易栓症及抗凝麦文渊

易栓症及抗凝治疗,浙医一院血液科麦文渊,易栓症,由于遗传性或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白缺陷或代谢障碍所致的易发生血栓栓塞的疾病状态。在临床上易栓病病人通常指的是有自发性血栓、反复发作性血栓或年轻时即发生血栓的患者,静脉血栓栓塞（VTE）,深静脉血栓形成(DVT)下肢DVT最多见，其它见于上肢深静脉 、门静脉系统 、下腔静脉及分支、脑静脉窦、视网膜静脉肺栓塞(PE)明确诊断的PE患者病死率: 3个月17%在欧洲，死于PE的患者占住院死亡总数的510%DVT与PE约50%DVT患者存在无症状性PE，近端DVT易引起PE70%症状性PE患者存在DVT,Emerg Med Clin N Am. 2008 (26): 649683Arch Intern Med. 2003;163(14):17117,时间 深静脉血栓 肺栓塞,静脉血栓栓塞症的流行病学(venous thromboembolism, VTE),总人群中VTE的年诊断率西方国家：0.52 / 1000。中国大陆：无大规模调查的流行病学数据。中国香港：0.167 / 1000是否中国人VTE发生率确实低于高加索人。,汉族人与高加索人相比：VTE的发生率可能较低，但这需经进一步大规模流行病学研究的证实。 抗凝蛋白缺乏，尤其是蛋白S的缺乏，是最常见的遗传性缺陷。发病年龄较轻，需进一步证实。即使确如此，原因尚难解释。,赵永强等，中国静脉血栓栓塞症研究现状,常见的获得性易栓症,一、易栓疾病 1. 抗磷脂综合征 2. 恶性肿瘤(含隐匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 获得性抗凝蛋白缺乏 6. 获得性凝血因子水平升高 7. 急性内科疾病(CHF、 严重呼吸疾病等) 8. 炎性肠病,二、易栓状态 1. 年龄增加 2. 血栓形成既往史 3. 长时间制动 4. 创伤及围手术期 5. 妊娠和产褥期 6. 口服避孕药及 激素替代疗法 7. 肿瘤放化疗 8. 中心静脉插管 9. 使用造血生长因子,（手术/外伤相关性VTE患者209例，以下肢外伤+骨科手术最多，占30.14%）,VTE与抗磷脂综合征,VTE合并血小板减少依赖磷脂的体外凝血试验凝血时间延长，需想到APSACA、LA、2GP1三种常用APS检测组合也只能覆盖80左右的APS不能凭一次检测结果诊断或排除APS,获得性易栓症的VTE相对危险性,VTE年发生率 按年龄和性别,获得性易栓症的VTE相对危险性,多种易栓因素并存危险度增高一种以上获得性易栓因素 肥胖绝经后激素替代,VTE复发的临床危险因素肿瘤相关性VTE抗磷脂抗体综合征特发性VTE：年复发率可达7%10%以PTE起病男性血栓家族史静脉超声残留异常D-二聚体水平居高不下,易栓症的治疗,一、病因：如肿瘤、APS二、外科：手术、滤网三、替代治疗：AT、PC、PS浓缩物或重组制品四、抗凝五、抗血小板六、溶栓七、中药八、预防,维生素K依赖因子半衰期II72 hVII 6 hIX24 hX48 hPC12 hPS24 h,华法林高凝并发症,口服华法林需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。开始起效：-25h达峰时间：36-72h维持时间：45d,华法林高凝并发症坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。 90病例为妇女，常发生在服药210天后。静脉血栓形成,预防应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目标值（至少57日）。,华法林出血并发症,预防监测与调控INR,处理轻度出血：单纯停药INR明显延长、严重出血-停药-补充凝血因子(PCC、FFP)-中和华法林(VK),对维生素K纠正华法林过量的评价,仍需长期口服抗凝者尽量不用给药剂量和途径：-静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药-口服：12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应-皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正,华法林耐药,VKOR复合物基因突变，使其不受华法林抑制，如复合物中的谷胱甘肽-S-转移酶基因突变，导致谷胱甘肽-S-转移酶活性降低。,肝脏过度表达calumenin，抵御华法林的作用。,遗传性,处理增大剂量：每日9-12mg，甚至更高剂量换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血因子抑制剂,华法林耐药,获得性,患者未服药,外源性维生素K摄入增多,肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少，如：在鼠类CYP3A2 mRNA表达减少。,药物相互作用,某些疾病，如肿瘤、抗磷脂综合征。,影响华法林代谢的药物,与华法林竞争与白蛋白结合的药物 阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝促进华法林与受体结合的药物 奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等，游离华法林，抗凝CYPP450酶诱导剂 利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，华法林代谢，抗凝CYPP450酶抑制剂 氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、CsA、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等，华法林代谢，抗凝,影响华法林代谢的药物,抑制华法林吸收 有些调脂药、肠内营养剂 (蛋白成分与华法林结合，降低生物利用度)原因不明 硫唑嘌呤 (华法林剂量需增加34倍)、柳氮磺胺吡啶 (增强华法林抗凝作用),每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核INR,优点与不足,优点与不足,磺达肝素,优点无确切的HIT风险起效迅速不需进行凝血功能监测,不足注射可能增加大出血,肝素类的主要不良反应,出血 为最常见副作用，主要因药物过量所致。监测APTT/FXa；鱼精蛋白中和。过敏反应 偶见发热、荨麻疹、哮类喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。长期用药适时过渡到口服抗凝血小板减少（HIT）,任何类型肝素，无论何种给药途径和剂量：都可诱发HIT,UFH（1-3%）LMWH（0.2%）磺达肝葵钠外科内科孕妇/新生儿女性男性与年龄无关,HIT临床表现,少见的临床表现皮肤损伤，坏死急性全身反应 发热、寒战、高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛,罕见的临床表现出血 （如肾上腺出血）短暂性完全遗忘自发性脾破裂,HIT的预防,避免滥用肝素避免使用牛UFH尽量使用LMWH/戊糖肝素减少肝素累积使用量需长期抗凝者适时过渡到华法林,一旦疑诊HIT，无论是否有血栓栓塞,停用所有剂型和途径的肝素给予治疗剂量的非肝素，非华法林抗凝药血小板恢复正常前避免或延迟使用香豆素类抗凝药尽量避免输注血小板检测HIT抗体多普勒B超探查血管,达比加群 - 直接IIa抑制剂,达比加群,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班（Rivarox