药理学 第十六节 镇痛药

第十六节第十六节 镇痛药镇痛药 镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统 选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精神紧张和烦躁不安等情绪反应 但不影响意识及其他感觉的药物 因多数药物反复 应用可成瘾 又称麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药 该类药物包括阿片生物碱类镇痛药 如吗啡和可待因等 人工合成镇痛药如哌替啶 曲马多和芬太尼等 其他镇痛药如罗 通定 奈福泮等 前两类中的多数药物属于麻醉药品管理范围 在使用和保管上要严 格控制 一 阿片生物碱类镇痛药一 阿片生物碱类镇痛药 吗啡 一 药动学特点 1 口服易吸收 但首关效应显著首关效应显著 生物利用度低 故常注射给药 2 1 3 与血浆蛋白结合 游离型吗啡迅速分布于全身组织 少量通过血 脑脊液屏 障进入中枢发挥作用 3 60 70 在肝中与葡萄糖醛酸结合 10 脱甲基生成去甲吗啡 主要代谢产物吗 啡 6 葡萄糖苷酸的镇痛活性明显强于吗啡 4 代谢物及原形主要经肾排泄 少量经胆汁排泄和乳汁排泄 t 1 2约 2 5 3h 5 也可通过胎盘进入胎儿体内可通过胎盘进入胎儿体内 故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡 二 药理作用 1 中枢神经系统中枢神经系统 1 镇痛和镇静 吗啡镇痛作用强大 对各种疼痛均有效 其中对慢性持续性钝对慢性持续性钝 痛的效果优于急性间断性锐痛痛的效果优于急性间断性锐痛 且不影响意识和其他感觉 可消除因疼痛 特别是持 续性钝痛 引起的焦虑 紧张等情绪反应 并可产生镇静和欣快感 有利于提高患者 对疼痛的耐受力和加强吗啡的镇痛效果 外界环境安静时易入睡 睡眠较浅 2 抑制呼吸 降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性 并抑制呼吸调节中枢降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性 并抑制呼吸调节中枢 治疗 量吗啡即可抑制呼吸 使呼吸频率变慢 潮气量降低 剂量增大则抑制增强 3 镇咳 抑制延脑咳嗽中枢抑制延脑咳嗽中枢 使咳嗽反射消失 镇咳作用强 但易成瘾 临床 常用可待因代替 4 催吐 兴奋延脑催吐化学感受区兴奋延脑催吐化学感受区 CTZ 引起恶心和呕吐 连续用药可消 失 5 缩瞳 作用于中脑盖前核阿片受体 兴奋动眼神经缩瞳核 引起瞳孔缩小 针尖样瞳孔常作为诊断吗啡过量中毒的重要依据之一 6 其他 促进抗利尿激素 催乳素和促生长激素释放 抑制黄体生成素释放 对陷于悲伤 痛苦等精神状态的患者可产生欣快感 2 兴奋平滑肌兴奋平滑肌 1 胃肠道 吗啡兴奋胃肠道平滑肌和括约肌 引起痉挛 使胃排空和推进性肠 蠕动减弱 同时抑制消化液分泌 还具有抑制中枢的作用 使患者便意迟钝 最终导 致肠内容推进受阻 引起便秘 2 胆道 治疗量吗啡可引起胆道平滑肌和括约肌收缩 胆道和胆囊内压增高 引起上腹部不适 严重者引起胆绞痛 3 其他平滑肌 治疗量吗啡增强子宫平滑肌张力 延长产程 影响分娩 增强 膀胱括约肌张力 导致尿潴留 对输尿管也有收缩作用 胆绞痛和肾绞痛患者不宜单 独使用吗啡 对支气管哮喘患者 治疗量吗啡可诱发哮喘 禁用 3 心血管系统心血管系统 吗啡扩张阻力血管和容量血管 引起直立性低血压 其降压作用与 吗啡促组胺释放 扩张血管有关 也与吗啡作用于孤束核阿片受体 使中枢交感张力 降低有关 由于吗啡抑制呼吸中枢 造成二氧化碳潴留 继发性引起脑血管扩张和脑 血流量增加 导致颅内压升高 因此 颅外伤和颅内占位性病变者禁用 临床应用 1 镇痛 各种疼痛 因反复应用易成瘾 除癌症诱发的剧痛可以长期应用外 通常通常 短期应用于其他镇痛药无效的急性锐痛短期应用于其他镇痛药无效的急性锐痛 如严重外伤 骨折和烧伤等 对急性心肌梗 死引起的剧烈疼痛 可止痛 减轻患者焦虑情绪和心脏负担 对内脏绞痛应与解痉药 阿托品合用 原则 明确诊断 慢性钝痛不用 内脏平滑肌痉挛疼痛合用阿托品 临产阵痛不 用 2 心源性哮喘心源性哮喘 由于急性左心衰竭而突然发生急性肺水肿 导致肺泡换气功能障碍 二氧化碳潴留刺激呼吸中枢 引起呼吸浅而快 故称之为心源性哮喘 吗啡抑制呼吸 中枢 降低其对二氧化碳的敏感性 使呼吸变慢 此外吗啡尚可扩张外周血管 降低 外周阻力 减轻心脏的负荷 药物的镇静作用可消除患者的焦虑紧张情绪 3 止泻止泻 可选用阿片酊或复方樟脑酊 用于急 慢性消耗性腹泻 若为细菌感染 应同时服用抗菌药 四 不良反应 1 治疗量吗啡可引起恶心 呕吐 眩晕 意识模糊 不安 便秘 尿潴留 低血 压 鼻周围瘙痒 荨麻疹和呼吸抑制等 2 连续多次应用易产生耐受性和成瘾性 一般连续用药不得超过 1 周 成瘾者停 药后出现戒断症状 表现为兴奋 失眠 流涕 流泪 震颤 出汗 呕吐 腹泻 肌 肉疼痛 发热 瞳孔散大 焦虑 甚至虚脱和意识丧失 3 急性中毒时出现昏迷 呼吸抑制 针尖样瞳孔缩小 血压下降甚至休克 呼吸 麻痹是致死的主要原因 抢救抢救 人工呼吸 吸氧和应用阿片受体阻断药纳洛酮等 五 作用机制作用机制 受体属 G 蛋白偶联受体 吗啡激动阿片受体后 通过 G 蛋白抑制腺苷 酸环化酶 降低细胞内 cAMP 水平 或影响与 G 蛋白偶联的离子通道的活性 如激活 K 通道 抑制电压门控 Ca2 通道 使膜电位超极化 1 阿片类作用特点 高效性 高选择性 立体特异性 有特异的拮抗剂 提示 脑内存在特异的作用点 阿片受体 阿片受体亚型 2 激动阿片受体 脊髓罗氏胶质区 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质 镇痛 边缘系统 兰斑 镇静 欣快 延脑孤束核 镇咳 抑制呼吸 中脑盖前核 缩瞳 极后区 恶心 呕吐 3 产生成瘾性机制 神经组织对吗啡产生适应性 蓝斑核与依赖性和戒断症状有直接关联 蓝斑核由去甲肾上腺素能神经元组成 阿片受体分布密集 吗啡和内啡肽可抑制蓝斑核的放电 当对吗啡产生耐受和依赖后 一旦停用 蓝斑核放电增加 去甲肾上腺素能神 经元活动增强 出现一系列的戒断症状 2受体激动剂可乐定可抑制蓝斑核放电 缓解戒断症状 但不能消除心理依 赖 六 不良反应 1 治疗量吗啡可引起恶心 呕吐 眩晕 意识模糊 不安 便秘 尿潴留 低血 压 鼻周围瘙痒 荨麻疹和呼吸抑制等 2 连续多次应用易产生耐受性和成瘾性 一般连续用药不得超过 1 周 成瘾者停 药后出现戒断症状 表现为兴奋 失眠 流涕 流泪 震颤 出汗 呕吐 腹泻 肌 肉疼痛 发热 瞳孔散大 焦虑 甚至虚脱和意识丧失 3 急性中毒时出现昏迷 呼吸抑制 针尖样瞳孔缩小 血压下降甚至休克 呼吸 麻痹是致死的主要原因 应进行人工呼吸 吸氧和应用阿片受体阻断药纳洛酮等 七 禁忌证 禁用于分娩止痛 哺乳期妇女止痛 支气管哮喘 肺心病患者 颅脑损伤致颅内 压增高患者 肝功能严重减退及新生儿和婴儿等 可待因 甲基吗啡 可待因是前体药物 口服易吸收 在体内转化吗啡和其他具有活性的阿片类代谢 产物 其镇痛效力是吗啡的 1 5 或更低 增加剂量镇痛作用无明显增强 常与对乙酰 氨基酚合用治疗中等程度的疼痛 如头痛 背痛等 可待因具有明显的镇咳作用 属 中枢性镇咳药 主要用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽 可引起便秘 二 人工合成镇痛药二 人工合成镇痛药 哌替啶 度冷丁 一 药动学 口服易吸收 生物利用度为 52 血浆蛋白结合率约 60 t 1 2约 3h 主要在肝脏 代谢为哌替啶酸及去甲哌替啶 去甲哌替啶的 t1 2可长达 15 20h 二 药理作用 作用性质与吗啡相似 效价强度约为吗啡的 1 10 1 7 尚有显著的 M 受体阻断作 用 导致口干和心悸 其代谢产物去甲哌替啶具有中枢兴奋作用 产生幻觉甚至惊厥 1 中枢神经系统中枢神经系统 镇痛强度弱 约为吗啡的 l 10 作用维持 2 4h 治疗剂量具有 镇静和呼吸抑制作用 对 CTZ 有兴奋作用 引起恶心 呕吐 可产生依赖性和欣快感 2 平滑肌平滑肌 对胃肠道平滑肌和括约肌的兴奋作用与吗啡相似 但作用强度弱 持续 时间短 故不引起便秘 对妊娠末期子宫平滑肌无明显影响 不对抗催产素对子宫的 兴奋作用 不影响产程 3 心血管系统心血管系统 促组胺释放以及抑制血管运动中枢 引起血管扩张 对心脏具有负 性肌力作用 偶可引起直立性低血压 三 临床应用 1 各种剧烈疼痛各种剧烈疼痛 代替吗啡用于外伤 癌症晚期和手术后疼痛等 胆绞痛等内脏绞 痛应合用阿托品 适用于分娩止痛 但产前 4h 内不能使用 以免抑制娩出新生儿的呼 吸 慢性钝痛不宜使用 2 心源性哮喘的辅助治疗心源性哮喘的辅助治疗 作用和作用机制同吗啡 3 人工冬眠人工冬眠 与氯丙嗪 异丙嗪组成人工冬眠合剂 4 麻醉前给药麻醉前给药 镇静 减少麻醉药物的给药量 四 不良反应 头晕 出汗 口干 恶心 呕吐 心悸 直立性低血压等 长期连续用药易成瘾 用量过大可抑制呼吸 偶尔出现震颤 肌肉挛缩 反射亢进甚至惊厥等中枢兴奋症状 对出现中枢兴奋症状的中毒患者 除应用纳洛酮外 还应配合使用巴比妥类药物 支气管哮喘 肺心病 颅脑损伤者禁用 应用单胺氧化酶抑制药的患者 同时使 用本药可干扰去甲哌替啶的代谢而使之蓄积 导致中枢兴奋 高热 惊厥 故禁止合 用 五 药物相互作用 单胺氧化酶抑制药干扰去甲哌替啶的代谢而使之蓄积 禁止合用 MAOI 芬太尼 镇痛效力是吗啡的 80 倍 起效快 持续时间短 t 1 2为 1 2h 镇痛剂量对呼吸 抑制作用轻 成瘾性较弱 与氟哌利多合用产生 神经松弛镇痛 效果 适用于某些 小手术或医疗检查 也可用于各种剧痛 不良反应与哌替啶相似 支气管哮喘 脑肿 瘤或颅脑损伤昏迷者 2 岁以下幼儿禁用 美沙酮 口服吸收良好 30min 左右起效 血浆蛋白结合率 89 药物主要在肝脏代谢并由 肾脏排泄 t 1 2超过 24h 美沙酮药理作用性质与吗啡相同 但作用持续时间明显长于 吗啡 药物的镇痛效价强度与吗啡相同 耐受性和成瘾性发生缓慢 停药后的戒断症 状轻 广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗 此外 也可用于创伤 术后 晚期 癌症及多种原因引起的剧烈疼痛 不良反应常见眩晕 恶心 呕吐 出汗 嗜睡 便 秘 直立性低血压等 因呼吸抑制时间较长 禁用于分娩止痛 喷他佐辛 镇痛新 阿片受体的部分激动剂阿片受体的部分激动剂 主要激动 受体 对 受体有轻微的拮抗作用 非麻醉品 喷他佐辛镇痛效价强度是吗啡的 l 3 呼吸抑制效价强度是吗啡的 1 2 镇静作用 弱 较高剂量时甚至出现噩梦 幻觉 烦躁不安等症状 对肠道和子宫的作用与哌替 啶相似 对括约肌的兴奋作用弱 胆道内压力升高不明显 大剂量可使心率增快 血 压升高 冠心病患者静脉注射本药时 可能通过增加血儿茶酚胺 提高左室舒张末期 压力和心脏做功 本药成瘾性小 临床主要用于各种慢性剧痛及术后疼痛 常见不良反应有恶心 呕吐 出汗 眩晕等 剂量过大引起呼吸抑制 血压升高 心率加快及心律失常 三 阿片受体阻断药三 阿片受体阻断药 纳洛酮 本品是阿片受体完全阻断药 对 受体均具有竞争性阻断作用 对正常 机体无明显药理效应 对阿片类药物成瘾者 用药后立即出现戒断症状 能快速解除 吗啡中毒所致的呼吸抑制 颅内压