EASL慢乙肝处理临床实践指南

缪晓辉 教授 第二军医大学长征医院 上海 性乙型肝炎流行特点 慢性乙型肝炎是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归 J 009; 50:227 et 009; 150:104 et J 008; 48: 几个重要的数据 确诊慢乙肝后 5年累计肝硬化发生率 8其中 20%将在 5年内发展为失代偿 代偿期肝硬化 5年生存率为 80 失代偿期肝硬化 5年生存率仅为 14 肝癌成为全球第 5位恶性肿瘤，占所有癌症约 5% 确诊 年肝癌发生率 2 每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为 100万 乙肝相关终末 期肝病 或肝癌者中 5要肝移植 J 009; 50:227 et 009; 150:104 et J 008; 48: 证据分级（ 采用 注 释 符号 证据分级 高质量证据 进一步的研究结果几乎不影响目前的评估 A 中等质量证据 进一步的研究结果有可能改变目前的评估 B 低或非常低质量证据 进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产 生。目前的任何评估均有不确定性 C 建议分级 强烈建议 影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的对患者有意义的转归及治疗费用 1 较弱建议 首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多 2 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 批准 疗 1 1998 003 2005 2007 2008 核准上市的首年 1. , et J 008;48(19. 2. (007. 3. (2008. 4. F, et N 004;351:15211531. 5 (007. 6. (008. 7. J, et 006;295:6573. 8. , et 006;130:678686. 9. (007. 10. (007. 治疗目标（ 通过防止疾病进展至肝硬化 、 失代偿性肝硬化 、 终末期肝病 、 为达到治疗目标 ， 必须持续抑制 以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善 由于感染肝细胞核中 持续存在 治疗终点 治疗的基本目标是尽可能降低病毒 降至实时定量 10， 从而确保病毒复制最大限度被抑制 ， 并达到生化学复常 、 组织学改善和防止并发症 干扰素 可达到疾病缓解的目的 (of ; J 009;50:227 治疗终点 理想终点： 在 续 失 ， 和 /或 满意终点： 久 基本终点： 测不到 (of ; J 009;50:227 应答定义（ 原发无应答： 治疗 3个月时，病毒 于 1病毒学应答： 治疗 48周以内实时定量 (of ; J 009;50:227 应答定义（ 部分病毒学应答： 病毒 但实 时定量 “ 中效 ” 、 低基因屏障 ， 应在治疗后 24周评估并做 出治疗方案的更改 “ 强效 ” 、 高基因屏障 ， 或出现耐药较晚的 应 在治疗后 48周做评估 病毒学突破： 确证 在治疗中病毒 低水平 上升超 过 1选择出了具有氨基酸替代的 对使用 中的 (of ; J 009;50:227 治疗适应证 治疗 “ 适应证 ” 在 同 应基于以下三个标准 综合考虑 ： 2000IU/10,000 cp/ 和 /或 血清 肝组织活检 （ 或非创伤性指标 ） 显示中到重度坏 死性炎症和 /或纤维化 （ 如 治疗适应证 （几个特殊情况） 免疫耐受期的 绝大多数在 30岁以下 、 且无可疑肝损害 ， 以及 无肝癌和肝硬化家族史 无需肝活检 ， 也无需立即开始治疗 必须进行随访 轻度慢性乙型肝炎患者 2 x 2,000 IU/ 20,000 IU/ 个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、 肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、 治疗费用及患者的选择 2008; 2:263治疗适应证 线治疗原则 2,000 IU/和 /或血清 肝组织活检或有效的非创伤性指标 应选择最强效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗 治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内 J 009; 50:227治疗适应证 线治疗原则（原文翻译） 由于长期使用中的高耐药发生率 ， 不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定 ， 除非打算短期使用 推荐将 聚乙二醇干扰素 、 恩替卡韦和替诺福韦 作为一线抗 乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱 ， 而且使用一年后耐药率逐年 升高 ， 推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错 ， 但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用 009,5(30):1有的口服抗病毒药物 戊烷 /烯 ; 无环磷酸盐化合物 目前治疗结果 （ 1年 ） 25%39%21%67%60%74%0102030405060708090100P E G - L A M A D V E T V L d T T D 非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 J 009; 50:227目前治疗结果 （ 1年 ） 63%72%51%90%88%91%0102030405060708090100P E G - L A M A D V E T V L d T T D 非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 J 009; 50:227目前治疗结果 （ 1年 ） 30%22%12%21%23%21%0102030405060708090100P E G L A M A D V E T V L d T T D 非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 J 009; 50:22721 疗策略 药物 选择 恩替卡韦和替诺福韦：一线用药 强效 、 高基因屏障 、 低耐药 ， 需长期治疗 ， 如果存在明显有潜在高 耐药因素 ， 可以修改单药治疗方案 阿德福韦：不推荐 ？ 高耐药 ， 价格比替诺福韦贵 ？ 与中国国情不符 替比夫定： 强效 ， 低耐药基因屏障 ， 基线 以及治疗 24周后 易发生耐药 拉米夫定： 低价 ， 耐药发生率高 有限疗程 （ 长期治疗 （ 选择 依据 有限期疗程的 适用于治疗期间发生 由于疗程取决于发生 此 治疗前 无 法确定疗程 3 x - 00IU/疗 失败的处理 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关 ， 关联因素有： - 高耐药突变 、 抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - - 部分病毒学应答者 应通过 在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药 治疗 失败的处理 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关 ， 关联因素有： - 高耐药突变 、 抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - - 部分病毒学应答者 应通过 在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 阿德福韦 替诺 福韦 野生型 S S S S S M 2 0 4 I R R I S S 0 M + M 2 0 4 V R R I S S A 1 8 1 T/V I S S R S T S S S R I 0 M + M 2 0 4 V /I I 1 6 9 T V 1 7 3 L 0 V R R R S S 0 M + M 2 0 4 V /I 4 G S 2 0 2 I/ G R R R S S 常见变异的交叉耐药性 (of ; J 009;50:227 治疗 失败的处理 病毒学突破 耐 推荐换 耐 为 耐 耐 诺福韦（阿德福韦？） 耐 未发生，如果发生 ,可加用任何一个 重肝病的处理 代偿期肝硬化 抗病毒治疗不以 平为依据 代偿良好的患者可以考虑 干扰素治疗 推荐选择强效且低耐药的 治疗 48周后病毒仍可测，则必须加用无交叉耐药的 如果不得不处方 议联合 应长期抗病毒治疗 并密切监测 必须在特殊肝病医疗机构进行抗病毒处理 即使病毒载量很低，也应抗病毒治疗 推荐选择强效且低耐药的 抗病毒效果可在 3 可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治疗可减少移植后乙肝复发 严重肝病的处理 失代偿期肝硬化 移植后乙肝复发的问题严重 对 果肯定（复发低于 10%）（ 合高价乙肝免球 强效 推荐应用（ 严重肝病的处理 移植后防乙肝复发 合并 急性重型肝炎合并感染 儿童、孕妇 免疫抑制治