儿童难治性癫癎诊治策略

儿童难治性癫癎的诊治策略 概述 癫癎发作 epilepticseizure 是指脑神经元异常和过度的超同步化放电所造成的由不同症状和体征组成的短暂性临床表现癫癎 epilepsy 是一种有着不同病因基础 临床表现各异但以反复癫癎发作为共同特征的慢性脑部疾病癫癎综合征 epilepticsyndrome 指由一组特定的临床表现和脑电图改变组成的癫癎疾患 即脑电临床综合征 癫癎性脑病 epilepticencephalopathy 指由频繁癫癎发作和 或癫癎样放电造成的进行性神经精神功能障碍或退化的一组癫癎疾患的总称 2014年ILAE发布癫癎新定义癫癎是一种脑部疾病 符合以下任一情况即可诊断为癫癎 至少两次非诱发性 或反射性 发作 间隔 24h单次非诱发性 或反射性 发作 以及未来10年内再次发作风险与两次非诱发性发作后再发风险相当 至少60 诊断为癫癎综合征下列情况可认为癫癎不再发作 已超过年龄依赖性癫癎综合征诊断年龄或至少10年无癫癎发作 且停用抗癫癎药物至少5年患者 概述 据WHO估计 全球大约有五千万癫癎患者 国内流行病学资料显示 我国癫癎的患病率在4 7 近年来 国内外学者更重视活动性癫癎的患病率 即在最近某段时间 1年或2年 内仍有发作的癫癎病例数与同期平均人口之比 我国活动性癫癎患病率为4 6 年发病率在30 10万左右 据此估算 我国约有600万左右的活动性癫癎患者同时每年有40万左右新发癫癎患者 中国抗癫癎协会 临床诊疗指南 癫癎病分册 2015 概述 目前 治疗癫癎的主要方法仍然是口服抗癫癎药物 AEDs 治疗 但癫癎患者经过正规的药物治疗 仍有约1 3病人发作不能完全控制 被诊为药物难治性癫癎 一般也称之为难治性癫癎 intractableepilepsy IE IE对患者的认知 记忆 生活质量 社会心理及儿童的生长发育等造成影响 Mosh SL etal Lancet 2014Sep23 pii S0140 6736 14 60456 6KwanP etal Epilepsia 2010Jun 51 6 1069 77中国抗癫癎协会 临床诊疗指南 癫癎病分册 2015 IE的定义 Bwala 1990 仅管使用大剂量AEDs2 3年仍没有缓解而持续发作的癫癎Livingston 1991 使用一线AEDs的单药或者多药治疗2年后仍有不能控制的发作称IEJual jensen 1986 发作持续数年 用多药合理治疗 在最大耐受剂量下 后仍有发作者称IENIH 使用一切可行方法仍未能有效控制的癫癎 IE的定义 国内暂定 频繁的癫癎发作 至少每月4次以上 应用适当的AEDs正规治疗且药物血浓度在有效范围内 无严重的药物副作用 至少观察2年 仍不能控制发作且影响日常生活 无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变上述定义存在的问题IE不包括诊断错误 治疗不当 依从性差等医源性因素某些癫癎和癫癎综合征一旦确诊就是IE 如颞叶癫癎 WS LGS等 至少每月4次以上 至少观察2年 等限定也欠恰当 IE的定义 2010年ILAE的定义 应用正确选择且能耐受的两种抗癫癎药物 单药或联合用药 仍未能达到持续无发作均应被视为耐药性癫癎 临床中亦可称为药物难治性癫癎 目前 这个定义已被普遍采用 如诊为药物难治性癫癎 需根据病因 发作类型 综合征等确定其处理原则 并将病人纳入 评估治疗 随访 再评估 再治疗 随访 的动态管理和治疗中 IE的综合诊治策略 其他 生酮饮食 胼胝体切开 神经调控等 按病因选择治疗方案 切除性手术 免疫治疗等 病因学评估 调整抗癫癎药 如West综合征 皮质激素 药物难治性癫癎的诊断 IE的综合诊治策略 其他 生酮饮食 胼胝体切开 神经调控等 按病因选择治疗方案 切除性手术 免疫治疗等 病因学评估 调整抗癫癎药 如West综合征 皮质激素 药物难治性癫癎的诊断 IE的诊断 据药物难治性癫癎定义 诊断时首先强调 正规 应用两种抗癫癎药物 AEDs 无效正规应用药物是指选药正确 并应用足够的剂量和足够长的时间如果某种药物的应用未按AEDs选择原则正确应用或病人因为不能耐受该药物副作用 在未达到药物有效治疗浓度之前停用 此种药物不能视为正规应用 AEDs选择原则1 根据发作类型和综合征分类选择药物2 如果合理使用一线AEDs仍有发作 需严格评估癫癎的诊断3 由于不同AED的制剂在生物利用度和药代动力学方面有差异 为了避免疗效降低或副作用增加 应推荐患者固定使用同一生产厂家的药品4 尽可能单药治疗5 如选用的第一种AED因不良反应或仍发作而治疗失败 应试用另一种药物 并加量至足够剂量后 将第一种用药缓慢地减量6 如果第二种用药仍无效 在开始另一个药物前 应根据相对疗效 不良反应和药物耐受性将第一或第二个药物缓慢撤药7 仅在单药治疗没有达到无发作时才推荐联合治疗8 如果联合治疗没有使患者获益 治疗应回到原来患者最能接受的方案 以取得疗效和不良反应耐受方面的最佳平衡 IE的诊断 诊断时强调正规 两种 药物仍有发作的癫癎可诊为药物难治性癫癎 是因为研究显示 未经治疗新诊断的癫癎病人使用第一种单药治疗后有47 能达到无发作 再使用第二种可有13 达到无发作 继续第三种单药治疗时则仅有1 的患者可达到无发作在药物治疗过程中出现任何形式的发作 包括先兆 或因睡眠剥夺 月经 发热等因素诱发的发作 均应视为未能达到持续无发作 中国抗癫癎协会 临床诊疗指南 癫癎病分册 2015 IE的诊断 在药物治疗后多长时间没发作 可以认定该药完全控制发作 尚存在争议一般认为用该药前最长发作间期时长的三倍时间 或12个月无发作 取时间更长的一项作为标准 就可认为该药治疗后发作完全控制 中国抗癫癎协会 临床诊疗指南 癫癎病分册 2015 IE的诊断 在诊断IE之前 应排除是否为 假性 IE重点考虑有无如下可能 非癫癎性发作 如良性阵发性强直性上视 癫癎发作的分类错误 如将失神发作误诊为CPS 针对发作类型的选药不当药物剂量不足或给药方法不当病人服药依从性差加重发作的可控诱因 如过量饮酒 缺少睡眠等 其他可导致癫癎难治的病因 如VitB6依赖症 GLUT1 DS等 另外 有些癫癎患者可能同时存在癫癎发作和非癫癎发作 应注意鉴别 IE的早期识别 根据引起IE的病因和综合征的不同 癫癎患者被诊为IE的时间是不等的 有些病人很早期就可以诊断 如LGS 等 有些因发作少需要确认药物有效的时间较长 要观察随诊很长时间才能诊断为IE早期识别IE 对病人及家属进行相关知识的宣教和准备 有利于医生和家属共同商讨 制定长期治疗随访计划 动态评估病情和尽早了解和考虑除药物治疗外的多种治疗方法 改善患者的预后 IE的早期识别 早期识别IE应从两方面考虑易发展为IE的综合征的早期识别 临床上有些特殊类型的癫癎综合征从诊断一开始就很有可能是IE 如 大田原综合征 婴儿痉挛症 L GS Rasmussen综合征 颞叶内侧癫癎 下丘脑错构瘤发笑发作等易发展为IE危险因素的早期识别 易于成为IE的危险因素包括 初始AEDs治疗效果差 年龄依赖性癫癎性脑病 在癫癎诊断和治疗前存在频繁发作 出现过癫癎持续状态 长期活动性癫癎发作 海马硬化 皮质发育异常 肿瘤 外伤性软化灶 双重病理等明确的病因 IE的综合诊治策略 其他 生酮饮食 胼胝体切开 神经调控等 按病因选择治疗方案 切除性手术 免疫治疗等 病因学评估 调整抗癫癎药 如West综合征 皮质激素 药物难治性癫癎的诊断 遗传性 Genetic 结构性 Strutural 代谢性 Metabolic 免疫性 Immune 感染性 Infectious 不明 Unknown ILAE癫癎病因分类 病因学评估 儿童IE的病因较为复杂有些婴幼儿或儿童期的癫癎综合征是由特定病因引起的 如大田原综合征由先天发育畸形引起 早发肌阵挛性脑病是先天代谢异常引起而有些综合征可继发于多种病因 如婴儿痉挛和LGS可能由染色体异常 代谢异常 结构异常 缺氧性脑病 脑炎 脑膜炎等引起因此 IE病因的确定 有利于进一步有针对性的实施治疗 病因学评估 根据临床表现以及医疗机构的资源条件合理安排第一轮 临床特点 神经影像学 MRI 必要时CT 实验室检查 血常规 空腹血糖 电解质 肝肾功能 必要时查血氨 血 尿 酮体 血尿酸 血气 必要时脑脊液 血 相关抗体检测 必要时试验治疗 大剂量VitB6等 早期识别IE 第二轮 进一步影像学检查 癫癎特异性成像序列和分析方法 SPECT PET 颅内电生理检测 遗传代谢病筛查 癫癎相关基因筛查 根据临床表现 针对性地查一些癫癎相关的神经遗传病 Menkes病 神经元蜡样质脂褐质沉积症等 等 IE的综合诊治策略 其他 生酮饮食 胼胝体切开 神经调控等 按病因选择治疗方案 切除性手术 免疫治疗等 病因学评估 调整抗癫癎药 如West综合征 皮质激素 药物难治性癫癎的诊断 联合用药广泛应用于治疗IE Mosh SL etal Lancet 2014Sep23 pii S0140 6736 14 60456 6 尽管无对照研究表明 用另一种单药替代治疗或联合用药哪个更有效 联合用药仍广泛应用于临床 且没增加更多的不良反应 在临床实践中 如果患儿对2种一线AEDs单药治疗均无反应 应尽早考虑多药治疗 而儿童癫癎脑病常需要多药治疗 IE的AEDs治疗 上世纪80年代后 一些新型AEDs 奥卡西平 托吡酯 左乙拉西坦 拉莫三嗪 加巴喷丁 噻加宾 唑尼沙胺 卢非酰胺 非氨酯 氨己烯酸 陆续上市 其较传统AEDs可能有更好的疗效及更好的耐受性 为IE的多药治疗重燃信心在多药治疗中 应注意优先选择有效性好 安全性高 与其他AEDs相互作用小且作用机制互补的药物 如钠离子通道阻滞剂联合能增强GABA抑制性的药物或多种作用机制的药物 如丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗 多药治疗不建议应用3种以上的AEDs IE的AEDs治疗选择 疗效基本近似不良反应明显减少癫癎患者生活质量显著提高 新型AEDs 第二代 vs传统AEDs 何种AEDs 依据患者情况个体化用药 吴洵昳 癫癎研究进展 中国医学论坛报 2014年5月8日 第三代新型AEDs在IE中的推荐 普瑞巴林 Pregabalin 是一种新型AEDs 作用于突触前钙离子通道 调节神经递质的释放 可用于儿童难治性癫癎治疗的有益补充布瓦西坦 Brivaracetam 是一个新型高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体 抑制神经元电压依赖性钠通道 用于治疗难治性癫癎部分性发作拉科酰胺片 Lacosamide 也称拉考沙胺 2008年开始在英国上市 其抗癫癎作用被认为是通过调节钠通道缓慢失活 并在一些随机对照试验已显示其疗效和耐受性艾利西平片 Eslicarbazepine 一种新型抗癫癎药 其作用与卡马西平和奥卡西平相似 用于难治性癫癎的治疗 第三代新型AEDs在IE中的推荐 卢非酰胺 rufinamide 2008年获得FDA批准在美国上市 用于癫癎LGS的辅助治疗司替戊醇 Stiripentol 是一种抗惊厥药物 作为丙戊酸钠和氯巴占的添加治疗用于Dravet综合征瑞替加滨 retigabine 是同时作为钾离子通道的开启者和 氨基丁酸 GABA 的增强剂 对顽固性癫癎患者的癫癎部分发作的治疗是有效的carisbamate 是一种新的抗惊厥类药物 其作用机制是抑制电压门控性钠通道和电压激活性钙通道 抗癫癎作用的有效性及安全性仍需进一步研究 病因学评估 根据临床表现以及医疗机构的资源条件合理安排第一轮 临床特点 早期识别IE 神经影像学 MRI 必要时CT 实验室检查 血常规 空腹血糖 电解质 肝肾功能 必要时查血氨 血 尿 酮体 血尿酸 血气 必要时脑脊液 血 相关抗体检测 必要时试验治疗 大剂量VitB6等第二轮 进一步影像学检查 癫癎特异性成像序列和分析方法 SPECT PET 颅内电生理检测 遗传代谢病筛查 癫癎相关基因筛查 根据临床表现 针对性地查一些癫癎相关的神经遗传病 Menkes病 神经元蜡样质脂褐质沉积症等 等 IE的综合诊治策略 其他 生酮饮食 胼胝体切开 神经调控等 按病因选择治疗方案 切除性手术 免疫治疗等 病因学评估 调整抗癫癎药 如West综合征 皮质激素 药物难治性癫癎的诊断 再次 IE的针对性治疗 遗传性 单基因 结构性代谢性免疫性感染性不明 IE的针对性治疗 遗传性 单基因 结构性代谢性免疫性感染性不明 遗传性病因解读 概念癫癎是一种已知 推断的遗传缺陷的直接结果癫癎发作是这种疾病的核心症状诊断依据有分子遗传学研究或家系研究的证据遗传性病因导致的癫癎并不排除环境因素对临床表现的贡献 遗传性 单基因 癫癎 提示线索 没有其他明确的病因特殊综合征 Dravet综合征 限于女性的癫癎伴智力障碍难治性 早发癫癎家族史阳性MRI 额颞叶发育差 额颞蛛网膜下腔增宽 I代测序 针对性 如Dravet综合征 SCN1A基因突变检测II代测序 临床没有特异性线索时 疾病靶向基因包 高效 经济 快速 已广泛应用于临床 全外显子组及全基因组 目前技术还欠成熟 性价比低 需要很强的遗传学及生物信息学技术支持 癫癎的遗传学检测指导治疗 病例1男孩 3岁10月生后5个月始无热惊厥 表现为双眼向一侧凝视 伴有一侧肢体抽动发作 可伴泛化 开始稀少 渐增加 每次感冒或发热均有发作 且常发生惊厥持续状态发病6月后开始用AEDs 先后用过德巴金 开浦兰 奥卡西平 妥泰 均未完全控制NS查体 头颅MRI 生化检查均 血尿代谢筛查 EEG 开始正常 最后1次 多灶性棘波 背景慢 癫癎的遗传学检测指导治疗 病例1临床诊断 Dravet综合征但是 SCN1A基因突变 进一步诊断 进一步治疗 癫癎的遗传学检测指导治疗 病例1癫癎靶向测序基因包 ALDH7A1 c 1553G C p Arg518Thr 杂合 来自父亲 c 1061A G p Tyr354Cys 杂合来自母亲诊断 维生素B6依赖性癫癎予以大剂量维生素B6 50mg tid 治疗 并逐渐减量至停用所有抗癫癎药 临床发作很快控制 已2年无发作 包括发热时 IE的针对性治疗 遗传性 单基因 结构性代谢性免疫性感染性不明 结构性病因解读 概念癫癎是可辨别的脑结构性损伤 疾病的结果例如脑卒中 结节性硬化诊断依据必须这种结构异常显著增加了癫癎发生的危险性 结构性癫癎 各种皮层结构异常 包括发育性 损毁性或者肿瘤性等提示线索 局灶性癫癎没有其他明确的病因临床影像学综合征 Clinicalradiologicalsyndromes 下丘脑错构瘤EEG 一侧性 一侧明显优势性 癎样异常磁共振检查 癫癎序列MRI 尽量高分辨率 薄层扫描 FLAIR DTI 3D voxel based等 必要时反复做功能影像学 PET SPECT 尤其是发作期 fMRI MEG 经颅磁刺激 TMS 多模态神经影像技术 fMRI PET EEG fMRI 临床影像学综合征 结构性癫癎 1971年Tayler研究癫癎患者的脑组织切片时 首次对局灶性脑皮质发育不良 focalcorticaldysplasia FCD 进行描述 之后40年有关FCD和癫癎关系的研究取得长足进步 同时对FCD病理 影像学表现等也进行了广泛的描述及分类 FCD已经成为主要的癫癎病理基础之一FCD在IE中占据相当比例 外科切除性手术治疗效果确切 并发症少 因此 应该对这类病人进行积极的手术前评估 病例1 女 1岁4个月 反复肢体抽搐发作伴意识丧失2月余患儿于2月余前活动中突发双眼上翻 牙关紧闭 口吐白沫 口唇发绀 四肢僵硬 意识丧失 持续约半小时后相同症状反复发作 多次发作后伴体温升高住院治疗 发作严重时呈持续状态服用卡马西平 奥卡西平 丙戊酸钠 硝西泮 注射力月西等药物 症状控制不佳 仍反复发作 多时一天20 30次 病例1 脑电图 发作间期 左侧额叶尖波 病例1影像 病例1影像 病例1术后MRI 病理 HE ILAEFCDIIb型 病例1术后MRI 病例1术后MRI FCD皮层 HE 100 灰白质相对模糊 皮层结构紊乱 神经元拥挤 形态异常 排列混乱 FCD气球细胞 HE 200 灰白质交界处多见 箭头示 该细胞本质为变性神经元 体积较大 缺乏尼氏体 胞质红染 细胞核核偏位 病理诊断 指定处脑组织 浙二医院2014 04536A3 局灶性皮质发育不良 ILAEFCDIIb型说明 评价巨脑回受显微切片限制 但我们看到的严重皮质发育不良符合病变的存在 显微镜下检查 标本切片由皮质和皮质下白质组成 皮质显示正常皮质结构畸形和神经元拥挤 混乱 皮质层较正常增宽 但复杂的旋转定向限制了确定性 巨细胞性的和形态异常的神经元常见 皮质和皮质下白质中见较多 病例1 术后3月时无发作 目前随访2年偶有发作 病例2 患儿 男 1岁7月 反复发作性肢体抽搐11月余患儿8个月大时无明显诱因下出现肢体抽搐 双眼上翻 意识丧失 后患儿抽搐逐渐频繁加重 4 5次 天EEG 发作间期EEG示 后头部背景左侧明显 右侧半球持续性慢波 左侧额叶间歇性慢波 右侧额颞顶叶区域性尖波 左侧额叶 FP1明显 尖波陆续予 曲莱 妥泰 治疗 治疗效果不佳 仍有发作10余次 发作间期脑电图 病例2 术后CT 术后MRI 病理诊断 右侧额叶 OSR 2013 38208 局灶脑皮质发育不良 ILAEFCD类型IIb显微镜下检查 切片可见脑皮质及白质 脑皮质结构异常 神经元拥挤 可见增大的形态不良的神经元 偶尔可于脑皮质及白质中见到气球样细胞 可见到Chaslin s神经胶质增生 未见明显的肿瘤性 炎症性 传染性病变 病例2 随访3年 开始1年半无发作 但后1年半发作2次药物同术前 手术治疗是部分IE的治疗选择 手术治疗包括切除 破坏或阻断癫癎脑组织 中止癫癎发作 Mosh SL etal Lancet 2014Sep23 pii S0140 6736 14 60456 6 癫癎手术治疗的标准和评估方法 手术治疗IE可有效达到癫癎无发作 ATLRx 前颞叶切除术 Tlesx 颞叶病灶切除术 ETLesx 颞叶以外病灶切除术 ETLx 颞叶以外切除术 Hx 大脑半球切除术 功能或解剖 研究共纳入615例手术治疗的成人难治性癫癎患者 评估癫癎手术治疗的长期疗效结果表明 术后5年癫癎无发作患者比例为52 术后10年为47 随访中28 癫癎无发作患者停止药物治疗 deTisiJ etal Lancet 2011Oct15 378 9800 1388 95 婴幼儿难治性癫癎外科手术 IE的针对性治疗 遗传性 单基因 结构性代谢性免疫性感染性不明 代谢性病因解读 概念癫癎是一种具有多种临床表现的代谢性功能障碍 疾病的结果氨基酸病 如苯丙酮尿症 PKU 吡哆醇 维生素B6 依赖性癫癎 诊断依据必须这种代谢性障碍显著增加癫癎发生的危险性 遗传代谢病 遗传代谢性疾病是婴幼儿症状性癫癎的重要原因之一 此类疾病中大约有200种伴有惊厥或癫癎 其中约50种在婴儿期发病绝大部分是AR遗传 少数是XR或者AD 遗传代谢病 提示可能是遗传代谢病导致癫癎的线索 惊厥 肌阵挛发作 一些癫癎脑病 婴儿痉挛症 大田原综合征以及婴儿早期肌阵挛脑病 等 多数治疗困难起病时间 新生儿期或婴儿期 尤其是生后数日后出现发作伴随症状 多系统受累 智力运动发育落后 倒退 肝脾大 心肌病 皮肤病变 特殊气味等实验室检查 大细胞贫血 与表面上的疾病不相符合的代谢性紊乱或发作性代谢紊乱EEG 爆发抑制 多灶性棘慢波 背景慢家族史 有同胞不明原因死亡 或者近亲结婚 66 可治疗的代谢性癫癎的诊疗总结 EurJPaediatrNeurol 2012 16 2 179 91 修改 IE的针对性治疗 遗传性 单基因 结构性代谢性免疫性感染性不明 免疫性病因解读 概念癫癎是自身免疫介导的中枢神经系统炎症的结果如自身免疫性脑炎 抗NMDA性脑炎 边缘性脑炎诊断依据必须这种免疫状态显著增加癫癎发生的危险性 难治性癫癎 免疫性 自身免疫性癫癎是难治性癫癎的一种新确认的可治性病因一项研究对2005年至2010年在梅奥癫癎和神经免疫学诊所治疗的表现为IE患者进行了回顾性分析 研究入选了32例疑似自身免疫性癫癎的患者 19名女性 13名男性 其中仅有癫癎发作患者11例 以癫癎为主要症状的患者21例 免疫治疗后 67 患者无癫癎发作 ANewEpilepsyEtiology medscape Jan15 2013 难治性癫癎 免疫性 临床提示疾病诊断的线索包括患者自身免疫性疾病史或家族史 如口炎性腹泻 糖尿病 红斑狼疮 干燥综合征 类风湿关节炎 甲状腺疾病 恶性肿瘤史发病年龄相对较晚 但无其他明显癫癎发作的病因解释 如脑肿瘤或卒中 频繁癫癎发作 多灶性或变异性癫癎发作类型 AEDs无法控制病情患者可能存在其他相关的神经精神症状 包括焦虑 抑郁 认知困难 记忆力减退 或人格改变 ANewEpilepsyEtiology medscape Jan15 2013 难治性癫癎 免疫性 高达16 的癫癎病人可具有自身免疫发病机理 80 的自身免疫性脑炎患者有癫癎发作 癫癎对于那些急性起病的重症或者难治性颞叶癫癎 以及相应自身免疫性脑炎临床综合征样表现的癫癎均应考虑做相关抗体检测对高度怀疑自身免疫性癫癎 应考虑进行静脉注射甲基强的松龙或静脉注射免疫球蛋白免疫治疗试验 EkizogluEetal Epilepsia2014 55 414NatRevNeurol 2014May 10 5 240ArchNeurol2012May 69 5 582 93 儿童发作疑似自身免疫性癫癎的诊断标准及支持特征 Epilepsia 54 6 1036 1045 2013 难治性癫癎 免疫性 JAMANeurol2014Mar31 伴自身免疫病患者的癫癎风险 IE的针对性治疗 遗传性 单基因 结构性代谢性免疫性感染性不明 感染性病因解读 概念癫癎是一种感染原因直接导致的例如 结核 HIV 脑型疟疾 脑囊虫等证据这种感染性疾病必须使发生癫癎的危险性有实质性的增加 IE的针对性治疗 遗传性 单基因 结构性代谢性免疫性感染性不明 IE 不明 生酮饮食治疗 IE 不明 生酮饮食治疗 EpilepsyResearch