2型糖尿病诊治

2型糖尿病诊治进展,云南省中医医院温伟波,目 录,糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点,糖尿病在全球快速流行,糖尿病在全球快速流行,中国糖尿病患病率增速明显,徐瑜,毕宇芳,王卫庆,等.中国成人糖尿病流行与控制现状2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查报告解读J.中华内分泌代谢杂志,2014,30(3):184-186.,中国糖尿病的流行病学,2010年，宁光等人对我国98658名18岁及以上成人进行了调查，覆盖31个省（区、市）我国糖尿病患病率为11.6%，其中，男性患病率为12.1%，女性患病率为11.0%。我国18岁及以上成人糖尿病前期率为50.1%。其中男性糖尿病前期率52.1%，女性糖尿病前期率48.1%。根据研究样本权重估测提示，中国18岁及以上成人中约有1.139亿名糖尿病患者及4.934亿糖尿病前期人群。中国2型糖尿病防治指南(2010年版)指出，我国糖尿病总体人群中1型糖尿病的比例应小于5。 美国医学会杂志宁光、赵文华等,2013.9.4,目 录,糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点,糖尿病诊断标准2014年ADA,American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes- 2014. Diabetes Care, 2014, 37(Sup1): s14-s80.,2014ADA糖尿病诊疗标准,与FPG 及OGTT 相比，HbA1c测定有以下优点：更便捷（不必空腹），可能提高分析前稳定性，并减少日常生活中压力与疾病引发的不安情绪。HbA1C6.5%，要求实验室检查必须使用糖尿病控制和并发症临床研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT） 中的检验方法（离子交换高效液相色谱法）， 其由美国糖化血红蛋白标准化计划组织（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP） 认证以及标准化。HbA1c缺点：成本较高，在部分个体可能不准确，可能受人种/种族影响，对于儿童/青少年及某些贫血和血红蛋白病患者的诊断意义尚不明确。,2014ADA糖尿病诊疗标准,或空腹血糖（FPG）7.0 mmol/L。空腹的定义是至少 8 小时未摄入热量。 或口服糖耐量试验（OGTT）2h 血糖11.1 mmol/L。试验应按世界卫生组织（WHO）的标准进行，用相当于 75 g 无水葡萄糖溶于水作为糖负荷。 或在有高血糖典型症状或高血糖危象的患者，随机血糖11.1 mmol/L。如无明确的高血糖，结果应重复检测确认。,孤立性IGT诊断标准,FPG 110 mg/dL(6.1mmol/L),OGTT试验中， 2h PG 140 mg/dl (7.8mmol/L) 200 mg/dl (11.1mmol/L),孤立性IFG诊断标准,FPG110 mg/dl (6.1mmol/L) 126 mg/dl (7.0mmol/L) OGTT试验中 2h PG 140 mg/dl(7.8mmol/L) 2003年11月美国糖尿病学会(ADA)专家委员会建议将IFG的界限值修订为5.6-6.9 mmol/L,IFGIGT诊断标准,FPG110 mg/dL(6.1mmol/L) 126 mg/dL(7.0mmol/L),OGTT试验中， 2h PG 140 mg/dl (7.8mmol/L) 6年酮症酸中毒、高渗昏迷、糖尿病并乳酸酸中毒儿童、妊娠、哺乳感染、外伤、手术、应激、ICU病房冠心病、心绞痛、急性心梗或梗塞后、心功能不全视网膜病变、周围神经病变、临床蛋白尿期病人,动物胰岛素与人胰岛素区别,氨基酸排列顺序不同生产过程不同免疫原性不同使用剂量不同PH值不同,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效诺和灵R 黄色,中效诺和灵N 绿色,预混诺和灵30R 红棕色,预混诺和灵50R 灰色,五、胰岛素类似物,胰岛素治疗的里程碑动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,速效类似物,赖脯胰岛(Lisproinsulin)通过将胰岛素B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而加速皮下注射后的吸收。 此类似物的优点为可在进餐前即时注射，血中迅速出现餐后胰岛素高峰，能更好地控制餐后的高血糖，改善患者的生活质量。,速效类似物,商品名：诺和锐TM通用名: 门冬胰岛素注射液活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspart）由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成,Pro,-Asp,诺和锐,诺和锐,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单体,常规人胰岛素,速效胰岛素类似物的迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后高血糖,注射时间不方便,低血糖危险增加,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30-更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,诺和锐30,诺和锐30药代动力学,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403,预混胰岛素类似物-诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为30R的升级产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者,诺和锐30药效学,Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐30,人胰岛素30R,n = 24, 剂量= 0.3 U/kg,诺和锐30的药代动力学与药效学特点,吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐30中仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,诺和锐30与人胰岛素30R的药代动力学特点,长效胰岛素类似物,诺和平 (地特胰岛素Detemir、 levemir)甘精胰岛素(Glarginc insulin),Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asp,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,Pro,Lys,地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸，在B29连接了酰化的十四烷酸,Karsholm 5:1-8.,des-threonine B30 myristilated = detemir,地特胰岛素的化学结构,诺和平 (Levemir),特异的与白蛋白结合白蛋白结合延长了:从皮下注射点的吸收循环中诺和平的时间白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都不会产生顾虑,Capillary membrane,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液PH=7.4,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,地特胰岛素的延长机制,地特胰岛素（诺和平、 Detemir、levemir）,PREDICTIVETM研究欧洲队列3个月结果分析Detemir作为一种长效胰岛素类似物在2型糖尿病中常规每日一次注射。由NPH转为应用Detemir可以进一步降低血糖，较少夜间低血糖并降低体重胰岛素初始治疗患者应用Detemir的体重减轻效应呈依赖的趋势。Detemir中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定glargine酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定临床常用剂量0.3-0.8单位/kg,来得时（甘精胰岛素）的结构,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3 在皮下组织（pH 7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀3 微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3 作用延长3,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.,来得时（甘精胰岛素）的作用机制,持续释放的机制1,2,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时缓慢释放,血液中胰岛素,理想基础胰岛素的特点,作用平稳每天注射一次，作用24小时作用24小时无峰值作用重复性好安全药代动力学与胰岛素泵相似注射方便血糖控制好，低血糖更少治疗满意度高，患者容易接受,White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,（六）肠促激素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1),肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GLP）等。早在1979年，学者就对肠促胰素进行了定义，指出其为肠源性激素，在营养物特别是碳水化合物的刺激下释放入血，促进胰岛素的分泌，调节血糖。作为重要的肠促激素，由胃肠道L细胞生成的GLP-1和由K细胞生成的GLP都具有葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的作用，但在健康人和2型糖尿病患者中进行的研究均提示， GLP-1刺激胰岛素分泌的作用明显强于GLP。而且， GLP-1还能发挥延迟胃排空，增加饱食感，从而减轻体重的作用，对胰高血糖素的分泌也有葡萄糖浓度依赖性抑制作用， GLP则在以上各方面均无明显作用。,100,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,胰高血糖素样肽-1类似物-(GLP-1类似物-利那鲁肽),GLP-1能以葡萄糖依赖的方式刺激细胞分泌胰岛素，改善2型糖尿病葡萄糖耐量试验第一时相胰岛素分泌，可降低患者餐前餐后血糖。现已合成GLP-1类似物，可延长半衰期，每日注射1次即可。有一定降压作用，可能减轻体重；作用于血管上的受体、使血管轻度扩张；和增加胰岛素的敏感性有关。,（六）肠促激素GLP-1受体激动剂-百泌达 (艾塞那肽),起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月, 第二个月开始10ug每次并一直保持在这个剂量.每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内* (两餐之间至少间隔6小时)无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖,利拉鲁肽使用简单方便,规格3ml：18mg/支（预填充注射笔）每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进餐无关经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂,(七)DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂维格列汀、西他列汀（Galvus、Sitagliptin）改善肠促胰素效应,DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂能显著抑制DPP-IV活性，延长胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GLP）的半衰期，升高体内肠促胰素水平而达到降糖作用，并能改善细胞功能，一天一次用于2型糖尿病治疗的口服药，已获欧盟和FDA批准。一项大型双盲安慰剂对照研究表明，接受药物效果不佳的T2DM患者随机Sitagliptin2.5-40mg/d治疗12周（小剂量组）或100 mg/d治疗6周（大剂量组），小剂量组HbA1c水平较安慰剂组显著下降（分别为0.7-0.9%对0.3%），更多患者达到了HbA1c控制目标（7%）（分别为41%-53%对20% ）。大剂量组的HbA1c水平较基线值降低1.1%，66%的患者达到了HbA1c控制目标。DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂可以减轻体重，试验发现内源性腹部皮下组织衍生的DPP-IV在肥胖受试者体内减少，提示DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂可能会轻微减少腹部皮下组织的体积。,(八)2型钠葡萄糖转运子抑制剂达格列净（SGLT-2抑制剂-dapagliflozin）,机制:葡萄糖在肾脏可以自由地从肾小球滤过，但绝大部分在近曲小管经主动转运被重吸收。2型钠葡萄糖转运子参与了葡萄糖重吸收过程。 SGLT-2是几乎仅在近端小管S1段特异性表达跨膜蛋白，介导90%滤过葡萄糖的重吸收。 SGLT-1主要在肠道表达，在近曲小管S3也有部分表达，负责剩余10%滤过葡萄糖的重吸收。这些转运子通过Na+/K+ATP酶提供能量将滤过的葡萄糖主动转入肾小球细胞，并通过肾小管基底膜侧的葡萄糖转运子2转移回血循环。SGLT-2抑制剂可特异性抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收，以增加尿中葡萄糖排泄，从而发挥降糖作用，并促进体重下降，间接改善肥胖症状。,(八)2型钠葡萄糖转运子抑制剂达格列净（SGLT-2抑制剂-dapagliflozin）,Dapagliflozin（一种SGLT-2抑制剂，未上市）临床、期研究也显示，该药可有效难治性T2DM患者(已应用包括大剂量胰岛素在内的多种疗法)的HbA1c水平和体重。2009年6月5日至9日，第69届美国糖尿病学会（ADA）会议上公布的一项随机双盲安慰剂对照研究为该药的疗效和安全性提供了更多证据。该研究入选71例应用大剂量胰岛素联合1-2种口服降糖药后，血糖控制仍不理想的患者，随机加用10mg或20mg Dapagliflozin或者安慰剂治疗。12周后，两组Dapagliflozin治疗患者的HbA1c水平分别较基线下降0.61%及0.69%， HbA1c较基线下降至少0.5%的患者百分数显著高于安慰剂组（分别为65.2%对15.8%），且FPG水平也较安慰剂显著降低。此外， Dapagliflozin 10mg及20mg治疗组患者体重分别下降了4.51及4.3公斤，显著高于安慰剂组（下降1.88公斤）。就安全性而言，该药总体不良事件发生率与安慰剂组相似，低血糖反应少见。,目 录,糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点,2型糖尿病预防及延缓,糖耐量减低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)患者或A1C在5.76.4的患者，应给予一个有效的支持计划，目标是体重减轻7，增加运动至少达到150分钟周的中等强度运动，如步行。糖尿病预防项目转归研究（DPPOS）源于1996年的糖尿病预防项目（DPP），15年随访结果在2014年6月16日ADA会上揭晓，生活方式干预仍具有推迟糖尿病的益处，暂未显示预防并发症的优势。重视随访咨询。,2型糖尿病预防及延缓,对于IGT、IFG或A1C5.76.4的患者，尤其是BMI35kgm2，年龄12080mmHg,14080mmHg,生活方式治疗,立即起始药物治疗，并及时调整用量使血压达标；至少包括一种ACEI或ARB类药物；血压达标通常需要多药治疗(两种或多种药物用至最大剂量)；如ACEI、ARB或利尿剂被使用，应监测血肌酐估计eGFR和血钾。,超重者需减轻体重，低钠、限制饮酒等DASH饮食，增加体力活动。,1997年美国的一项大型高血压防治计划（Dietary Approaches to Stop Hypertension；DASH,血脂异常血脂管理,合理膳食,超重和肥胖者减轻体重,增加 体力 活动,减少饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇摄人，增加n-3脂肪酸、粘性纤维和植物甾烷醇甾醇摄入,生活方式干预,他汀类药物,所有患者,临床CVD,无CVD，但大于40岁且存在一项或多项其他CVD风险因素,无临床CVD，40岁以下，单纯生活方式干预LDL-C仍高于2.6mmol