原发性小血管炎医学会,,修改

ANCA相关性小血管炎及其肾损害,北京大学第一医院肾内科章友康2012.10,Anti-Neutrophil Cytoplasmic Autoantibodies (ANCA),P-ANCA Perinuclear PatternAnti-myeloperoxidaseMPO-ANCA,C-ANCA Cytoplasmic PatternAnti-Proteinase 3PR3-ANCA,Large Vessel VasculitisGiant Cell ArteritisTakayasu ArteritisMedium Vessel VasculitisPolyarteritis NodosaKawasaki DiseaseSmall Vessel VasculitisANCA-Associated VasculitisMicroscopic PolyangiitisGranulomatosis with Polyangiitis (Wegeners)Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (Churg-Strauss)Immune Complex VasculitisAnti-GBM DiseaseIgA Vasculitis (Henoch-Schnlein)Cryoglobulinemic VasculitisHypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q Vasculitis)Variable Vessel Vasculitis (Cogans, Behcets, etc.)Single Organ Vasculitis (cutaneous SVV, primary CNS vasculitis, etc.)Vasculitis Associated with Systemic Diseases (e.g. Rheumatoid, Lupus, Sarcoid, etc.)Vasculitis Associated with Probable Etiologies (e.g. HBV, HCV, drug, cancer, etc.),2011 Chapel Hill Consensus Conference Vasculitis Nomenclature,ANCA Associated Vasculitis,Small Vessel Vasculitis,Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis(Churg-Strauss),ANCA Associated Vasculitis,MPA,GPA,EGPA,AAV,SVV,PICGN,ANCA（抗嗜中性白细胞胞浆抗体)，为ANCA相关小血管炎(AASV)(国内常称原发性小血管炎)的特异性血清学诊断工具 我国小血管炎并不少见，北大医院近5年内诊断ANCA（）小血管炎1000余例我国该病漏诊或误诊在基层或落后地区仍相当严重，治疗不规范，应进一步重视ANCA相关性小血管炎的诊断和治疗急性期、早期治疗效果往往是显著的，甚至于戏剧性的,概述,(二)、ANCA相关性小血管炎主要系指,1.韦格纳肉芽肿（Wegeners granulomatosis ）2.显微镜下型(多)血管炎（microscopic polyangiitis,MPA）3.嗜酸性粒细胞肉芽肿性(多)血管炎 （Churg-Strauss syndrome）：既往国内称变应性肉芽肿性血管炎4.少(寡)免疫复合物新月体性肾炎(pauci-immune crescentic glomerulonephritis , PICGN)：国内也称为局灶节段 坏死性肾炎,概述,新检测的ANCA阳性小血管炎病例（北京大学肾脏病研究所）,一、病理表现,免疫病理和电镜微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎，多新旧不等肾小动脉10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累肾间质-小管炎症，偶见肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎,ANCA相关小血管炎及其肾损害,免疫荧光,局灶节段纤维素样坏死,肉芽肿形成,新月体形成,肾脏小动脉纤维素样坏死,肾脏小动脉纤维素样坏死,中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）,小管间质炎,二、临床表现,非特异性症状：多发于中老年人，多数人有发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等。脏器受累表现：肾脏受累：绝大多数病人有肾脏受累，约半数病人就诊时表现急进性肾炎综合征，早期出现少尿、无尿、肾功能进行性恶化，尿沉渣为血尿和蛋白尿肺部受累：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难 胸片阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿肺大出血可导致窒息,ANCA相关小血管炎及其肾损害,二、临床表现,头颈部受累的表现眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,ANCA相关小血管炎及其肾损害,二、临床表现,其它脏器和系统受累外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,ANCA相关小血管炎及其肾损害,赵xx，F/43,入院前3周诊为“肺炎”，多种抗菌素无效,入院当天大咯血,经MP冲击治疗后3周,曹xx，F/17，贫血3年，痰中带血、皮疹。诊为“缺铁性贫血”和“肺间质纤维化”。P-ANCA/MPO-ANCA阳性,治疗前双下肺毛玻璃样改变,治疗60天后,治疗前,治疗后,王xx，F/21，病史2个月，发烧、关节痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA阳性、抗GBM抗体阳性,胡xx，M/31，”WG”12年,鼻窦中大量软组织填充,听力图,左耳聋、右耳高频区听力下降,眼受累表现为“红眼病”,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎,应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎,应用强的松后2.5个月复查胃镜正常,外周神经炎和肌肉萎缩,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血,三、诊断,（一）组织学检查：肾活检及其它组织活检（二）ANCA的检测：IIF、ELISAcANCA/抗PR3-WGpANCA/抗MP0-MPA或CSS（三）其它实验室检查：ESR增快、CRP(+)、RF(+)、WBC和血小板,ANCA相关小血管炎及其肾损害,IIF staining patterns of ANCA and ANA,肺活检-CSS,肌肉活检-节段纤维素样坏死性小动脉炎,ANCA相关小血管炎及其肾损害AASV病情活动指标(BVAS评分系统) 理论最大积分：63分,四.治疗,联合应用：糖皮质激素+细胞毒药物（如CTX)联合用药明显提高生存率。诱导缓解 (一)糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX) (A级) 1.强的松(龙)1mg/kg/d 46周，病情控制后，可较迅速减量；多数学者常强调糖皮质激素治疗2个月时剂量应 1/2的初始剂量，6个月时应 隔日20mg或每日10mg，进入维持缓解治疗。维持缓解治可36个月或更长。 2. CTX2mg/kg/d (口服) 36个月，进入维持缓解治疗。 现更多学者采取CTX静脉冲击治疗：CTX0.81.0g/次或0.75g/m2(如Ccr30ml/min，减量至0.5g/m2)，每月1次，连续6个月，其后维持治疗为23个月一次，剂量与前相同。整个疗程(包括诱导及维持缓解)为2年。 * CTX静脉冲击与口服相比，其存活率、缓解率、缓解时间、复发率及肾功能的维持等方面均无明显差异，然而WBC下降、严重感染和性腺受损等副作用CTX静脉冲击组治疗显著降低。,ANCA相关性小血管炎及其肾损害,（二）甲基泼尼松龙(MP)冲击疗法(A级)：适宜于有重要脏器受损的重症患者，如细胞新月体、肺出血和小血管纤维素样坏死等，诱导治疗初期可采用MP冲击治疗。 具体方法：MP0.51g/次静脉点滴，每日一次，3次为一疗程；然后口服强的松1mg/kg/d1个月，逐步减量为隔日口服，约于34月内终止治疗。 （三）血浆置换疗法(PE)(A级)：主要适应证为合并抗GBM抗体或表现为ARF起病并依赖透析患者,及威胁生命的肺出血。 PE对于防治肺出血作用迅速、肯定。 具体方法：每次置换血浆24升，每日一次，连续7天，其后可隔日或数日一次，直至肺出血或其它明显活动指标得到控制，置换液可用白蛋白或新鲜血浆。在进行PE同时，应同时给予泼尼松(龙)及CTX治疗。对于起病时依赖透析治疗患者，PE较MP冲击疗法更有利于患者脱离透析。,ANCA相关性小血管炎及其肾损害,诱导缓解,ANCA相关性小血管炎及其肾损害,诱导缓解(四) 利妥昔单抗 (rituximab) :对于非重症患者如存在CTX禁忌，建议利妥昔单抗和糖皮质激素作为另一种起始的诱导治疗(1B)*。 具体用法： 375mg/m2.每周1次，静脉滴注4次。 * 抗CD20单克隆克体，可通过抗体依赖的细胞毒机制耗竭B细胞，故近年来用于治疗自身免疫性疾病； 诱导治疗期应增加甲泼松或口服泼尼松; 有对照的、小样本的研究显示，与CTX组有效性和不良反应发生率无差异，显示良好前景。有对照的、小样本的研究显示，与CTX组有效性和不良反应发生率无差异，显示良好前景。,ANCA相关性小血管炎及其肾损害,维持缓解 (一)小剂量糖皮质激素联合CTX静脉治疗(A级)：泼尼松(龙)10mg/天或更小剂量；CTX每23月一次，每次0.81.0g，可维持2.0年。 (二)硫唑嘌呤(AZA)(A级)：AZA2mg/kg.d联合小剂量激素可维持2年，疗效肯定。 (三)霉酚酸酯(MMF，骁悉):建议对AZA过敏或不耐受患者应用骁悉(MMF1.0g bid口服 )(2C)； (四)氨甲喋呤(MTX)：如患者不能耐受AZA及MMF，GFR60ml/ml建议用MTX(氨甲蝶呤)维持，初始0.3mg/kg/wk，最大剂量为25mg/wk(1C)。*诱导缓解的研究显示，激素+MTX与激素+CTX两组比较，诱导缓解率相似，但复发率MCX组复发率高。 (五) 上呼吸道疾病：建议用复方新诺明作为辅助以保持维持治疗(2B)；,ANCA相关性小血管肾损伤诱导治疗方案,ANCA相关性小血管炎及其肾损害,维持性治疗：推荐取得诱导缓解成功患者进入维持治疗(1B)；建议持续完全缓解的患者应维持缓解治疗12-18个月(2D)；维持性透析患者若无肾外表现，推荐中止维持性治疗(1C)。4.维持性透析患者只要有肾外活动病变，还应积极 治疗。,ANCA相关性小血管炎及其肾损害,对激素及CTX诱导缓解抵抗的治疗： 1.推荐加用利妥昔单抗(1C)； 2.建议加用静脉应用免疫球蛋白(2C)； 3.建议加用血浆置换(2C)。肾移植：1.推荐肾移植于肾外完全缓解12个月后进行(1C)；2.当患者完全缓解，但ANCA阳性不推荐延期肾移植,药物引起的ANCA阳性性血管炎,常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎,IIF结果,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,肾活检：局灶坏死性新月体肾炎,PTU 可引起 ANCA 阳性系统性小血管炎PTU 引起的 ANCA为多克隆，滴度高停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期阳性,徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,郭晓慧等。 中华医学杂志 2003: 83(11):932-935,药物相关性小血管炎治疗,谢谢,谢谢,(一)、1994年Chapel Hill 血管炎命名意见,大血管巨细胞性（颞）动脉炎Takayasu（高安）动脉炎中血管结节性多动脉炎（PAN）Kawasaki（川崎）病小血管韦格纳肉芽肿（WG）Churg-Strauss综合征（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,概述,ANCA相关性小血管炎的治疗,诱导(起始)治疗: 1.推荐环磷酰胺(CTX)和糖皮质激素作为初始的诱导治疗(1A)； 2.对于非重症患者如存在CTX禁忌，建议利妥昔单抗(ritu