食管癌

,食管癌综合治疗及合理用药,（一）,提 纲,一、食管癌诊治概况二、食管癌的综合治疗三、总结及展望,提 纲,一、食管癌诊治概况二、食管癌的综合治疗三、总结及展望,男性发病率高于女性，东欧国家男女发病率比为7:12。,中国高发区的发病率比非洲西部低发区高出20倍2。,早期诊断困难，5年生存率在10%-25%1 。世界范围内食管癌发病率和死亡率分居第九、第八位；中国分居第五、第四位。,组织学类型也存在显著差异。美国和西欧人群以腺癌为主，占70%3；中国以鳞癌居多，占90%以上4 。,食管癌概况,1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010 Sep;117(9):427-4312. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1083. 2013年NCCN食管癌诊疗指南4. 中国食管癌规范化诊疗指南2013,我国食管癌高发区发病率及死亡率,5. 中国部分市县19982002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤 2007;16(3):142-146,我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性5。,WHO统计资料显示， 2008年全世界67.5亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万。,我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。,食管腺癌和鳞癌的差异,食管鳞癌和腺癌是完全不同的两种疾病。,中外食管癌指南对比,注：* 只仅针对食管下段腺癌或贲门腺癌患者。 NCCN指南中还列出根治性化放疗，推荐方案有：顺铂+5-Fu（1类推荐）、顺铂+伊立替康、顺铂+紫杉醇/多西他赛、多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨、奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨。,NCCN食管癌指南,顺铂类证据奥沙利铂、卡铂B类证据,顺铂、奈达铂一线药物奥沙利铂、洛铂二线药物,中外食管癌指南差异,西方食管癌治疗因腺癌居多，借鉴胃癌经验较多，以氟尿嘧啶类为基础化疗，倾向手术，检测Her-2等;中国食管鳞癌居多，倾向放化疗联合的保留食管的治疗，以铂类为基础化疗，局部晚期食管癌建议放化疗联合 ;国外的研究结果不能完全适用于中国的食管鳞癌治疗，不能盲目照搬国外的研究结果，应该有条件和有选择地借鉴国外经验。,食管癌中西方诊治差异 治疗方案的差异,营养状况差,确诊时多为中晚期,毒性反应耐受性差,治疗剂量1. 化疗用药量偏低 ，实际应用国外低限水平2.分割药物降低副反应3.同步放化因毒性反应重，文献报道较少，相对序贯放化疗或交替放化疗应用较多,国内食管癌患者,亟需国内多中心随机对照临床剂量确定试验面世,食管癌中西方诊治差异 治疗方案的差异,术后辅助治疗的共识与差异,国内以鳞癌为主，多为中晚期，目前没有标准的方案，但术后治疗较积极期待更多的随机临床试验出炉.,中西方食管癌治疗分歧主要集中在鳞癌上：1.国外以腺癌为主 国内90%为鳞癌2.国外临床试验基于腺 癌或胃食管癌结合部癌3.NCCN指南不完全适用 于中国食管癌的临床实践,提 纲,一、食管癌诊治概况二、食管癌的综合治疗三、总结及展望,食管癌治疗发展史,20世纪90年代,20世纪80年代,20世纪70年代,19世纪70年代,新辅助治疗、辅助治疗、靶向治疗等综合治疗的研究，疗效进一步提高。,顺铂与氟尿嘧啶等联合应用，临床疗效明显提高。,化疗只用于晚期食管癌，多数采用单药治疗，疗效不理想。,1877年Czerny首次报道食管癌手术获得成功，1940年，吴英凯教授在我国开创外科治疗食管癌先河。,外科手术,单药化疗,顺铂,综合治疗模式,规范化诊治流程,TNM分期治疗策略,第7版 食管癌TNM分期示意图,期治疗原则及方案,首选手术治疗。心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除，术后不行辅助放疗或化疗。内镜下粘膜切除仅限于粘膜内癌，而粘膜下癌应行标准食管癌切除术。,II期治疗原则及方案,首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除T2-3N0M0，术后不行辅助放疗或化疗。对于完全性切除的T1-2N1M0患者，术后行辅助放疗可能提高5年生存率。对于食管鳞癌，目前尚无证据支持术后化疗。对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。,临床常用联合化疗方案的组成和用法,食管腺癌常用的方案,临床常用联合化疗方案的组成和用法,对于T1-2N2M0，T3N1-2M0和部分T4aN0-2M0：手术为主的综合治疗；对于b和c：术前辅助治疗后再手术；,建议有条件的医院可以开展新辅助放化疗（含铂方案的化疗联合放射治疗）的研究，与单一手术相比，术前同步放化疗可能提高患者的总生存率。,期治疗原则及方案,1、术前新辅助化疗,降低肿瘤级别缩小原发肿瘤体积控制和消除微小转移灶,对化疗药物体内敏感性的评价 提高手术切除率提高术后长期生存率,超过T2及任何淋巴结阳性的局部晚期食管癌患者可考虑行术前新辅助化疗,目 的,作 用,新辅助化 疗,新辅助化疗原则,目前标准方案,DDP/5-Fu为基础的术前联合化疗方案：有效率40%-58%，病理完全缓解(pCR)率为2.5%-5.0%,紫杉醇PTX伊立替康CPT-11奈达铂NDP等,新一代化疗药物,术前新辅助化疗,建议化疗2周期后，进行疗效评估，对于适合手术的患者间歇2-4周，即可行手术治疗。,目前常用化疗方案,DDP+5-Fu/（CF）PTX/ CPT-11+ DDPNDP+FT207/5-Fu+CF,临床常用联合化疗方案的组成和用法,临床常用联合化疗方案的组成和用法,有淋巴结转移和局部分期较晚的B和期患者,可提高1年生存率，有利于降低术后局部复发率，不增加手术并发症发生率,DDP+5-FU/CAPPTX+CBP/DDPOXA+5-FU/CAPCPT-11+DDPTXT/PTX+5-FU/CAP,放射剂量：临床靶区(CTV)剂量40Gy(36-46Gy)。放化疗后45周左右手术。对于术前放化疗，DDP+5-FU/CAP被推荐为2A类证据。其他方案均为2B类证据。,2、新辅助同期化放疗,人群,方案,优势,改善局部晚期食管癌预后，关键在于提高R0切除率，尤其是pCR率与控制围手术期死亡率，新辅助放化疗的人群应该选择有淋巴结转移和局部分期较晚的B和期患者 新辅助治疗有可能错过切除局部病灶的最佳时机，尤其是治疗失败后造成转移范围扩大。治疗前多学科会诊，制定治疗方案；治疗中及时评估，及时采取干预措施，进行多学科会商调整治疗方案，努力使患者最大受益。,新辅助治疗需慎重,3. 我国术后辅助化疗建议,食管癌术后,R0切除,R1切除,R2切除,以5-FU为基础的放疗+化疗f,以5-FU为基础的放疗+化疗或挽救治疗,淋巴结阴性,淋巴结阳性,腺癌,鳞癌,T1,N0,T2,N0,T3-4,N0,T1-2,N0,T3-4,N0,观察,观察或以5-FU为基础的放疗/化疗a,以5-FU为基础的放疗/化疗b,观察或以5-FU为基础的放疗/化疗d,观察或以5-FU为基础的放疗+化疗e,观察,观察或以铂类/5-FU类为基础的放疗/化疗c,鳞癌,近端或中段食管腺癌,远端食管腺癌，GEJ,a. 对于部分T2N0M0的食管腺癌患者，可以进行观察，若复发高风险者，可以考虑以5-FU为主的化疗或联合局部放疗，此类治疗可能降低复发。b. 对于T3N0M0的食管腺癌患者建议术后行以5-FU为主的化疗或联合局部放疗，降低复发风险。 c. 对于食管鳞癌的患者，建议观察。目前的证据显示能降低复发风险，有一定的 生存优势。d. 对于远端食管腺癌，目前划分为胃-食管交界处腺癌（GEJ），参照胃癌的治疗。e. R1切除的患者，考虑为股息切除术后，联合放化疗降低复发转移的风险。f. R2切除的患者，则进行挽救治疗。化疗以铂类为基础的化疗方案（铂类+5-FU/紫杉类/喜树碱类），根据REAL2试验表明在胃癌及胃食管结合部癌中，L-OHP效果不亚于顺铂，Xeloda效果不亚于5-FU 。紫杉类、喜树碱类药物和一些分子靶向药物正在探索应用中。,标注说明,年轻、低分化、淋巴/神经血管侵犯、残端阳性、淋巴结阳性等,DDP/5-FUDDP/5-FU/CFDDP/PTX(或TXT),一般用4-6周期,术前曾接受化疗或化放疗者，术后需根据癌残留程度判断术前治疗的有效性，决定辅助治疗是否更换方案。,人群,周期,方案,3. 术后辅助治疗,有明显外侵或伴淋巴结转移患者如T1-4N1,DDP+5-FU,同期放化疗后，再行化疗4周期。,术后化放疗,人群,方案,根治性切术术后 辅助治疗取决于手术切缘是否为阳性、淋巴结有无转移和组织学特点等。 具体建议：对期以上高危病人，考虑化疗，于手术后3-4周开始，一般4-6个周期，。T1N0 ，切除长度不足、伴低分化或未分化、年龄40岁者；T2N0 ，伴淋巴管、及神经浸润或切缘阳性者；T3-4N0 或T1-4N1-3 ，外侵或淋巴结转移严重者；发现或可疑有远处转移的任何T任何N的M1 患者。,食管癌辅助治疗合理用药建议-1,食管中上段癌术后更倾向进行放化疗，而下段癌更倾向观察。如手术后病理残端镜下阳性或切除长度不足的进行术后放疗或放化疗。食管姑息术后 R1、R2切除术后接受辅助治疗已成为共识，可以耐受放化疗者，推荐5-FU为基础的化疗联合放疗，可以延长生存期。可切除的食管癌术前行放化疗者，术后适时行辅助化疗对进一步改善生存期有意义 。放疗方法：通常进行普通放疗或适形放疗，总剂量5060Gy。,食管癌辅助治疗合理用药建议-2,食管腺癌和食管胃结合部癌术后 辅助治疗获益得到越来越多的试验支持，尤其是伴淋巴结阳性等高危因素者，生存获益可能更有优势。具体方案借鉴胃癌。 食管鳞癌术后 辅助治疗的价值还有争议，国外多建议观察，亚洲及国内专家推荐积极治疗，尤其是淋巴结阳性、T3-4等高危因素者，推荐铂类/5-FU为基础的化疗联合放疗。,食管癌辅助治疗合理用药建议-3,我国食管癌术后辅助治疗的指南 对于期、期推行以手术为主的综合治疗，推荐术前先行同时放化疗或化疗（包括介入治疗）或放疗，再手术，术后4周左右再化疗，有癌灶残留者，按术中放置的金属标记定位设野放疗或同时放化疗。,中国食管癌规范化诊治指南,食管癌辅助治疗合理用药建议-4,术后辅助化疗方案大多采用DDP+5-FU、DDP+CF+5-FU、DDP+PTX(或TXT)，一般用46周期。具体方案同新辅助治疗。,期治疗原则及方案,止痛,化疗放疗,姑息治疗,营养支持,内镜治疗,姑息治疗是主要手段！,吻合口复发：可考虑再切除。之前未应用放疗或化疗：首选放疗同步5-FU+DDP化疗及其他选择，包括内镜治疗。放化疗后出现的局部复发：应该判断患者是否能够耐受手术以及复发灶是否可切除。若术后复发，则应考虑行姑息治疗。,1、局部复发食管癌,综合治疗、姑息治疗和支持治疗,2、不可切除的食管癌,免疫系统疾病,T4b、N3和期,恶病质不能耐受手术,造血系统疾病,严重心肺疾病,不可切除的食管癌,对T4b、N3的患者，同期放化疗能增强食管癌局部肿瘤的控制和减少远处转移，提高患者的生存率；对期不能切除肿瘤的患者，首选5050.4 Gy放疗并同时5-FU+DDP联合化疗；S-1/ DDP同步放疗对晚期颈段食管癌有一定的临床疗效，延长生存期，不良反应可以耐受。,不可切除的食管癌,期食管癌治疗原则,DDP+5-FUDDP+CF/5-FUNDP+5-FU/CAPPTX/TXT+DDPCPT-11+DDP,一线化疗可供选择的方案,依据：样本较大疗效较肯定生存期较长耐受性较好用药方法较简便对鳞癌疗效较好对鳞癌、腺癌都有效,一线化疗的合理用药,1.以4-6个周期为妥；2.化疗2个周期复查，疾病进展或毒性不能耐受者，应立即改换调整一线治疗方案或开始二线治疗；3.若化疗4个周期后，病灶SD者，可继续用一线方案或调整改换进行二线治疗。,临床常用一线联合化疗方案的组成和用法,临床常用一线联合化疗方案的组成和用法,临床常用一线联合化疗方案的组成和用法,1.一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改用其他一线方案；2.除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受的药物；3.身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化疗法或低剂量DDP/5-FU生化修饰疗法或节拍疗法等；4.不宜用联合化疗者可用单药治疗。,二线化疗,临床常用二线联合化疗方案的组成和用法,组成原则：1）一线用DDP者二线改为NDP或LBP或OXA。2）一线用5-FU者二线改为CAP或S-1或Tegafur或加CF。3）一线用PTX者二线改为GEM或NVB或CPT-11或TXT。4）不宜用Platinum或Taxanes患者二线可用GEM、NVB、CPT-11、PYM、BLM等二药联合。5）体弱或骨髓功能低下者可用VCR-PYM(或BLM)同步序贯疗法或低剂量DDP+5-FU的生化调节疗法或单药节拍化疗。,临床常用二线联合化疗方案的组成和用法,临床常用二线联合化疗方案的组成和用法,目 的,预防和减轻患者痛苦，不管疾病分期或是否需要其他治疗，尽可能保证患者生活质量。如能减轻主要的症状。,二线治疗2个周期没有改善，KPS评分60分，疾病进展或不宜耐受二线化疗或出现严重并发症或伴随病患者。,适应证,最佳支持治疗,食管梗阻营养支持；消炎、解痉：选用消炎解痉液或碘醋合剂或开管散或开道散等含咽；食管扩张术或食管内支架置放；激光切开松解；光动力治疗（PDT）或放疗（腔内照射）；放置胃管造瘘或肠造瘘。,最佳支持治疗,食管破裂与穿孔立即禁食、禁饮、禁咽唾液；广谱抗生素应用；止血、输血、补液、肠外营养；食管支架置放，阻塞瘘口；对胸腔、肺、纵隔等部位的积液、积脓，尽快在CT或B超引导下抽出或封闭引流；积极外科处理。,最佳支持治疗,疼 痛按三阶梯止痛疗法进行止痛治疗。癌性恶病质维持基本营养；应用食欲促进剂：如孕酮（甲地孕酮、甲羟孕酮）、激素（糖皮质激素、同化类激素）；应用代谢调节剂：如沙利度胺、非甾体类抗炎药物、硫酸肼、胰岛素等；生物治疗及扶正中药治疗。,最佳支持治疗,出 血如果是食管-主动脉瘘引起的急性出血，这种食管癌出血则可能临终事件，要特别谨慎；止血药物治疗；如果出血主要发生在肿瘤表面，用双极电凝或氩等离子体凝固治疗有可能会有效控制这种出血；外照射放疗；介入治疗止血,最佳支持治疗,癌性乏力治疗贫血相关性乏力；治疗白细胞、血小板减少性乏力；治疗癌因性疲乏症；治疗甲状腺功能减退性乏力；治疗低蛋白血症；治疗癌性抑郁症。,最佳支持治疗,靶向药物在食管癌治疗方面的研究多是/期临床研究，且大部分是联合放化疗。,食管癌的靶向治疗,ToGA：针对HER2阳性人群（特别胃食管结合部癌）,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选择,3803例患者接受筛选,810例 HER2-阳性* (22.1%),584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者,主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学,分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,时间 (月),36,ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组,常用化疗药物的毒性反应及注意事项,骨髓抑制、过敏反应、体液潴留和水肿以及胃肠道反应,多西他赛,静滴60分钟，用药前口服地塞米松预防过敏反应和体液潴留综合症。测心率、血压变化。加强骨髓抑制的观察。,伊立替康,胃肠道反应、延迟性腹泻、急性胆碱能综合征、白细胞、血小板减少、贫血及骨髓抑制或合并严重感染。,静脉滴注时间通常30分钟，最长不超过60分钟。密切监测血象及肝肾功能。本药是一种辐射增敏剂，与放疗同时应用可产生严重毒性。,严重恶心、呕吐、肾毒性、骨髓抑制、听神经损害、耳鸣、耳聋、视神经乳头水肿、外周神经毒性,顺 铂,检查肾功能。用药前后须水化、碱化、利尿，补液量2000ml以上。化疗前采用有效镇吐药治疗。有听力减退、耳鸣、头晕等立即停药。,吉西他滨,骨髓抑制特别血小板降低、便秘、腹泻、口腔炎、发热、皮疹和流感样症状，过敏,静滴3090分钟，稀释后立即使用。用药期避免食用可能引起腹泻的食物，禁用增加肠蠕动的药物。与亚叶酸、5-FU联合应用，应先使用本药。,常用化疗药物的毒性反应及注意事项,神经毒性、胃肠道反应、腹泻、血液学毒性,奥沙利铂,须在氟尿嘧啶前给药。不要与碱性药物或溶液或氯化物一起使用。低温可致上呼吸道痉挛和周围神经毒性,需避冷。,常用化疗药物的毒性反应及注意事项,提 纲,一、食管癌诊治概况二、食管癌的综合治疗三、总结及展望,食管癌的治疗小结,局部晚期及转移性食管癌所占比例大：80%单纯手术或放疗效果差：5年生存率20%食管癌综合治疗引起重视强化局部控制：放疗改善全身控制：化疗,如何合理的组合各种治疗方式，即合理的综合治疗策略成为关注的焦点！,思考及展望,我国属于食管癌高发国家, 与西方国家的食管癌相比，在病因及发病学、病理类型、手术方式等诸多方面都有很大差异，我们必须加快开展高质量的临床研究，积累自己的经验，探索出有中国特色的治疗模式，提高我国食管癌的治疗水平。 感谢您的聆听!,胃癌围手术期综合治疗和合理用药,（二）,胃癌的分期（第六、七版）,Daniele Marrelli et al. Ann Surg 2012;255:486491,第六版分期,第七版分期,胃癌术后生存状况（六版 vs 七版）,局部晚期胃癌治疗概况,手术是胃癌唯一的治愈手段超过一半术后发生复发转移如何降低术后复发率？ 改善手术方式：D0,1D2 加强围手术期治疗：术前术后放化疗,胃癌术式的选择对预后的影响,D2切除需要手术者接受过相当程度的训练并拥有相应的专业技能东亚国家的标准手术西方国家推荐术式D2基础上联合脾切除或D3式手术不优于D2式手术,Lancet Oncol. 2010 May;11(5):439-49.,D1：将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或全胃切除），并包括大、小网膜淋巴结（包含了贲门右、贲门左淋巴结，胃小弯、胃大弯，幽门上、幽门下淋巴结）。D2：D1附加胃左血管旁淋巴结、肝总动脉旁、腹腔干、脾门和脾动脉旁淋巴结清扫。,胃癌围手术期治疗的目的,胃癌单纯手术存在局限性：T4或部分T3病例手术难度及风险较大 扩大手术不能带来治愈率的提高根治术后复发和转移率较高胃癌围手术期治疗的目的：提高局部切除率，改善远期生存,LAGC手术前后辅助治疗发展历程,2007 2010 ACTS GC S-1,China：？,手术前后辅助治疗,胃癌术后辅助化疗临床试验Meta分析,Sakamoto J，DanielCoit ；2004，2007,病例数：3809 pts方法: 12 RCT （1998.12007.12）日本：4, 意大利：4 , 法国：2, 西班牙/波兰：1D1以上手术病例纳入，并且排除病理分期为T1病例手术组 (1913 pts) vs 化疗+手术组 (1896 pts),Br J Surg. 2009 Jan;96(1):26-33,结果:辅助化疗可降低术后22%死亡风险，HR: 078 (95 CI 071 to 085) 亚组分析显示，辅助化疗的优势不受如下因素影响： 肿瘤侵犯深度 淋巴结转移情况淋巴结清扫情况 东西方人种 给药途径,Meta- analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group,Meta分析结果,肯定了术后辅助化疗的生存优势和必要性亚组分析表明术后辅助化疗比单纯手术有更大生存优势，不受阳性淋巴结数目、侵袭深度、东西方人种、随访时间、化疗周期数及化疗方案的影响与单纯手术相比，辅助化疗能使肝脏、腹膜、淋巴结、局部复发转移的风险减小,胃癌辅助治疗适合人群,有淋巴结转移者或T3/T4者根治术后应作辅助化疗T1-2N0M0一般情况下不行术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵、年龄低于50岁,胃癌围手术期治疗主要研究,1） D Cunningharn et al., New Eng J med; 355 11-20, 2006.,2） JS Macdonald et al., N Engl J Med; 345 725-730,2001.,4） WCGIC O-0007,3） M Sasako et al., J Clin Oncol 29:4387-4393.2011,术后辅助化疗 S1 单药ACTS-GC,1059 例(stage II/III ，D2),随访3年,S-1治疗12个月， 80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周78%的病例完成了6个月治疗，71%完成了12个月3/4度毒性反应少见 (恶心、腹泻3-4%),50%分期II期，40% III期 45% T3-4，90% N+,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,新型口服氟尿嘧啶类药物:Tegafur (5FU前体药物)吉美嘧啶奥替拉西三药复合制剂,DFS: 72.2%,DFS: 59.6%,ACTS-GC：总生存 (OS),Sasako M et al.J Clin Oncol. 2011;29(33):4387-93.Sakuramoto S et al . N Engl J Med. 2007;357(18):1810-20.,3年OS,5年OS,3 年 OS,5 年 OS,亚组分析-II期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,232233,230226,186178,10088,2527,(years),No. at riskTS-1手术,3年OS- TS-1 90.7% 手术 82.1%,HR = 0.59 0.36-0.99p = 0.042 (log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,231233,215207,161143,8568,1919,(years),3y RFS- TS-1 83.7% -手术 72.1%,HR = 0.55 0.36-0.83p = 0.004(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),亚组分析-IIIA期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,191196,136132,6759,1814,(years),No. at riskTS-1手术,3 year OS- TS-177.4% - 手术 62.0%,HR = 0.66 0.45-0.97p = 0.032 (log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,176170,111102,5247,117,(years),3year RFS- TS-169.1% - 手术 56.5%,HR = 0.64 0.45-0.90p = 0.009(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),亚组分析-IIIB期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,8576,5954,3425,1010,(years),No. at riskTS-1手术,3y OS- TS-163.4% -手术 56.6%,HR = 0.73 0.45-1.18p = 0.192 (log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,7660,4335,2617,56,(years),3y RFSTS-149.9% - 手术 38.3%,HR = 0.69 0.46-1.04p = 0.075(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),无统计学差异！,S-1显著降低淋巴结及腹膜复发转移,Sasako M et al.J Clin Oncol. 2011;29(33):4387-93.,不良事件：S-1组,S-1 安全人群（n=517）,Sakuramoto S et al . N Engl J Med. 2007;357(18):1810-20.,消化道反应相对较重，用药需注意患者饮食和体重情况,II、IIIA期根治术后患者, S-1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存指南推荐：仅适用于D2根治术后II期和IIIA期患者，对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者IIIB期根治术后无统计学差异原因分析： 患者样本量不足? (每组不足90例) 联合铂类? ( SP 或 SOX) 缺乏证据,ACTS-GC 结果,II, IIIA / IIIB* 期胃癌D2切除术患者 既往未接受过化疗和放疗,XELOX 8 周期（6个月）,无辅助化疗,随机分组,主要终点：3年DFS次要终点：OS及药物安全性,n=1035,n=520,n=515,*第6版AJCC/UICC肿瘤分期手册（2003-2010） 根据分期、国家及年龄、性别和淋巴结分期等分层分析GASTRIC project: 3年DFS与5年OS极为相关（Burzykowski et al. ASCO 2009）,卡培他滨: 1000mg/m2 bid d114 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w,1：1,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013,术后辅助化疗 XELOXCLASSIC,CLASSIC临床研究结果,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013,XELOX组较单纯手术组，复发风险降低42%，死亡风险降低34%,CLASSIC-DFS亚组分析结果,不良事件：XELOX组,XELOX 安全人群（n=496）,Bang et al . Lancet 2012;379: 315-21.,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013,CLASSIC结论,D2术后XELOX辅助化疗DFS和OS获益对于/期可手术胃癌患者，胃D2术后XELOX术后辅助化疗是有效且可耐受的ACTS-GC和CLASSIC的研究结果一致表明，对于可手术胃癌患者D2术后以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗可提高OS,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013,D2根治术后辅助化疗选择,辅助化疗可以提高II、III期胃癌DFSII期和IIIA期胃癌患者可选择单药S-1，也可选择XELOX方案辅助化疗IIIB期患者可选择XELOX方案年老体弱或体力状况较差的患者可选择S-1,可切除胃癌围手术期化疗-MAGIC研究,胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）,ECF* 3cs-手术-ECF 3cs,单一手术,N=250R0 69.3%,N=253R0 66.4%,ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001,Cunningham et al, NEJM 2006,Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomization,0,12,24,36,48,60,72,CSC,S,Survival rate,36.3%,23%,含D1，D2以及胃食管切除术D2约占40%,不良事件：化疗组,Cunningham et al, NEJM 2006,围手术期化疗组2例病人开始治疗60天内死于心脏疾病,围手术期化疗推荐方案及疗程,术前化疗可以降期，提高手术切除率围手术期化疗提高远期生存ECF围手术期化疗成为欧洲胃癌标准治疗ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）术前化疗周期数为2-3周期（2B）,ECF（标准）术前、后各三周期 EPI 50 mg/m2 IV d1; CDDP 60 mg/m2 IV d1; 5-FU 200 mg/m2 IV civ24h d1-21EOF（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; OXA 130 mg/m2 IV d1; 5-FU 200 mg/m2 IV civ24h d1-21,ECF及其改良方案,q21d,q21d,ECX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; CDDP 60 mg/m2 IV d1; 5-FU 500-600 mg/m2 civ24h d1-5EOX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; OXA 130 mg/m2 IV d1; 5-FU 500-600 mg/m2 civ24h d1-5,ECF及其改良方案,q21d,q21d,ECX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; CDDP 60 mg/m2 IV d1; CAPE 625 mg/m2 PO BID d1-21EOX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; OXA 130 mg/m2 IV d1; CAPE 625 mg/m2 PO BID d1-21,ECF及其改良方案,q21d,q21d,新辅助化疗与辅助化疗方案的关系,新辅助治疗不仅可以提高手术完整性切除率，同时又是患者术后辅助化疗方案选择的最重要决定因素之一。术前新辅助化疗方案有效者，辅助化疗时可以继续原方案要考虑患者术后消化道重建带来的病理生理变化，以及重复化疗的耐受性，必要时适当调整。新辅助化疗无效者，辅助化疗可考虑换其他药物或定期观察，目前缺少相应证据。,入选标准:,可切除 IB- VI M0,胃或胃食管结合部腺癌,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗-INT-0116研究,281例,275例,大部分肿瘤位于胃远端20%为贲门癌69%为T34 期85%有淋巴结转移,D0/D1: 90%D2: 10%,随机分组,辅助放化疗较单纯手术的总生存和无复发生存率提高,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,化放疗,仅手术,(P0.001),41%,50%,48%,31%,(PT1N0,手术或内镜下切除,术前化疗,手术,手术,术后化疗,辅助放化疗,辅助化疗,病例一,男性，56岁胃窦癌远端胃大部切除术后4周手术记录见肿物位于胃窦，侵透浆膜，胃周多发肿大淋巴结，肝表面及腹腔未见转移灶。术中清扫胃大小弯、胃左、肝总及脾动脉周围及脾门淋巴结术后病理：胃窦溃疡型中低分化腺癌，侵透浆膜达脂肪组织，可见脉管癌栓，未见神经受累，上下切缘阴性，淋巴结8/32术后恢复可，伤口已愈合。,病例一,诊断： 胃窦中低分化腺癌D2根治术后IIIC（pT4aN3aM0）处理： 基线检查：胸腹盆增强CT，肿瘤标志物 化疗方案：拟XELOX 8个周期至术后6个月不良反应：粒细胞I度，血小板I度，神经毒性II度（6周期后）处理：改为单药卡培他滨治疗，至术后6个月 此后定期复查,病例二,女性，64岁胃体癌全胃切除术后3周术见肿瘤位于胃体大弯侧，侵透浆膜，腹盆腔及肝脏表面未见转移，胃周见数枚肿大淋巴结，术中清扫胃大小弯、胃左、肝总及脾动脉周围及脾门淋巴结术后病理：胃体溃疡型低分化腺癌伴部分印戒细胞癌，侵透浆膜，可见脉管癌栓，未见神经受累，淋巴结0/22。术后恢复可。,病例二,诊断： 胃体低分化腺癌D2根治术后IIb（pT4aN0M0）处理： 基线检查：胸腹盆增强CT，肿瘤标志物 化疗方案：单药S1 60mg bid d1-14 q21至术后12个月不良反应：粒细胞I度，恶心呕吐II度，厌食II度，腹泻I度，体重下降4Kg。处理：S1减量至50mg bid后反应减轻，体重未再下降，完成12个月化疗。此后定期复查。,病例三,男性，78岁贲门癌全胃切除术后26天术中见肿瘤位于胃食管结合部，侵及部分食管，胃小弯多发肿大淋巴结，切除部分食管及全胃以及胃周、腹腔干周围淋巴结。术后病理：贲门中分化腺癌，侵及浆膜外脂肪，淋巴结转移3/26，未见脉管癌栓，切缘阴性。术后恢复尚可，KPS 80分,病例三,诊断： 贲门中分化腺癌D2根治术后IIIb（pT4aN2M0）处理：年龄大，一般情况欠佳 基线检查：胸腹盆增强CT，肿瘤标志物 化疗方案：单药S1 60mg bid d1-14 q21至术后12个月不良反应：粒细胞I度，恶心I度，厌食I度，治疗期间体重未再下降。处理：S1继续服用完成12个月化疗。此后定期复查。,胃癌姑息治疗,（三）,一、概 论,中国胃癌患者发现时多已处于进展期即使根治术后仍有较大比例患者复发转移对于Karnofsky评分60或ECOG评分2的患者给予以全身化疗为主的姑息治疗可延长患者生存,Her2 IHC 2+/FISH+，IHC3+,进展期胃癌患者行姑息化疗意义明确可延长生存近一年,二、姑息一线治疗：获益肯定,胃癌姑息化疗药物选择原则疗效稳定可靠，生存获益明显有坚实的循证医学证据一般采用联合用药充分考虑“利弊”（疗效与副作用）,二、姑息一线治疗：选药原则,胃癌姑息化疗常用药物（2000年前） 5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星 上诉药物的组合方案包括：FAM、FAMTX、EAP、ELF、CF、ECF经过多项期临床研究对比，CF方案高效、低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定ECF方案疗效更高，但毒性限制其使用,二、姑息一线治疗：常用药物、方案,二、姑息一线治疗：CF、ECF由来,胃癌姑息化疗常用药物（2000年后新药涌现）卡培他滨： ML17032、REAL-2奥沙利铂： REAL-2、G-SOX多西紫杉醇：V325替吉奥S-1： SPIRITS（日本）、START（日本）、SC-101（中国）、FLAGs（西方）伊立替康CPT-11：V306、JCOG 9912、TOP-002（更推荐用于二线化疗）,二、姑息一线治疗：常用药物、方案,CF方案,XP方案,CS方案,SOX方案,XELOX方案,FOLFOX方案,双药联合化疗：CF方案（顺铂联合5-Fu）是重要的基础方案，可被类似药物替代临床试验多以CF方案为对照组进行研究,二、姑息一线治疗：CF是基础,二、姑息一线治疗：XP方案,希罗达替代5-Fu：XP方案疗效更佳、证据充分、全球结果一致、治疗剂量窗充足、毒性反应低ML17032研究：国际多中心III期临床研究,二、姑息一线治疗：CS方案,替吉奥替代5-Fu：CS方案全球研究存在不均一性，亚洲人群疗效好重要代谢酶细胞色素P450 2A6（CYP 2A6）人种分布差异明显 中国人群：III期随机对照研究SC-101证实有效，推荐选用,CS方案相关临床研究（东西方存在差异）,二、姑息一线治疗：CS方案,二、姑息一线治疗：OXP代替DDP,奥沙利铂替换顺铂FOLFOX6方案、XELOX方案均有II期临床研究证实，无III期研究SOX方案：临床目前常用，一项III期临床研究G-SOX证实可替代SP方案,二、姑息一线治疗：SOX方案,G-SOX研究：