肾上腺疾病

肾 上 腺 疾 病,苏欣 副教授,一、肾上腺组织形态学,（一）起源： 皮质：腔上皮细胞，中胚层 髓质：神经嵴细胞，外胚层（二）皮质：束状带与网状带无截然分界，在ACTH刺激后靠近束状带的网状细胞可转变成束状带细胞。,（三）肾上腺皮质易发生结节，故肾上 腺发生“意外瘤”常见。（四）皮质与髓质无包膜分开，两者有 密切关系，去甲肾上腺素转变为 肾上腺素所需的苯乙醇胺甲基转 移酶的合成需要高浓度的皮质醇 参与。（五）在髓质中合成去甲肾上腺素和肾 上腺素的细胞有所不同,（六）嗜铬细胞的分布：交感神经节、副交感神经节、腹主动脉分叉处（ Zuckerkandl 器 ，与肾上腺一样也能合成去甲肾上腺素和肾上腺素，神经节只合成去甲肾上腺素）约15-20%成人嗜铬细胞瘤为肾上腺以外的瘤。包括Zuckerkandl apparatus、肾门、肝门、肾上极或下极、肝及下腔静脉之间，靠近胰头、腹膜后、髂窝、髂血管处、卵巢内、膀胱内，肛门内、精索、颅内、腹腔神经节、颈总动脉体。,嗜铬细胞瘤的几个10%,15-20%肾上腺外10%儿童10%多发或双侧10%术后复发10-17%恶性10%以意外瘤被发现1/3家族性,（七）嗜铬细胞分泌的激素：除去甲肾上腺素和肾上腺素外还可分泌其他激素包括多巴胺、VIP、脑啡肽、-内啡肽、ACTH、血清素、降钙素、甲状旁腺激素相关肽、神经肽Y等，因此嗜铬细胞瘤临床表现不均一，可合并皮质醇增多症、高钙血症、低钾血症、低血糖和糖耐量异常，甚至糖尿病。,八、遗传性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤,MEN2A（RET活化突变） 1型神经纤维瘤病（NF1失活突变）MEN2B（RET活化突变） 家族性副神经节瘤（SDH亚基突变）MEN1 （MEN失活突变） von Hippel-Lindau综合征（VHL失活突变）嗜铬细胞瘤、中枢神经血管母细胞瘤、视网膜血管瘤增生、肾细胞癌。Carney综合征：胃肠道基质瘤 肺软骨瘤 副神经节瘤，也可发生 食道平滑肌瘤和肾上腺皮质腺瘤,嗜铬细胞瘤的基因筛查,适应症：肾上腺外；双侧；单侧并家族史；单侧并发病年龄轻30岁； 有伴发综合征症状者腹部，盆腔和纵隔内：SDHB-SDHD-VHL-SDHC双侧，无MTC家族史或甲状腺肿：VHL-RET生化特征：肾上腺素型-RET；去甲肾上腺素型-VHL30岁，散发，单侧：VHL-RET-SDHB-SDHD-SDHC- FP/TMEM127颅底，颈部：SDHD-SDHC-SDHAF2-SDHB,九、肾上腺皮质激素合成通路,P450c17,二、肾上腺疾病,（一）分类 有功能和无功能 先天性与后天性 增生与肿瘤 皮质、髓质或混合性,（二）肾上腺皮质疾病1、增生（1）先天性：先天性肾上腺皮质增生（酶缺乏）、FH（2）Cushings病：下丘脑性、垂体ACTH瘤、（3）异位CRH/ACTH综合征,（4）结节性皮质增生，色素性小结节性肾上腺皮质增生、大结节性肾上腺皮质增生、特醛症2、肿瘤：皮质腺瘤、皮质癌、McCune -Albright综合征，MEN综合征,（三）肾上腺髓质疾病1、肿瘤：嗜铬细胞瘤、癌、MEN-2A，MEN-2B、von Hippel-lindau瘤：2、增生：双侧肾上腺髓质增生（四）无功能肾上腺肿瘤：意外瘤假性皮质醇增多症：酒精、抑郁症等引起的皮质醇增多症，医源性库欣综合征。,三、皮质醇增多症,ACTH依赖性Cushing s 病 ( 分泌ACTH的垂体肿瘤 ) 70%异位ACTH 或 CRH 综合征 15%原发性大结节性肾上腺增生非ACTH依赖性 10-15% 肾上腺腺瘤或腺癌原发性色素性小结节性肾上腺病McCune-Albright 综合征异常受体表达Cushing 综合征（GIP、IL-1）假性Cushings综合征 医源性ACTH/糖皮质激素过量,皮质醇增多症诊断,诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因,筛查病人：,1.有多个典型症状、体征者，如：满月脸、水牛背、多血质、紫纹等2.与年龄不相符的症状 (骨质疏松、高血压等)3.儿童身高较矮而体重增加4.肾上腺意外瘤患者注意排查用药史和急性应激病史,确诊库欣综合征,Cushings 综合征患者皮质醇分泌过量，失去昼夜节律，不受抑制起始筛查：深夜唾液皮质醇测定 24小时尿游离皮质醇测定 1mgDXM过夜抑制试验 2mg,48h DXM抑制试验确诊试验：午夜血浆皮质醇测定 CRH-DXM联合试验,病因诊断,ACTH测定（外周血，岩下窦采血）大剂量DXM抑制试验，甲吡酮试验等影像学检查 垂体MRI 肾上腺CT 碘化胆固醇扫描 其他：B超 胸片,皮 质 醇 增 多 症 的 治 疗,（一）Cushings 病的治疗：,1.首选经蝶窦垂体瘤手术。 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后亚最适剂量维持治疗，直至ACTH分泌功能恢复,2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤, 8%-29%)。激素替代治疗3. 垂体放疗：传统分次照射或立体定位放射手术4. 垂体大腺瘤：开颅手术,5. 药物治疗 1)肾上腺靶向治疗-类固醇合成抑制剂： 甲吡酮，酮康唑，氨基导眠能，咪妥坦，依托咪酯 2)肿瘤靶向性治疗 生长抑素类似物Pasireotide(SOM230),sst5选择性结合以往的奥曲肽和lanreotide是sst2选择性配体，无效。 多巴胺受体增效剂-cabergoline（选择性D2受体激动剂）有效，溴隐亭疗效有限。ACTH腺瘤有75%表达多巴胺D2受体。 血清素抑制剂（赛庚啶），GABA激动剂（丙戊酸钠）基本无效 3）糖皮质激素受体拮抗剂：RU486（米非司酮）,（二）肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：,手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗: 亚最适剂量维持量,维持时间为6-18个月（三）不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗,（四） 异位ACTH综合征：,治疗原发性肿瘤（手术）。不能根治者，药物治疗，双侧肾上腺切除，全身化疗，介入治疗，放疗等。 药物包括皮质醇合成抑制剂，生长抑素类似物，糖皮质激素受体拮抗剂,四、糖皮质激素缺乏,（一）分类原发性肾上腺皮质功能不全（Addisons 病）自身免疫性肾上腺炎：散发、APS、APS感染：结核、真菌、巨细胞病毒、HIV获得性：肿瘤转移、肾上腺出血、淀粉样变、血色病、 Waterhouse-Friederichsen综合征遗传性：先天性肾上腺发育不良（AHC） 肾上腺脑白质发育不良 家族性糖皮质激素缺乏继发性肾上腺皮质功能不全获得性、遗传性、手术、垂体炎、卒中、肉芽肿病、席汉氏综合征、放疗功能性肾上腺皮质功能不全,（二）诊断,常规生化：Na、 K、BUN、Ca盐皮质激素状态：Aldo、Renin评估HPA轴： 基础皮质醇水平 ACTH刺激试验（SST）：快速法、延长法 胰岛素耐量试验（ITT） CRH试验 过夜甲吡酮试验（30mg/kg,不超过3g）重症疾病时评估HPA轴：随机皮质醇、SST其他检查： 抗21羟化酶抗体、肾上腺CT、胸片、结核菌试验、血VLCFA、必要时 肾上腺活检、垂体MRI,(三)治疗,急性肾上腺皮质功能不全： 先测ACTH、Cot；如可能做SST 氢可 100mg q6h-q8h,补液，去除诱因 24小时后氢可 50mg q6h递减（不主张用DXM治疗重症疾病相关性肾上腺功能不全，可用氢可或甲强龙）