抗血小板药的故事

抗血小板药的故事,上海交通大学医学院附属新华医院 药学部李平,抗栓药知多少？,出处：维基百科2013,Franchi, F. & Angiolillo, D. J. (2014) Novel antiplatelet agents in acute coronary syndromeNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.156,Figure 2 Platelet activation pathways targeted by current andnovel antiplatelet agents,Permission obtained from Oxford University Press Angiolillo, D. J., Capodanno, D. & Goto, S. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis.Eur. Heart J.31, 1728 (2010),血小板面面观,阿司匹林Aspirin结构衍变,水杨苷1828,水杨酸1838,乙酰水杨酸阿司匹林1899,十九世纪九十年代，化学家霍夫曼提交了乙酰水杨酸和其它的相关化合物作为可能的候选药物霍夫曼的上司对这些化合物做了动物测试。这种在动物模型上测试药物活性和毒性在当时的制药业是没有先例的医生威特霍尔则做了乙酰水杨酸的临床实验。这种系统的临床实验也在制药业首开先河,柳树皮5 B.A.,醋酸酐,Standard aspirin is 325 mg, and low-dose aspirin is 1/4 of that, which is 81.25 mg, or approximately 81 mg.If youre wondering why 325, its from an old-fashioned unit of measurement called the grain, which is equivalent to 65 mg. Youll sometimes see 325 mg aspiring called 5-grain aspirin. A grain is a unit of measurement of mass, and, for the troy grain, equal to exactly 64.79891 milligrams. It is nominally based upon the mass of a single seed of a cereal.,前后矛盾的说明书,老版说明书【用法用量】本品宜在饭后温水服用，不可空腹服用。本品为肠溶片，必须整片服用。在治疗心肌梗死时，第一片应捣碎或嚼碎后服用。服用剂量和次数：1.不稳定性心绞痛建议每天1片拜阿司匹灵。2.急性心肌梗死时，建议每天1片阿司匹灵。3.预防复发心肌梗死时，建议每天3片拜阿司匹灵。4.预防大脑一过性的血流减少，和已出现早期症状后预防脑梗死，建议每天1片拜阿司匹灵。,新版说明书用法：口服。肠溶片应饭前用适量水送服降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险：首剂300mg嚼碎，以后每天100-200mg预防心肌梗死复发：每天100-300mg中风的二级预防：每天100-300mg降低心血管危险因素者心肌梗死的发作风险：每天100mg,说明书乱象的分析,说明书乱象分析,西洛他唑（cilostazol）磷酸二酯酶抑制剂,1978 年由日本大冢株式会社研制合成，1996 年在中国上市， 其药理活性成分为其代谢产物3， 4-二氢-西洛他唑和4-顺式-羟基-西洛他唑西洛他唑可选择性地抑制磷酸二酯酶（PDE） 活性， 特别是PDEA 活性， 使富含PDEA 的细胞内的环磷酸腺苷（cAMP） 水平上升， 抑制膜磷脂生成血栓素（TXA2）， 从而抑制血小板释放二磷酸腺苷（ADP） 及5-羟色胺（5-HT）， 发挥抗血小板和舒张血管作用1,外周动脉疾病间歇性跛行是肢体动脉慢性闭塞的典型症状， 表现为“行走-疼痛-休息-缓解” 的重复规律。西洛他唑能增加足、腓肠肌部位的组织血流量， 使下肢血压指数上升、皮肤血流增加及皮温升高， 从而改善间歇跛行。,DOUGLAS 等 的CREST 临床研究（705 例患者） 结果提示， PCI 术后三联抗血小板治疗与常规二联方案相比， 能增加最小腔内直径，降低术后6 个月再狭窄率， 再狭窄高危患者获益更明显然而SUH 等将960 例因冠心病而接受药物涂层支架植入术的患者， 随机分为二联抗血小板药物或三联抗血小板药物， 发现与传统的二联抗血小板相比， 三联疗法可增强抗血小板作用，但并不能减少患者的不良心血管事件三联疗法（西洛他唑+ 阿司匹林+ 氯吡格雷） 二联疗法（阿司匹林+ 氯吡格雷）,缺血性脑血管病缺血性脑卒中是由于脑血管闭塞导致脑血液循环障碍而产生的神经功能缺损综合征。GOTOH 等采用随机、双盲、安慰剂对照方法， 研究西洛他唑对脑卒中的二级预防在美国胸科医师学会缺血性脑卒中治疗指南中， 西洛他唑已被推荐用于既往有非心源性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者的二级预防,Why 非心源性,水钠潴留，反射性增加心率,双嘧达莫（曾用名：潘生丁）,双嘧达莫(dipyridamole , DIP)最初作为冠脉扩张药用于治疗心绞痛。因发现其产生“冠脉窃流”现象, 被用于冠心病诊断, 即潘生丁试验。20世纪60年代发现其具有抗血小板作用, 抑制血小板粘附和聚集, 临床用于防治血栓栓塞性疾病,双嘧达莫-扩冠作用,增加细胞内cAMP 含量，使冠脉扩张, 心肌缺血时, 处于缺血区的阻力血管因缺氧已成代偿性的扩张状态, 故此时DIP 只能扩张非缺血区的阻力血管, 造成“ 冠脉窃流” 现象,不利于心绞痛的治疗。长期用药, 可促进侧支循环开放, 对心脏具有负性肌力和负性频率作用, 并抑制血小板聚集, 临床用于冠心病的诊断(潘丁生试验)。可用于DIP99mTC -MIBI 心肌断层显像诊断冠心病, 是一种安全而灵敏的非创伤性检测方法，但近年来已经被碘对比剂冠脉造影取代。,双嘧达莫-抗血小板作用,DIP 通过多种机制抑制血小板粘附和聚集。能抑制血小板的粘附性, 防止其粘附于血管壁的损伤部位;抑制血液中的腺苷脱氢酶, 减少腺苷分解, 并抑制腺苷再摄取, 腺苷含量增加可激活腺苷酸环化酶, 使血小板内cAMP 合成增加抑制磷酸二酯酶, 减少cAMP 分解;抑制血小板生成A2(TXA2), 并能增加前列环素(PGI2)合成与活性, 降低血小板聚集作用。临床主要用于治疗和预防心绞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病,双嘧达莫-抗氧化作用,氧化低密度脂蛋白(ox -LDL)在动脉粥样硬化(AS)的发生和发展的多个环节发挥重要作用, 可导致血管内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走, 清道夫受体摄取ox -LDL 成泡沫细胞、血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及迁移等。近期研究证明, DIP 具有较普罗布考更强的抗氧化作用, 可阻止ox-LDL 形成, 有可能成为有效的调血脂和抗动脉粥样硬化药,双嘧达莫-抗病毒作用,大量研究证明, DIP 具有选择性广谱抗病毒作用, 对DNA 病毒和RNA 病毒均有明显的抑制作用, 并增强某些抗病毒药的作用。研究证明, 在鸡瘟病毒感染的鸡胚细胞中, DIP 能完全抑制病毒导致的细胞突变作用。DIP 在鸡胚内能抑制流感病毒沪防68 -1 的增殖, 使感染流感病毒的鸡胚尿囊液的病毒血凝几何平均效价为0临床报道用DIP 治疗有效的病毒感染性疾病, 包括急性病毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等, 均取得了不同程度的疗效,双嘧达莫-抗肿瘤作用,DIP 的抗肿瘤作用主要为逆转肿瘤细胞的耐药性, 与抗肿瘤药物合用产生协同或增效作用, 或影响抗肿瘤药物的药动学。体内或体外单用DIP 抗肿瘤的研究尚未见报道。DIP 抗肿瘤作用机制, 可能与其抑制核苷酸转运和诱导干扰素生成有关。DIP 是一种核苷转运抑制剂, 可阻止尿苷、胞苷、鸟苷、胸苷、脱氧胞苷及次黄嘌呤等的转运和掺入,阻断核苷酸合成的补救途经, 抑制瘤细胞DNA 和RNA 的合成, 从而产生抗肿瘤作用。DIP 也是一种低分子量的干扰素诱生剂, 其诱生干扰素的动力学具有明显的剂量依赖性。DIP 对肿瘤细胞多药耐药的逆转作用DIP 与抗肿瘤药物的协同作用,我院的双嘧达莫应用情况,老药，价廉，利润低，药厂供应不稳定银杏达莫注射液中含双嘧达莫儿肾脏科使用儿心脏科使用（不能耐受阿司匹林的川崎病）,P2Y12抑制剂,噻氯匹啶(ticlopidine)是70 年代合成的新一代广谱抗血小板药物, 国外自80 年代起广泛用于治疗心脑血管病、周围血管及微血管疾病。1978 年首次在法国上市1991 年美国FDA 批准在美国上市,而是抑制由ADP 和其它血小板激活剂(如肾上腺素、花生四烯酸、凝血酶、血小板活化因子等)诱导的血小板聚集反应, 通过改变血小板膜及干扰膜 纤维蛋白原的相互作用而阻断血小板膜上糖蛋白b/ a 受体, 是一种作用更强的抗血小板聚集药物, 故在理论上优于ASA口服后24 48 小时产生最大效应, 停药一周其作用才完全消失, 与血小板寿命相一致, 表明它对血小板功能有持续抑制效应。推荐给药方案是每天两次, 每次250mg 可达最大效应, 且具最佳胃肠道耐受性。,Van Belle 等报道冠脉内支架植术后, 随访3个月噻氯匹啶500mg/ d 加ASA200mg/ d 可以替代全身的抗凝治疗, 从而减少抗凝治疗引起的出血并发症。噻氯匹啶可预防PTCA 术后的早期闭塞,而ASA 不能预防冠脉内支架的闭塞Schomig 等报道, 噻氯匹啶可增加冠脉支架的开放, 他发现肝素治疗12小时后随之噻氯匹啶每日两次250mg 治疗4周, 较5 10天肝素合并双香豆素治疗1个月的支架血栓形成率更低, 且后一方案更易引起出血,噻氯匹啶逐渐被淘汰的原因,噻氯匹啶最常见的副作用是胃肠道反应, 其中又以腹泻报道最多, 约有20 %的发生率;但与ASA 相比, 显著低于ASA , 而且发展致消化性溃疡的病人数也显著低于ASA。最严重的副作用是骨髓抑制, 包括各类血细胞减少, 这一副作用常发生于开始治疗的3 个月内, 故应治疗的头3 个月内, 应反复检查血常规, 发现白细胞1 109/ L, 或血小板80000/ mm3 , 应停用。长期口服噻氯匹啶和ASA 后致总胆固醇水平升高的发生率分别为9%和2%, 两者相比差异有显著性。,P2Y12抑制剂 氯吡格雷,氯吡格雷, 商品名为“波立维” (Plavix), 也是由法国SANOFI 公司研制。氯吡格雷与噻氯匹定同属噻吩并吡啶衍生物, 作用机制与噻氯匹定类似, 但作用强度和耐受性均高于噻氯匹定2001年进入中国氯吡格雷比噻氯匹定的抗血小板活性高6倍。安全性却大大提高(噻氯匹定引起粒细胞及血小板减少的概率是2 % 3 %, 而氯吡格雷却只有0.1 % 0.26 %)。噻氯匹定起效慢, 需要4 6 天才能达到最大作用, 这一点不利于急性冠状动脉闭塞患者。人体首剂氯吡格雷300 mg 时, 其抗血栓形成作用在90 min 即显现, 在6 h 内达到稳态, 可降低血小板血栓形成达70 %。,氯吡格雷在体外无活性, 需口服后经肝细胞色素P450 -1A 酶系转化产生具有活性的代谢物。它的生物药效率不受食物和抗酸剂的影响。从服用氯吡格雷患者得到的血浆导致了没有处理过的血小板的聚集,可以证明活性代谢物的存在, 其结构式如下,P450（CYP2C19）酶氧化,活性产物,氯吡格雷合成工艺涉及剧毒物,现代化学药物的发展历程,手性药物,晶体药物,药效成分以特定晶型状态存 在的固体药物,说明书对比,如何回答患者,国产泰嘉与进口波立维主要成分相同，疗效基本相当医保规定波立维只能支架术后用1年，国产泰嘉则宽松，1年后还可以继续吃需要注意进口波立维剂量75mg，国产泰嘉25mg，1粒波立维=3粒泰嘉主要差别是国产药保质期比较短，容易受潮，价格比较强严格按医师处方服用，吃完药盖子要拧紧，避免受潮，开封3个月后剩下的药片应丢弃,氯吡格雷的活化,CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶,85%,15%,氯吡格雷：药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)85%在肠道被脂酶水解灭活15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血浆半衰期为6小时，活性代谢物半衰期为30分钟4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚集率抑制50%)停药5天血小板聚集功能恢复,氯吡格雷：药物基因组学,CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降底，活性代谢物减少，抗血小板活性降低慢代谢者中间代谢者快代谢者、超快代谢者,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量,(2),(70),(28),Data on file. 2010 Mar,CYP2C19慢代谢型受试者，增大氯吡格雷剂量可获得更强的抗血小板聚集抑制作用,细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,遗传学因素: 在氯吡格雷反应多样性变化中只占15%!,氯吡格雷药效较为稳定,下列因素对药效无显著影响,氯吡格雷和以下药物无相互作用,年龄性别肾功能不全(轻度)食物摄入,阿替洛尔硝苯地平 地高辛西米替丁苯巴比妥制酸剂氯吡格雷与质子泵抑制剂间 存在一定的相互作用，尤以 奥美拉唑为显著，还有酮康唑等肝药酶抑制剂尽量避免 长期同服,P2Y12 新秀-替格瑞洛,P2Y12受体抑制剂的分类,第三代：普拉格雷,1991,1997,2009,Cl,N,S,OCH3,O,2011,III期研究阶段,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,可逆性P2Y12受体抑制剂的演变：从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛,ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂ATP不稳定，效力低寻找稳定的，高亲和力的类似物取代第2位上的腺嘌呤增加亲和力取代三磷酸根上, 位上的甲基增加稳定性,半衰期短,CPTP,替格瑞洛,Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.,ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶,替格瑞洛：双重作用机制,替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用,1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press.,2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977.4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856.6. Ale