预后因素模型，经EORTC

12、22845试验数据验证和证实，年龄40岁、星形细胞瘤、肿瘤最大径6 cm、肿瘤跨中线和术前神经功能缺损是独立的预后不良影响因素，按这些因素建立的低危组和高危组，其中位OS时间分别为7.7年和3.2年（I级证据），见表3。这一结果也被另一项大型多中心研究（Intergroup 86-72-51）所证实191（I级证据）。此外， 1p和19q杂合性缺失（LOH）是少突来源的LGG患者预后较好的独立预后因素40（I级证据）。2015版NCCN指南将预后因素进行了简化，仅保留了年龄40岁的界限和手术全切与否两个条件，低风险组：年龄40岁，肿瘤全切。两者全具备。高风险组：年龄40岁，或者肿瘤次全切除。两

13、者具备其一。手术是LGG的首选治疗方法2 放疗时机对低级别胶质瘤手术切除后早期放疗还是观察存有不同的意见。目前前瞻性随机对照研究显示术后早期放疗可明显延长患者的PFS，但对OS并无明显改善（I级证据）。在EORTC主持的多中心随机对照III期临床研究（EORTC 22845）中，将术后患者被随机分为早期放疗组（即术后不超过8周给予放疗）和延迟放疗组（即术后选择观察，待肿瘤进展时给予放疗），结果显示早期放疗组的PFS比延迟放疗组延长了2年（5.3年对3.4年，P54 Gy）和低剂量组（54 Gy）的中位无进展时间和中位总生存时间均没有显著性差别。Kim等32也报道放疗的剂量（55 Gy或55 G

14、y）生存期无差别。Shravan .MD等的研究发现放射治疗剂量与患者的一年PFS密切相关，当处方剂量PTV154Gy与PTV154Gy，对一年PFS分别为0%和51%（P=0.02）。由于GC治疗体积较大，患者的治疗剂量直接影响到生存质量和一年的中位生存。放疗剂量必须要考虑临床获益与放射毒性的平衡较为合适。我们综合国内外的放射治疗经验，推荐PTV！=54Gy，PTV2=60Gy，分次剂量1.82.0Gy/次。Shravan .MD等的研究中分析了影响GC生存率的主要因素如下：、与肿瘤病理分级。、累及脑叶的数量35叶/6叶。、KPS70/70。、是否加用化疗。影响GC患者一年PFS的因素：、累

15、及脑叶的数量。、GC分型：Type或Type。、WHO的胶质瘤分级。、放疗剂量54Gy/54Gy化疗也是GC有效的治疗手段，放疗后的辅助化疗方案，目前也没有标准方案，有学者尝试用TMZ作为GC的一线治疗。客观反应率为45%，中位无进展生存时间为13个月，中位总生存时间为29个月。化疗方案多样，很难从中得出明确结论。需要多中心的前瞻性临床研究，比较放疗和化疗作为一线治疗的疗效，和其他高级别胶质瘤一样，综合治疗是GC治疗的发展方向。第四节 室管膜瘤WHO分类中，室管膜肿瘤被分为黏液乳头状室管膜瘤（WHO I级）、室管膜下室管膜瘤（WHO I级）、室管膜瘤（WHO II级）、间变性（恶性）室管膜瘤（

16、WHO III级）、4个类型。手术是室管膜肿瘤的首选治疗方法，手术的切除程度与预后呈正相关，完全切除的预后明显优于次全切除和其他治疗方式。黏液乳头状室管膜瘤与室管膜下室管膜瘤，侵袭性低，多数可以通过单纯手术治愈。WHO II III级的室管膜瘤术后需要辅助治疗的参与。放疗是室管膜瘤术后辅助治疗的重要手段，通常采用局部放射治疗或全脑全脊髓照射。而对复发或年幼不宜行放疗的患者，可选择化疗作为辅助治疗，但是否延长生存有待进一步研究。 放疗的作用放疗是目前WHO IIIII级室管膜瘤术后主要的辅助治疗，虽然缺乏临床随机研究的证据，但许多回顾性研究显示辅助放疗可显著提高了肿瘤控制以及生存率，5年生存率为

17、33%88%。对于间变性室管膜瘤，绝大部分的文献结论一致，认为术后辅助放疗应成为标准治疗。然而，对于室管膜瘤，特别是接受了肿瘤完整切除的病例，放疗的作用仍有争议。Rodrguez 等51对SEER数据库共2,408例室管膜瘤病例做了分析，发现未行放疗是肿瘤部分切除患者的不良预后因素（HR 1.748，P=0.024），而放射治疗之后的十年生存率达50%以上，数据显示对不能完全切除的室管膜瘤放射治疗有生存获益的。然而亚组分析发现，肿瘤完整切除后接受放疗并没有提高生存率，作者建议对于完整切除的室管膜瘤可予以观察，待复发后再行延迟放射治疗（IV级证据）。3 靶区和剂量放疗范围一直有争议。不少研究报道

18、室管膜瘤(WHO级)病变累及脑脊髓的发生率相对较低，且局部放疗和全脑全脊髓放疗的疗效相当。Swanson等53报道了44例接受术后放疗的室管膜瘤病例，有95%复发在瘤床，仅有5%出现脊髓播散，Vanuytsel等54回顾性分析了93例接受术后放疗的室管膜瘤病例，发现绝大部分死亡原因仍是原位复发，扩大野照射并没有提高无进展生存，作者推荐局部放疗。对于间变性室管膜瘤(WHO级)，早期有研究者推荐全脑全脊髓照射（CSI），或者全脑照射（WBRT）后，对于幕上离脑脊液通路较远且未发现软脊膜转移的病变予以局部加量。然而，随后的研究证实，局部复发是首要的失败方式，在没有局部复发情况下，脊髓种植很少见，接受

19、局部或者全脑全脊髓放疗，两者的失败模式无显著差异。Vanuytsel等55报道间变性室管膜瘤接受CSI后出现脊髓转移率为9.4%（5/53），而未接受CSI者为6.7%（2/30），此结果提示，全脑全脊髓预防性照射可能并不能防止肿瘤的全脑和脊髓转移。其他类似的研究也认为，常规使用CSI或者WBRT并不能改善生存，因此，目前推荐对脊髓MRI和CFS检查均阴性的病例行肿瘤局部照射；对于上述检查阳性的病例，必须行CSI（IV级证据）。关于靶区的确定，研究显示在切除范围外扩大12 cm是安全有效的。Merchant等52报道了一项前瞻性II期临床试验，受试者接受手术及术后三维适形放疗（3D-CRT）。CTV定义为肿瘤或者瘤床边缘外放1 cm，PTV为CTV外放0.5 cm。总剂量为54 Gy或59.4 Gy（85.6%患儿采用）。结果获得了很好的疗效，7年的局部控制率、无事件发生生存率（EFS）和OS分别为87.3%、69.1%和81%，该研究同时也报道了放疗的长期损伤，CRT与常规放疗相比显著降低了认知功能的损伤56。2015年NCCN指南推荐了室管膜瘤的放射治疗模式，包括局