心源性卒中的诊断及预防

心源性卒中的诊断及预防,CISS,前言：缺血性卒中的病因学分型,早期及远期预后更差急性期干预措施：基本一致二级预防措施不同本节只探讨诊断和预防,心源性卒中(Cardiogenic Stroke)：心源性缺血性卒中，特指心脏本身栓子脱落、或经过心脏的栓子心源性栓子（cardiac sources of emboli）导致的心源性脑栓塞（cardioembolism, or Cardiogenic Brain Embolism, CE）。流域性梗死；分水岭梗死：CO下降，微小栓子 心源性栓子不仅致心源性卒中（含小卒中），也可仅致TIA既往多习惯将主动脉弓动脉粥样硬化斑块脱落导致的栓塞 （主动脉源性脑栓塞，Aortogenic brain embolism）作为心源性卒中的一部分，CISS将其纳入大动脉粥样硬化性脑梗死范畴,前言：心源性卒中及相关概念,徐安定, 等. 心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5,诊断率还远远低于实际发病率漏诊原因：对心源性脑卒中缺乏足够的认识与重视导致心源性卒中的原因众多，有时不借助于一些特殊的检查容易被漏诊或误诊。最为重要的漏诊：阵发性AF，占10%或更高。诊断依赖于直接发现心源性栓子栓塞证据，但更为重要的是依赖于发现CE的病因（高危因素）的证据,一、心源性卒中的诊断,徐安定, 等. 心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5,1.1 心源性卒中的病因,持续性或阵发性房颤/房扑（无论是否有左房血栓或自发性回声增强)二尖瓣狭窄人工心脏瓣膜四周内心肌梗死左心附壁血栓左心室室壁瘤病态窦房结综合症,肯定的病因,扩张性心肌病； 射血分数35%) 仅病史提示的心肌梗死或心悸合并多发脑梗死（双侧前循环或前后循环同时受累）腹部CT/MRI或尸检发现系统性栓塞表现（如肾、脾、肠系膜栓塞）或下肢动脉栓塞,Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, et al. New approach to stroke subtyping: The A-S-C-O (Phenotypic) classification of stroke. Cerebrovasc Dis, 2009,27:502508,可能的病因,单纯PFO 单纯房间隔瘤瓣膜股二尖瓣环状钙化主动脉瓣钙化左室非心尖运动障碍厚度4mm的主动脉弓斑块,可能性较小的病因,1.2 心源性卒中的诊断概述,年长严重卒中（NIHSS10；年龄70岁)。既往不同动脉分布区栓塞 空间多发 (前后循环同时梗死，双侧梗死) 时间多发（不同年龄的梗死灶）其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死, Osler splits; Blue toe-syndrome) 梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆动脉区梗死MCA高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）闭塞大血管快速再通（反复神经超声评价）,European Journal of Echocardiography (2010) 11, 461-476,欧洲超声相关指南推荐，以下之一情况者，应考虑心源性卒中可能,1.2 心源性卒中的诊断概述,详细病史询问及体查：全身、神经系统(含神经血管学)结构影像学寻找支持CE的证据。神经血管学的完整辅助检查，脑血管、包括下肢静脉 各种心脏检查：心脏结构学：彩超，高分辨MR，多排CT系统筛查房颤等心律失常证据，包括各种心电检查和临床评分TCD发泡试验：协助PFO诊断临床评分法确定房颤患者的卒中危险分层。血液学基因学检查指标，协助确定缺血性卒中/TIA的病因，包括各种CE的病因。,徐安定, 等. 心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5,二 房颤与卒中TIA,一）、概述：,房颤的分类,人口老龄化伴随房颤发病率增加,房颤的流行病学特征,中国：房颤患者患病率随年龄增长而增加,房颤的流行病学特征,Framingham 研究(n=5070),房颤：卒中的重要危险因素,ROCKET-AF：阵发性AF和永久性AF患者（OAC）的卒中和死亡风险。11 548 (82%)例永久性AF患者2514(18%)例阵发性AF患者 事件/100人年,Eur Heart J. 2014 Sep 10. pii: ehu359.,阵发性房颤：也是卒中重要危险因素,6563例 ACTIVE-A/AVERROES数据库的AF患者（接受阿司匹林治疗）,Eur Heart J. 2014 Sep 3. pii: ehu307. Epub ahead of print,永久性AF风险更高 阵发性AF风险不高：阵发性AF也需要OAC！,AF类型 年卒中发生率 永久性4.2%持续性 3.0%阵发性 2.1%校正风险：永久Vs 阵发（1.83 P160mmHg；A：异常肝功：慢性肝病（肝硬化）胆红素升高2倍，谷草、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶大于3倍，异常肾功能：慢性透析、肾移植、血肌酐200mmol/l；S:卒中病史：特别是腔隙性梗死； L：INR超出靶值60%；D：药物：合并使用抗血小板药物、非甾体抗炎、皮质激素等,Chest. 2010;138:1093-1100.,（三）、房颤患者的卒中预防,2、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林,1) Age Ageing, 2007; 36: 151156; 2)Lancet 2007; 370: 493503.,Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Ann Intern Med, 2007, 146: 857-867,Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost，2011 Jul;106(1):34-44.,研究荟萃分析：抗凝治疗较抗血小板治疗显著降低卒中发生率真实世界：抗血小板治疗较未治疗并未显著降低卒中发生率,（三）、房颤患者的卒中预防,2、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林,基于经典证据的AF患者卒中分层预防策略,CHADS2评分及抗栓药物选择,经典华法林的重要地位！不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC，无条件行INR监测的AF患者：才考虑阿斯匹林,（三）、房颤患者的卒中预防,华法林的局限性 INR 难以控制的原因,必须通过监测INR来调整剂量 抗凝效果不可预测性 病人间，同一个体之间差异化 与药物、食物、酒精的相互间反应大 病人依从性差，生活方式受限 40%的时间在INR靶目标之外 结果：许多患者抗凝不足 注册研究：高危者抗凝不足，低 危者抗凝过度。,Ansell et al. Chest 2008; Ansell et al. J Thromb Thrombolysis 2007; Geerts et al. Chest 2008; Kearon et al. 2008; Kimmel et al. Arch Intern Med 2007; Singer et al. Chest 2008；Kakkar AK et al. PLoS ONE 2013;8:e63479.,出血风险，禁忌症多治疗窗口窄频繁验血药代动力学不可预测依从性药物与药物之间的相互作用食物与药物之间的相互作用与中药/补充维生素之间的相互作用,不同种族人群使用华法林进行抗凝治疗存在差异,华法林起始剂量不同,中华心血管病杂志.2013,41(3):177-178心肺血管病杂志.2012,31(4):496-498Hori M, et al. Stroke. 2013;44(7):1891-6.,达到目标INR时的剂量不同,23mg,5mg,中国人群达到目标INR时的华法林剂量低于欧美人群亚洲患者的平均治疗窗内时间低于非亚洲患者(INR23:54.5%vs.66.2%)与非亚洲患者(19.8%)相比，亚洲患者(35.4%)更容易发生抗凝不足（INR2）,INR: 国际标准化比率,52,有卒中风险的房颤患者抗凝应用不足,40%-50%未接受 华法林治疗1,4,5,20%-30% 应用 ASA治疗1,4,5,10%-25% 未治疗1,4,5,50% 患者 INR控制在适当的范围6,7,30% 患者1年内停止华法林治疗 8,Nieuwlaat R et al. Eur Heart J. 2006;27:3018.3026.Lip GYH et al. Chest. 2009;137:263-272.Fuster V et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:e149-e246.Steg PG et al. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2010. August 28 to September 1, 2010. Stockholm, Sweden.,Waldo AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(9):1729-1736.Baker WL et al. J Manag Care Pharm. 2009;15:244-252.Armaganijan L et al. Adv Ther. 2009;26:1058-1071.Gallagher AM et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1500-1506.,35%1,2CHADS2=1ASA or 华法林3,20%1,2CHADS2=0ASA or不治疗3,45%1,2CHADS22华法林3,欧美数据显示：近一半华法林适合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治疗在接受华法林治疗的患者中，许多患者INR未在合适范围导致治疗不佳或停止治疗,50%-60%接受华法林治疗1,4,5,中国华法林治疗房颤患者的INR控制更差,Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Jan 24. Epub ahead of print,RE-LY AF全球注册研究，于2008年9月至2011年4月间，在全球46个国家164个中心纳入了15400例急诊心房颤动患者。结果显示，中国房颤患者INR 3.0=14.1%,Global INR2.0-3.0=50.3%,Global INR3.0INR 2.0-3.0INR2.0,36%,Mantovani L et al. Circulation 2012;126:A18357.,（定义为 ：小于 INR 2-3 目标范围内测量值的 60%）,INR 控制不佳 = 临床疗效不佳,孙艺红. 2013年.第23届长城国际心脏病学会议,GARFIELD研究,中国患者的VKA使用率低于亚洲和欧洲平均水平,真实世界中预防房颤卒中抗凝治疗现状RELY-AF注册中国人群分析,RE-LY AF注册研究全球不同地区房颤患者1年卒中发生率,非校正卒中发生率校正卒中发生率（以年龄，既往卒中/TIA，心衰，高血压和糖尿病校正） 未用抗凝药使用情况校正,3、ACTIVE系列研究对房颤卒中预防临床实践的影响,PROBE研究设计,双盲安慰剂对照,双盲安慰剂对照,大型国际多中心研究,（三）、房颤患者的卒中预防,加用厄倍沙坦额外获益？主要终点无差异， 颅内出血减少,阿司匹林+氯吡格雷是否可替代华法令？No！,ASAClo 代替ASA？Maybe！,主要终点为卒中、全身性栓塞、MI或血管性死亡,Lancet, 2006,367:1903-1912.,ACTIVE-W试验证实在心房颤动患者中，华法林（INR 2.03.0）对预防卒中方面的疗效优于氯吡格雷75 mg联合阿司匹林；两组大出血风险一致！,59,III期、多中心、多国、平行组、随机对照试验，评价氯吡格雷 +乙酰水杨酸预防心房纤颤患者血管事件的作用，及厄贝沙坦析因分析,将致命出血和颅内出血作为风险因素，而将非出血性卒中作为效益,徐安定，中国脑血管病杂志，2010,7（5）：228-23,ACTIVEA：双联抗血小板明显减少卒中，但增加大出血，包括颅内出血。其净效益按照主要终点+大出血计算无差异。,ACTIVE研究对现有指南推荐的影响,低危(一级预防) ：ASA 高危(部分一级及二级预防人群)OAC，INR 2-3不建议ASA+氯吡格雷代替OAC （ACTIVE-W）不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA,在充分考虑栓塞风险/出血风险基础上，可考虑氯吡格雷+阿司匹林 代替 阿司匹林单用，并采取减少严重出血风险的措施，如加用厄倍沙坦，保护胃粘膜等,徐安定，中国脑血管病杂志，2010,7（5）：228-23Stroke. 2011;42(2):517-84；Stroke. 2011;42(1):227-76，Stroke. 2014 May 1. Epub ahead of print,没有改变没有改变III，B新增推荐改 变,ASA：Class I; Level AAHA一级预防指南：基本同左意见，II b，BAHA二级预防指南：上述III，B推荐,或不治疗,4、新型口服抗凝剂,（三）、房颤患者的卒中预防,61,Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41,CYP = cytochrome P450; NR = not reported,NVOC概述及药代优点,需要常规抗凝监测,抗凝效果不可预测,狭窄的治疗窗（INR 范围2.0-3.0）,缓慢起效/失效,药物-食物相互作用,药物-药物相互作用,华法林抵抗,频繁的剂量调整,传统的口服抗凝药华法林,稳定、可预测的抗凝效果,不受治疗窗限制,起效迅速,无需常规抗凝监测,无食物相互作用,药物相互作用少,特异性阻断凝血途径,新型口服抗凝药,（三）、房颤患者的卒中预防,Circulation. 2010;121:1523-1532Annu Rev Pharmacol Toxicol.2012,52:79-99,抗凝药物治疗靶点,NOAC：单一靶点，拮抗剂研发中肝素华法林：多靶点，有拮抗剂,4、新型口服抗凝剂,（三）、房颤患者的卒中预防,NOAC预防AF患者卒中临床研究,64,Documented AF + risk factor(s) for Stroke,Suitable for Warfarin?,RELY研究: 达比加群 ROCKET-AF研究: 利伐沙班 ARISTOTLE研究: 阿哌沙班 ENGAGE: Edoxaban,AVERROES研究:阿哌沙班 Vs ASA的双盲RCT,No！,Yes,AVERROES 试验主要疗效终点：阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！,The New England journal of medicine. 2011;364:806-817,1.6%,3.7%,（三）、房颤患者的卒中预防,两组安全性一致！鉴于阿哌沙班的优效性，研究提前终止！,全球36个国家522 中心阿哌沙班, 5.0 mg BID (部分患者2.5 mg，bid）n=2808阿司匹林, 81-324 mg QD n=2791,AVERROES 试验 二级预防人群亚组分析阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！,（三）、房颤患者的卒中预防,主要终点：二级预防对象效益更为突出！,Lawrence J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.,AVERROES 试验 二级预防人群亚组分析阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！,（三）、房颤患者的卒中预防,无卒中或TIA病史 伴卒中/TIA病史,大出血风险均不增加,Lawrence J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.,4、新型口服抗凝剂,（三）、房颤患者的卒中预防,NOAC预防AF患者卒中临床研究,68,Documented AF + risk factor(s) for Stroke,Suitable for Warfarin?,RELY研究: 达比加群 ROCKET-AF研究: 利伐沙班 ARISTOTLE研究: 阿哌沙班 ENGAGE: Edoxaban,AVERROES研究:阿哌沙班 Vs ASA的双盲RCT,No！,Yes,AF患者NOAC 与 华法林 (INR 2.0-3.0) 比较的RCT,RELY,ROCKET,ARISTOTLE,ENGAGE-AF,Sample sizeNewtreatment,18,113Dabigatran110mg BID,& 150mg BID,14,266Rivaroxaban20mg QD,18,201Apixaban5mg BID,20,500Edoxaban30mg QD,& 60mg QD,DesignCHADS2PrimaryoutcomeSafetyoutcome,Non-inferiorityPROBE 1Stroke orsystemicembolismPrimary: MajorBleeding,Non-inferiorityDouble-blind 2Stroke orsystemicembolismPrimary: MajorBleeding,Non-inferiorityDouble-blind 1Stroke orsystemicembolismPrimary: MajorBleeding,Non-inferiorityDouble-blind 2Stroke orsystemicembolismPrimary: MajorBleeding,Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011;ENGAGE- AF Study Investigators. AHJ 2010,J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.,综合效益更突出，出血更少！,J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.,Stroke or Systemic Embolism,Hazard ratios and 95% confidence intervals of the primary outcome in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation (14,18,20). B.I.D. twice daily; CI confidence interval; HR hazard ratio; Q.D. once daily.,Major Bleeding,综合效益更突出，出血更少！,71,Dabigatran 150 mg BID.Dabigatran 110 mg BIDRivaroxaban 20 mg QD.Abixaban 5 mg BID.,出血性卒中显著下降,1,2,0.1,Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011,出血性卒中 缺血卒中或不明原因卒中,颅内出血 全因死亡,二级预防亚组分析显示同样效益风险比,72,Lancet NeurologyPublished Online Nov 8, 2010DOI:10.1016/S1474-4422(10)70274-XLancet NeurologyPublished Online，March 7, 2012DOI:10.1016/S1474-4422(12)70042-X,达比加群,阿哌沙班,利伐沙班,Presented by: J Donald Easton, ISC , 2012, New Orleans,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的复发风险,AF患者NOAC与华法林(INR 2.0-3.0)比较的RCT,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的出血风险,AF患者NOAC与华法林(INR 2.0-3.0)比较的RCT,4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，获益更显著,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,%,%,%,%,%,4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，安全性更好,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,%,%,%,%,5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐,（三）、房颤患者的卒中预防,伴AF的缺血性卒中/TIA患者，推荐长期口服抗凝剂治疗（I级推荐，A级证据）。抗凝剂可选择华法林（I级推荐，A级证据）或NOAC（达比加群、利伐沙班或阿哌沙班，I级推荐，B级证据）。NOAC的疗效不劣于或优于华法林，安全性更高。伴AF的缺血性卒中/TIA患者口服华法林过程中，应定期监测INR并调整其剂量，INR靶目标值为2.03.0（I，A）。对口服抗凝剂有禁忌、不依从或无条件使用者，推荐使用抗血小板治疗（I级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿司匹林，但增加大出血风险，有一定的净效益（II级推荐，B级证据）。,综合中国指南共识 2014,5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐,（三）、房颤患者的卒中预防,欧洲指南（美国基本一致）,Camm AJ , et al。Eur Heart J 2012;33:27192747.,房颤,瓣膜性房颤,65 单纯 AF （包括女性）,CHA2DS2-VASc,0,口服抗凝药,NOAC,无需抗凝治疗,VKA,1,2,出血风险（HAS-BLED评分）；病人的经济和意愿,I A 建议,IIa A 建议,Yes,No,Yes,No,5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐,（三）、房颤患者的卒中预防,欧美指南综合性意见,评分为0分为低危人群，1-2分者属于中危人群，评分3分时提示患者出血风险增高HAS-BLED 用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识(例如：血压、不稳定的INR和伴随药物)不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分3分，应使用低剂量：达比加群110mg bid（IIaB），利伐沙班10-15mg qd（IIaC）,正确使用HAS-BLED评分,左心耳封堵 Vs 华法林：谁更加优越？,JAMA. 2014 Nov 19;312(19):1988-98.,Percutaneous Left Atrial Appendage Closure vs Warfarin for Atrial FibrillationA Randomized Clinical Trial,左心耳封堵（463) Vs 华法林 (244; INR 2-3). 随访： 3.8 (1.7) years 主要终点：卒中、全身栓塞和血管无法解释死亡,PROTECT AF,（三）、房颤患者的卒中预防 6. 其他,左心耳封堵 Vs 华法林：谁更加优越？,1）需要更多研究进一步证实！2）Vs 新型OAC？3）值得高度关注！,（三）、房颤患者的卒中预防 6. 其他,（三）、房颤患者的卒中预防 6. 其他,注意心脏情况的整体干预，包括心室率的控制部分患者可能具有潜在的复律指针（包括电复律和药物复律），必要时应征询心内专科意见（特别是阵发性AF或新发AF患者） 使用OAC或NOAC注意：控HAS-BLED中的可控因素：高血压，合并药物和食物注意肝、肾功能对药物及剂量的影响建立OAC、NOAC相关大出血的应急干预SOP健康教育（必要性，注意事项），提高依从性,（四）、其他心脏情况的卒中一级预防美国2014卒中一级预防指南（Stroke. 2014 Dec;45(12):3754-832,（五）、其他心脏情况的卒中二级预防美国2014卒中二级预防指南（Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236）,心肌梗死和血栓 1. 缺血性卒中或TIA患者出现急性前壁ST段抬高型心肌梗死，并有超声心动图或其他心脏影像检查显示无明显左室附壁血栓形成但有前间壁无运动或异常运动，考虑应用VKA治疗（目标INR值为2.5；范围：2.0-3.0）3个月（b类，C级证据）。 2. 缺血性卒中或TIA患者，出现急性心肌梗死伴左室附壁血栓形成、前壁或心尖部室壁运动异常及左室射血分数40%，但由于非出血性不良事件而不能耐受VKA时，应考虑阿哌沙班、低分子肝素（LMWH）、达比加群或利伐沙班替代VKA治疗3个月，以预防卒中或TIA复发（b类，C级证据）。,（五）、其他心脏情况的卒中二级预防美国2014卒中二级预防指南（Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236）,心肌病 1. 窦性心律的缺血性卒中或TIA患者，超声心动图或其他心脏影像检查证实左房或左室血栓形成，推荐使用VKA抗凝治疗至少3个月（类，C级证据）。 2. 对于置入人工左室辅助装置的缺血性卒中或TIA患者，无主要禁忌症时（如活动性胃肠道出血），应用VKA治疗（INR 2.5，2.0-3.0）是合理的（a类，C级证据）。 3. 对于窦性心律的缺血性卒中或TI