药品风险管理计划范例

精品文档 1欢迎下载 说明 本案例的目的是更具体地向申请人说明应该如何使用 说明 本案例的目的是更具体地向申请人说明应该如何使用 RMPRMP 模模 板 部分内容被隐去 以字母代替或用板 部分内容被隐去 以字母代替或用 覆盖 可能会影响到阅读者覆盖 可能会影响到阅读者 对文字内容的理解 对文字内容的理解 A A 商品名商品名 风险管理计划风险管理计划 签名页签名页 版本生效时间 1 0 YY 年 MM 月 DD 日 获批上市时首次批准的 RMP 2 0 YY 年 MM 月 DD 日 说明主要修订理由 3 0 YY 年 MM 月 DD 日 说明主要修订理由 企业名称 公司代表 略 公司代表联系方式 略 公司地址 略 批准时间 批准时间 20YY20YY 年年 MMMM 月月 DDDD 日日 精品文档 2欢迎下载 风险管理计划摘要风险管理计划摘要 产品信息产品信息 商品名 中 英文 A 商品名 活性成分 中 英文 X 中国批准上市时间YY 年 MM 月 DD 中国获批适应症 癌 与说明书一致 风险概述风险概述 重要的已识别风险风险 1 肝脏毒性 风险 2 肺炎 风险 3 QTc 间期延长 风险 4 心动过缓 风险 5 视觉障碍 重要的潜在风险风险 1 肾囊肿 风险 2 水肿 风险 3 白细胞减少症 风险 4 神经病变 风险 5 生殖毒性 风险 6 光敏感性 重要的缺失信息人群 1 肝功能损伤患者 人群 2 肾功能损伤患者 人群 3 老年患者 精品文档 3欢迎下载 人群 4 儿童患者 人群 5 妊娠和哺乳妇女和育龄妇女 人群 6 服用 CYP3A 抑制剂 诱导剂 P 糖蛋白底物 质子泵抑制剂或 H2 拮抗剂的患者 人群 7 长期接受治疗的患者 额外的药物警戒活动额外的药物警戒活动活动 1 肝脏毒性 肺炎 QTc 间期延长 心动过缓 视觉障碍 肝功能损伤患者 肾功能损伤患者 老年患者 长期 接受治疗的患者 计划实施一项多国家批准后数据库监测研究 A038 活动 2 QTc 间期延长 在 A005 患者中进行的亚组研究 活动 3 QTc 间期延长 研究 A014 活动 4 视觉障碍 研究 A001 修订 17 活动 5 肝功能损伤患者 研究 A012 活动 6 精品文档 4欢迎下载 肾功能损伤患者 研究 A020 活动 7 与 CYP3A 抑制剂 诱导剂 底物 质子泵抑制剂或 H2 拮抗剂间的药物相互作用 研究 A001 修订 18 活动 8 与 CYP3A 抑制剂 诱导剂 底物 质子泵抑制剂或 H2 拮抗剂间的药物相互作用 研究 A035 上市后有效性研究上市后有效性研究不适用 额外的风险最小化措施额外的风险最小化措施措施 1 制定患者信息手册 使患者用药者了解 癌和 X 治疗 包括不良药物 反应和同 X 相关风险 它将解决所有相关不良药物 反应 并着重关注视觉障碍和 QTc 间期延长 此外 还计划纳入肺炎和肝脏毒性相关信息 措施 2 准备制定治疗指南 考虑使其他专职医务人员 例如全科医师 了解 X 治疗的相关方面 精品文档 5欢迎下载 风险管理计划正文风险管理计划正文 1 产品概述产品概述 中国注册申请获批时 间 YY 年 MM 月 DD 批准文号略 商品名 中 英文 A 活性成分 中 英文 X 规格与剂型胶囊剂 200mg 250mg 适应症 癌 与说明书一致 用量用法 推荐剂量推荐剂量 X 推荐给药方案为 250mg 口服 每日两次 持续用药 只要患者能够从治疗中得到临床获益就继续治疗 无论 是否进食 都可以服用 X 胶囊应该被整粒吞服 如果 漏服了一剂 X 则应该在患者记起时尽快服用 但是在 距离下一次给药时间不足 6 小时的情况下 患者不应该 服用漏服剂量 患者不应该为了弥补漏服剂量而在同一 时间服用 2 剂药物 剂量调整剂量调整 可能需要根据个体安全性和耐受性中断给药和 或减少 剂量 如果有必要减少剂量 则应该根据个体安全性和 耐受性将 X 的剂量减少至 200mg 每日口服两次 如果 有必要进一步降低剂量 则减少到 250mg 每日口服一 次 是否有条件批准不适用 全球首次获批时间YY 年 MM 月 DD 备注不适用 2 安全性概述安全性概述 2 12 1 安全性概述汇总安全性概述汇总 风险 1 肝脏毒性 风险 2 肺炎 风险 3 QTc 间期延长 风险 4 心动过缓 重要的已识别风险 风险 5 视觉障碍 精品文档 6欢迎下载 风险 1 肾囊肿 风险 2 水肿 风险 3 白细胞减少症 风险 4 神经病变 风险 5 生殖毒性 重要的潜在风险 风险 6 光敏感性 人群 1 肝功能损伤患者 人群 2 肾功能损伤患者 人群 3 老年患者 人群 4 儿童患者 人群 5 妊娠和哺乳妇女和育龄妇女 人群 6 服用 CYP3A 抑制剂 诱导剂 P 糖蛋白底物 质 子泵抑制剂或 H2 拮抗剂的患者 重要的缺失信息 人群 7 长期接受治疗的患者 2 22 2 目标适应症流行病学目标适应症流行病学 未见关于 癌发生率的已发表数据 在美国 US 据估计 男性和女性中 癌的发生率分别为 87 3 和 55 4 100 000 在欧洲 男性和女性的发生率分 别为 83 100 000 和 46 100 000 提示男性的发生率略高的趋势 在整个文献检 索过程中 均可观察到这一点 研究发现 美国的白种人以及马来西亚的中国人 的 癌发生率高于其它种族群体 对于 癌的 癌组织学亚型 欧洲国家中 男性和女性的发生率分别为 3 5 26 100 000 和 1 1 18 100 000 女性的发生率始终低于男性 尽管文献中尚无 癌的发生率 但是若干研究报告了 癌患者中该突变的 流行率 在单项亚洲研究中 一般 癌患者间 突变的流行率为 4 9 在 世界 癌群体中 重排率为 1 4 13 5 流行率估计值略高可能是由于 精品文档 7欢迎下载 与 相关的关键临床和人口统计学特征的预筛选所致 在 癌 癌亚群体中 突变流行率为 0 45 18 0 在一定程度上 该范围的宽度可能是由于各 国间取样的差异 以及地区差异和不同的检测方法所致 文献中未见 癌群体的存活率估计值 对于总体 癌患者 意大利研究中 1 年存活估计值为 89 美国男性患者和女性患者则分别为 51 和 60 比利时 研究报告粗略 2 年存活率大约为 30 8 粗略 5 年存活率估计值为 15 66 在 癌百分数较高的群体中 估计值较低 在 癌男性和女性患者中 粗略 5 年 存活估计值分别为 51 和 60 男性和女性的存活率中位数的特点与相同 女性中所观察到的存活时间 1 4 年 长于男性 1 年 在涉及几十年内若干欧 洲国家 患者的大型研究中 在诊断 1 年后以及对于患者中的年轻组而言 存活 率似乎更好 除了 70 和以上患者 它们的存活率随着时间的延长而稳步上升 在整个时间内 这些趋势都相对稳定 癌的 癌亚组患者中 存活率似乎低于所有 癌患者 粗略 1 年存活 率为 38 9 64 9 癌患者的存活率较好 癌的 癌亚组 5 年存活 率为 18 28 某些迹象表明这些比率随着时间的延长而增加 在 患者中可能会发现大量合并症 如先前浸润性恶性肿瘤 糖尿病 心脏 病和健康相关行为 如吸烟 对 National Library of Medicine Entrez Pubmed 数据库进行了主要文献和综述文章 报告被认为与 相关的 5 种常见合 并症的流行率和死亡率 慢性呼吸疾病 包括慢性阻塞性肺病 COPD 和慢性支气 管炎 外周血管疾病 PVD 心血管事件 包括心血管死亡 非致命性心肌梗 死 MI 非致命性休克和充血性心衰 糖尿病和人乳头状瘤病毒 HPV 感染 进行了检索 由于 的流行病学数据非常有限 故将这些检索拓宽 以包括 患者 同时 因为文献提示多数 患者患有 癌 故也回顾分析了专门报告 癌 癌患者合并的研究 此处将详细检索结果略去 申办方提交正式文件时 应包含 无 X 暴露时 人群中与 11 种重要已确认和潜在风险相关的发生率 流行 率和死亡率方面的现有文献 感兴趣的已确认风险为肝脏毒性 肺炎 QTc 间期延 长 心动过缓和视觉障碍 感兴趣的潜在风险为肾囊肿 白细胞减少症 神经病变 精品文档 8欢迎下载 和光敏感性 当 National Library of Congress Entrez Pubmed 数据库中 突 变的 患者中这些风险的背景流行病学方面的文献时 拓宽文献检索以包括所有 患者 同时也总结 如果有 了 癌患者中这些风险的数据 因为文献提示 多数 患者均存在 癌 当无法获得群体研究时 则对 群体随机临床试验 未涉及 X 的安慰剂组或治疗组也进行了回顾分析并予以总结 由于各个临床试 验间随访事件差异非常低 故不能直接比较研究见的发生率和死亡率 此处将详 细检索结果略去 申办方提交正式文件时应包含 2 32 3 重要的已识别风险重要的已识别风险 肝脏毒性 MedDRA 术语 肝脏相关的检验结果 体征和症状 狭义标准化 MedDRA 查询词 SMQ 胆汁淤积和肝源性黄疸 狭义 SMQ 非感染性肝炎 狭义 SMQ 肝功能衰竭 肝纤维化和肝硬化以及其他肝功能损害相关病症 狭义 SMQ 风险机制 通过 CYP3A 的肝脏代谢是 X 消除的主要途径 非临床数据 在大鼠 家犬和猴子中 X 给药长达 3 个月 未观察到 肝酶升高 ALT AST 和 或 谷氨酰转 GGT 的组织学相关性 在 大鼠和家犬中证明了随 X 观察到的肝酶升高具有可逆性 认定为 重要已 识别风 险的原 因 临床 1 目标适应症特征 没有报告非小细胞肺癌患者中肝脏毒性流行率的研究 在临床试验中 一般肝脏毒性的发生率范围为 0 到 28 6 细胞 溶解性肝脏毒性和胆汁淤积性肝脏毒性以及 谷氨酰转肽酶升高的 比率也处于此范围内 更大范围的发生率范围可见于碱性磷酸酶升 高 0 至 53 1 级毒性的发生率较高 转氨酶升高 0 至 40 胆红素升高 0 至 40 在一个单项 IV 期 癌的 联合 试验中的发生率不同寻常的高 为 98 1 血清转 精品文档 9欢迎下载 氨酶升高 0 至 43 8 1 或 2 级毒性的发生率较高 2 临床数据 研究研究 A A0 00101 和和 A A0 00505 使用使用 X X 250250 mgmg BIDBID 治疗的治疗的 患者 患者 N N 588588 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有肝脏毒性的全因级别 给出的可能兼有肝脏毒性的全因 AEAE 数目 数目 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级4 4 级级总计总计 丙氨酸氨基转移酶升 高 36 6 1 18 3 1 25 4 3 5 0 9 84 14 3 天冬氨酸氨基转移酶 升高 38 6 5 10 1 7 13 2 2 1 0 2 62 10 5 肝功能异常2 0 3 1 0 2 00 3 0 5 肝功能检查异常1 0 2 0 2 0 3 0 3 0 5 血液胆红素升高1 0 2 00 1 0 2 2 0 3 谷氨酰转移酶升高 2 0 3 000 2 0 3 肝酶升高1 0 2 0 1 0 2 0 2 0 3 转氨酶升高2 0 3 1 0 2 00 3 0 5 细胞溶解性肝炎 00 2 0 3 0 2 0 3 肝损害 0 1 0 2 00 1 0 2 肝脏毒性 00 1 0 2 0 1 0 2 高胆红素血症1 0 2 000 1 0 2 肝脏疾病 0 1 0 2 00 1 0 2 肝周不适1 0 2 000 1 0 2 AEAE 总数总数111111 18 18 9 9 来源 表 13 6 10 4 1 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有肝脏毒性的治疗相关性级别 给出的可能兼有肝脏毒性的治疗相关性 AEAE 的数目的数目 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级4 4 级级总计总计 丙氨酸氨基转移酶升高30 5 1 17 2 9 20 3 4 4 0 7 71 12 1 天冬氨酸氨基转移酶升 高 33 5 6 8 1 4 10 1 7 0 51 8 7 肝功能异常2 0 3 1 0 2 00 3 0 5 肝功能检查异常1 0 2 0 2 0 3 0 3 0 5 谷氨酰转移酶升高 2 0 3 000 2 0 3 肝酶升高1 0 2 0 1 0 2 0 2 0 3 转氨酶升高2 0 3 0 1 0 2 0 3 0 5 精品文档 10欢迎下载 细胞溶解性肝炎 00 2 0 3 0 2 0 3 肝损害 0 1 0 2 00 1 0 2 肝脏毒性 00 1 0 2 0 1 0 2 高胆红素血症1 0 2 000 1 0 2 肝脏疾病 0 1 0 2 00 1 0 2 AEAE 总数总数9595 16 216 2 来源 表 13 6 10 4 2 研究研究 A001A001 和和 A005A005 中可能兼有肝脏毒性的全因中可能兼有肝脏毒性的全因 AEAE 的结果汇总表 数目的结果汇总表 数目 风险风险已康复已康复未康复未康复 a a 总计总计 肝脏毒性50 8 5 61 10 4 111 18 9 来源 表 13 6 13 a 包括缺失结果和未知结果 因为样本量小 所以不适用于使用置信区间 不过 可能兼有肝脏毒 性的治疗相关性 AE 很常见 发生率为 16 2 3 识别和分析相关危险因素 未识别到特殊的风险群体或风险因素 可预防性 尚未明了哪些患者在使用 X 治疗期间发生肝脏毒性的风险可能增加 所有患者都应该每月测定一次转氨酶 总胆红素水平 出现临床指征时增加测定 频率 肝酶升高患者中的 X 剂量下调 在 3 4 级 ALT 或 AST 升高 1 级胆红素 的情况下 中断 X 给药 直到恢复到 1 级或基线后再继续用药 200 mg 每日两次 在 2 4 级 ALT 或 AST 升高且同 时发生 2 4 级总胆红素升高 无胆汁淤积或溶血 的情况下 X 永久停药 对获益风险 公共卫生健康的影响 X 暴露后 有些患者可能会发生显著性肝功能检测结果 LFT 升高 主要通过 要求永久停药 患者无法从 X 获益 的频率以及住院治疗和危及生命的或致死性 肝脏毒性病例的出现频率确定 X 相关性肝脏毒性对公众健康的影响 肺炎 精品文档 11欢迎下载 MedDRA 术语 间质性肺疾病 狭义和广义 SMQ 风险机制 尚未明了肺炎的潜在机理与 X 用药之间是否相关 非临床数据 在 X 给药 3 个月的大鼠肺中观察到泡沫状巨噬细胞 归 因为磷脂质病 该观测结果具有可逆性 不视为不良结果 在安全性 药理学或毒性研究中未识别到其他呼吸效应 认定为 重要已 识别风 险的原 因 临床 1 目标适应症特征 一项已发表的流行病学研究表明 间质性肺病的 发生率范围为每 1000 人 周 1 7 到 4 5 例 回顾性综述报告的发生率 估计值范围为 2 7 至 13 3 4 项随机试验中接受安慰剂治疗的 癌患者发生间质性肺病类事件的比率范围为 0 2 至 3 0 在临床 试验中接受化疗或放射治疗的 癌患者中 肺炎的发生率估计为 3 0 至 47 0 发生率估计值较高 与放射治疗相吻合 3 项患者接 受放射治疗的研究中 肺炎发生率估计值分别为 23 1 37 1 和 47 0 另一个高发生率估计值 34 5 涉及一项只有 12 例患者的 剂量递增试验 去除这些研究之后 肺炎发生率降低 估计范围为 3 0 至 15 0 上述描述性流行病学研究中估计的间质性肺部疾病 类型事件发生率范围为 2 5 至 10 7 2 临床数据 研究研究 A A0 00101 和和 A A0 00505 使用使用 X X 250250 mgmg BIDBID 治疗的治疗的 患者 患者 N N 588588 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的兼有肺炎的全因级别 给出的兼有肺炎的全因 AEAE 数 数 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级4 4 级级5 5 级级 总计总计 急性呼吸窘迫综 合征 00 1 0 2 1 0 2 0 2 0 3 细支气管炎1 0 2 0000 1 0 2 肺炎1 0 2 2 0 3 4 0 7 2 0 3 1 0 2 10 1 7 放射性肺炎1 0 2 2 0 3 000 3 0 5 AEAE 总数总数 1616 2 72 7 来源 表 13 6 10 1 1 致死性病例报告为 SAE 病例 2010014601 研究 A005 PID 10211001 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有肺炎的治疗相关性级别 给出的可能兼有肺炎的治疗相关性 AEAE 的数目的数目 精品文档 12欢迎下载 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级4 4 级级5 5 级级总计总计 肺炎1 0 2 1 0 2 4 0 7 2 0 3 1 0 2 9 1 5 AEAE 总数总数9 9 1 51 5 来源 表 13 6 10 1 2 致死性病例报告为 SAE 病例 2010014601 研究 A005 PID 10211001 研究研究 A001A001 和和 A005A005 中可能兼有肺炎的全因中可能兼有肺炎的全因 AEAE 结果汇总表 数目 结果汇总表 数目 风险风险已康复已康复未康复未康复 a a 总计总计 肺炎13 2 2 3 0 5 16 2 7 来源 表 13 6 13 a 包括缺失结果和未知结果 因为样本量小 所以不适用于使用置信区间 不过 可能兼有肺炎的 治疗相关性 AE 常见 发生率为 1 5 3 识别和分析相关危险因素 在接受 X 给药的患者中 目前没有发生 肺炎的任何已知风险群体或风险因素 正在使用 X 进行治疗时可能使 肺炎风险增加的相关因素包括先前存在的肺病史 既往或合并使用已 知具有肺毒性的药物 抗生素 呋喃妥因 两性霉素 B 米诺环素 化疗药物 博莱霉素 氨甲喋呤 环磷酰胺 抗心律失常药 胺碘 酮 放射治疗 免疫抑制导致肺炎 细菌 病毒 真菌 或原生 动物 过敏性肺病易感人群 自身免疫性疾病 全身性红斑狼疮 类风湿关节炎等 职业性暴露 烟雾 灰尘 硅氧烷 石棉 以及 其他因素 此外 潜在恶性肿瘤 特别是淋巴管转移瘤 也可能增加 肺炎的风险 额外混淆诊断 可预防性 没有可以减少 X 相关性肺炎的发病率或降低严重程度的任何已知预防 措施 同时也不能预测哪些患者可能发展为肺炎 无论是否伴有发热 迅速识别 新的或加重咳嗽 缺氧症 呼吸困难都可能最大限度地降低肺炎的严重程度 在 说明书的 注意事项 一节提到了肺炎 被诊断为肺炎 但不能归因 癌进展 其他肺部疾病感染或辐射效应的患者应该永久停用 X 对获益风险 公共卫生健康的影响 精品文档 13欢迎下载 使用 X 治疗的患者可能会发生肺炎 认为潜在的公众健康影响微乎其微 QTc 间期延长 MedDRA 术语 扭转型室性心动过速 QT 间期延长 狭义和广义 SMQ 风险机制 X 抑制 hERG 钾电流 IC20 和 IC50 分别为 0 3 M 135 ng mL 和 1 1 M 495 ng mL 这个药物除了对 hERG 钾通道有作 用之外 还已经知道了它是一种钙离子通道拮抗剂 表明 X 是一种混 和离子通道阻滞剂 非临床数据 临床前毒理学表明使用 X 可能会导致心率减少 血压下 降和心肌收缩力下降 以及左心室舒张末压 LVEDP 降低 对心电图 ECG 参数可能的影响为 PR QRS 和 QT 间期增加 认定为 重要已 识别风 险的原 因 临床 1 目标适应症特征 患者中 QTc 间期延长的流行率没有公开发表 的资料 已经发表的临床试验资料显示接受化疗和 或凡德他尼治疗的 患者中 QTc 间期延长的发生率为 8 1 到 39 6 2 临床数据 研究研究 A A0 00101 和和 A A0 00505 使用使用 X X 250250 mgmg BIDBID 治疗的治疗的 患者患者 N 588N 588 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有级别 给出的可能兼有 QTcQTc 间期延长的全因间期延长的全因 AEAE 数 数 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级合计合计 晕厥 3 0 5 1 0 2 12 2 0 16 2 7 心电图 QT 间期延长 4 0 7 3 0 5 3 0 5 10 1 7 AEAE 合计合计 2626 4 44 4 来源 表 13 6 10 2 1 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有级别 给出的可能兼有 QTcQTc 间期延长的与治疗相关性间期延长的与治疗相关性 AEAE 数 数 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级合计合计 心电图 QT 间期延长 3 0 5 3 0 5 2 0 3 8 1 4 晕厥 003 3 精品文档 14欢迎下载 0 5 0 5 AEAE 合计合计 1111 1 91 9 来源 表 13 6 10 2 2 在研究在研究 A001A001 和和 A005A005 中伴有中伴有 QTcQTc 间期延长的全因间期延长的全因 AEAE 的结果总结 人数的结果总结 人数 风险风险已康复已康复未康复未康复 a a 合计合计 QTc 间期延长24 4 1 2 0 3 26 4 4 来源 表 13 6 13 a 包括缺失结果和未知结果 因为样本量小 所以置信区间不适用 然而 治疗相关性 AE 伴有可能 的 QTc 间期延长很常见 发生率为 1 9 3 识别和分析相关危险因素 未识别出特定的使患者易于发生有症状 的 QTc 间期延长的风险因素 但是 因为血药浓度和 QTc 间期延长之 间有相关关系 所以有可能体重较轻的患者比体重较重的患者的 QTc 增加更多 这是否也增加了有症状的 QTc 间期延长的风险仍不清楚 基于已知的 QTc 间期延长的一般风险因素 用 X 治疗时 可能伴随着 发生 QTc 间期延长的风险增加的患者因素包括已经存在的一些病症 如长 QT 综合症 心率失常史 电解质紊乱 心脏局部缺血和同时使用 了可能导致 QTc 间期延长的药物 可预防性 在使用了 X 后哪些患者发生有症状的 QTc 间期延长的风险增加仍不清 楚 没有特定的预防措施来降低用 X 治疗的患者的 QTc 间期延长的发生率或减缓 QTc 间期延长的严重程度 然而 一旦出现 QTc 间期延长 可减少给药剂量 因 此 应当考虑在治疗中定期监测心电图和电解质 钙 镁 钾 一旦出现 3 级 QTc 间期延长 应停止使用 X 直到恢复至小于等于 1 级 或恢复到基线 然 后可以再开始治疗 剂量为 200mg 口服 每日两次 如果复发 将剂量进一步 减至 250mg 每日一次 一旦出现四级 QTc 间期延长 应永久停止使用 X 对获益风险 公共卫生健康的影响 在使用 X 后 一些患者会出现 QTc 间期延长 QTc 间期延长会导致严重心律失 常 扭转型室性心动过速 这会导致死亡 精品文档 15欢迎下载 心动过缓 MedDRA 术语 PT 编码 10006093 心动过缓 PT 编码 10040741 窦性心动过缓 PT 编码 10040738 窦性停搏 PT 编码 10049765 缓慢性心率失常 PT 编码 10019301 心率减缓 风险机制 尽管拮抗剂的效应是未知的 但是人类心房中的 5 HT4 受 体与心动过速有关 对于心率的影响也与 X 对于多巴胺摄取转运器的 抑制作用有关 非临床数据 在麻醉的心血管家犬研究中 给予 X 会产生血液动力学 效应 在大于等于 84 ng mL 的剂量 未结合的 大于等 于人类 250mgBID 给药后未结合的峰浓度的 2 2 倍 下观察到心率降低 可能 与 5 HT4 受体拮抗作用有关 认定为 重要已 识别风 险的原 因 临床 1 目标适应症特征 患者中心动过缓的流行率没有公开发表的资 料 在 患者中进行的四个临床试验中 心律失常的发生率为 3 8 到 25 在一个 38 名土耳其 化疗的患者中进行的一个单 独的试验报告了窦性心动过缓的发生率为 5 3 到 10 5 不论治 疗方式 2 临床数据 研究研究 A A0 00101 和和 A A0 00505 使用 使用 X X 250250 mgmg BIDBID 治疗的治疗的 患者 患者 N N 588588 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有心动过缓的全因级别 给出的可能兼有心动过缓的全因 AEAE 数 数 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级合计合计 心动过缓 14 2 4 2 0 3 016 2 7 窦性心动过缓 8 1 4 008 1 4 AEAE 合计合计 2424 4 14 1 来源 表 13 6 12 3 1 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有心动过缓的与治疗相关性级别 给出的可能兼有心动过缓的与治疗相关性 AEAE 数数 精品文档 16欢迎下载 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级合计合计 心动过缓 11 1 9 2 0 3 13 2 2 窦性心动过缓 7 1 2 07 1 2 AEAE 合计合计 2020 3 43 4 来源 表 13 6120 3 2 在研究在研究 A001A001 和和 A005A005 中伴有心动过缓的全因中伴有心动过缓的全因 AEAE 的结果总结 人数 的结果总结 人数 风险风险已康复已康复未康复未康复 a a 合计合计 心动过缓11 1 9 13 2 2 24 4 1 来源 表 13 6 13 a 包括缺失结果和未知结果 因为样本量小 所以置信区间不适用 然而 治疗相关性 AE 伴有可能 的心动过缓很常见 发生率为 3 4 3 识别和分析相关危险因素 未识别出特定的使患者易于发生心动过 缓的风险群体或风险因素 但是 先前有过心动过缓 窦房结功能障 碍 房室传导障碍 以及同期使用了影响心率的药物如 受体阻滞剂 都会增加心动过缓的风险 可预防性 在使用了 X 后哪些患者发生心动过缓的风险增加仍不清楚 没有预防 措施来降低用心动过缓的发生率或减缓其严重程度 心动过缓通常是没有症状的 如果诊断出有症状的心动过缓 应中止使用 X 或减少用量 或不再使用 并根 据护理标准采取适当的管理措施 这些措施可能包括调整合并用药的剂量 对获益风险 公共卫生健康的影响 对于用 X 治疗的患者的潜在的对公共健康的影响仍未知 但是很可能是非常有限 的 使用 X 后 一些患者也许会出现心动过缓 但是 有症状的心动过缓很可能 隐含着一个相对罕见的事件 视觉障碍 MedDRA 术语 视网膜疾病 窄和宽 SMQ 精品文档 17欢迎下载 PT 编码 10013036 复视 PT 编码 10019099 目晕 PT 编码 10008795 色视症 风险机制 尚不明确 非临床数据 在大鼠中进行的一项暗适应研究中对于视网膜功能的影 响进行了观察 显示出在暗适应中有一个延期 但是 达到暗适应的 能力不受影响 认定为 重要已 识别风 险的原 因 临床 1 目标适应症特征 服用 X 后出现视觉障碍风险增加相关的风险群体 或风险因素仍未知 一般视觉障碍的发生率为 0 到 38 较低级 别的视觉障碍的发生率较高 在一个 II 期试验的 34 名化疗患者中 所有治疗方式下 1 2 级视力模糊的发生率为 5 到 38 1 2 级视觉 障碍的发生率为 5 到 31 复视的发生率为 0 到 10 在一个 III 期试验的 367 名化疗患者中 所有治疗方式下 所有级别的视觉 障碍的发生率为 1 2 187 到 2 4 181 2 临床数据 研究研究 A A0 00101 和和 A A0 00505 使用 使用 X X 250250 mgmg BIDBID 治疗的治疗的 患者患者 N N 588588 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有视觉障碍的全因级别 给出的可能兼有视觉障碍的全因 SAESAE 数数 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级合计合计 视力损害237 40 3 3 0 5 1 0 2 241 41 0 光幻视52 8 8 1 0 2 053 9 0 视觉模糊23 3 9 7 1 2 030 5 1 复视8 1 4 1 0 2 09 1 5 视野缺损6 1 0 006 1 0 玻璃体漂浮物17 2 9 0017 2 9 眼障碍5 0 9 1 0 2 1 0 2 7 1 2 眼出血1 0 2 00 1 0 2 目晕1 0 2 001 0 2 精品文档 18欢迎下载 畏光8 1 4 008 1 4 黄斑病1 0 2 001 0 2 视网膜病症1 0 2 001 0 2 视网膜出血2 0 3 002 0 3 视网膜水肿1 0 2 001 0 2 视敏度降低2 0 3 002 0 3 玻璃体脱离4 0 7 004 0 7 SAESAE 合计合计 341341 58 058 0 来源 表 13 6 12 4 1 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有视觉障碍的与治疗相关性级别 给出的可能兼有视觉障碍的与治疗相关性 SAESAE 数 数 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级合计合计 视力损害227 38 6 3 0 5 1 0 2 231 39 3 光幻视49 8 3 1 0 2 050 8 5 视觉模糊18 3 1 5 0 9 023 3 9 复视8 1 4 1 0 2 09 1 5 视野缺损6 1 0 006 1 0 玻璃体漂浮物16 2 7 0016 2 7 眼障碍5 0 9 1 0 2 06 1 0 畏光7 1 2 007 1 2 目晕2 0 3 002 0 3 黄斑病1 0 2 001 0 2 视网膜病症1 0 2 001 0 2 视网膜出血1 0 2 001 0 2 精品文档 19欢迎下载 视敏度降低2 0 3 002 0 3 玻璃体脱离2 0 3 002 0 3 SAESAE 合计合计 327327 55 655 6 来源 表 13 6 12 4 2 在研究在研究 A001A001 和和 A005A005 中伴有视觉障碍的全因中伴有视觉障碍的全因 SAESAE 的结果总结 人数的结果总结 人数 风险风险治愈治愈未痊愈未痊愈 a a 合计合计 视觉障碍 127 21 6 214 36 4 341 58 0 来源 表 13 6 13 a 包括缺失结果和未知结果 因为样本量小 所以置信区间不适用 然而 治疗相关性 SAE 伴有可 能的视觉障碍非常常见 发生率为 55 4 3 识别和分析相关危险因素 服用 X 后出现视觉障碍风险增加相关的 风险群体或风险因素仍未知 可预防性 在使用了 X 后哪些患者发生视觉症状的风险增加仍不清楚 没有预防 措施来降低用视觉症状的发生率或减缓其严重程度 出现视觉症状通常不需要停 药或减量 对获益风险 公共卫生健康的影响 用 X 治疗的大部分患者在给药后都会出现轻度的通常为一过性的视觉症状 对 X 导致的视觉症状仍未完全描述其特征 但是它们通常被描述为视觉影响的阴影或 条纹 伴有光环境的变化 对公共健康的潜在影响未明确说明 但是因为这些症状不严重且持续时间也不长 所以影响是有限的 出现视觉缺陷的患者会影响安全驾驶或操作机器能力 在不 良反应持续时应注意 2 42 4 重要的潜在风险重要的潜在风险 肾囊肿 精品文档 20欢迎下载 MedDRA 术语 PT 编码 10038351 肾脓肿 PT 编码 10038423 肾囊肿 PT 编码 10038425 肾囊肿切除 PT 编码 10059846 肾囊肿出血 PT 编码 10058596 肾囊肿感染 PT 编码 10049814 肾囊肿破裂 认定为 重要已 识别风 险的原 因 风险机制 有几个因素与肾囊肿的发展有关 在一个细胞培养模型中 环磷酸腺苷 cAMP 在表皮生长因子存在的 条件下显示出有促进囊肿扩大的作用 Neufeld 1992 肝细胞生长 因子 HGF 也起到了突出的作用 HGF 参与了多种生物过程 如发育 组织再生和肿瘤进展 HGF 为一种已知的有丝分裂原 对内皮细胞 上皮细胞和黑色素细胞起作用 Matsumoto 1992 HGF 为分泌的 HGF 前体经 HGF 活化剂 HGF A 活化的产物 HGF A 主要但不是唯一 在肝脏中生成 以一个无活性的酶原形式在血液中循环 在组织受损 和炎症的情况下 做为应答 这种酶原可以被 凝血酶活化 在肾脏中 HGF 在间充质细胞 肾小球系膜和间质基质细胞中表达 而 HGF 酪氨酸蛋白激酶受体 c Met 在非间充质细胞中表达 如那 些肾小管上皮细胞 HGF 和 c Met 的表达可以介导培养的上皮细胞中 的内腔形成 Tsarfaty 2002 且 HGF 和 c Met 的共同表达可引起 间叶细胞到上皮细胞的转化 Tsubouchi 1992 Horie 1994 发现 HGF 存在于肾囊肿中 浓度约为血液中发现量的近 10 倍 推测 HGF 和 c Met 的错乱表达与管状囊性上皮细胞中的去分化 作用和极性消失有关 而且 他们认为在囊肿中升高的 HGF 浓度与 HGF 和 c Met 在囊肿壁内的共同表达这项发现提示自身内分泌机制 促 进了囊肿形成 基于它们的发现 Horie 1994 提出在 HGF c Met 的信 号转导中的药物介入可为肾囊肿的治疗提供新的治疗方法 Konda 2004 发现患有获得性肾囊肿疾病 ARCD 的患者中肾小管细胞 和囊性上皮细胞中 HGF 和 c Met 的表达增加 发现 HGF mRNA 和蛋白以 及 c Met 蛋白在 ARCD 相关的 RCC 中非肿瘤和肾细胞癌 RCC 区表达 上调 他们推断 HGF c Met 通路也许不只促进管状增生和囊肿形成 而且也促进了肿瘤转化和 RCC 发展 看来在肾脏中 HGF A 的活性被两 精品文档 21欢迎下载 种类型的 HGF 活化剂抑制剂 HAI 1 和 HAI 2 从生理学方面缩减了 这两种抑制剂是在肾小管上皮细胞内表达的 Yamauchi 2004 在 切除了的 RCC 组织中 观察到了 HAI 表达减少 相对于正常的肾脏中 的水平而言 这提示 HGF 前体活化可以在 RCC 组织中被增强 这些发现具有潜在的意义 因为复合性肾囊肿可与包括多室囊性 RCC MCRCC 在内的 RCC 相关 而 MCRCC 代表了 RCC 的一种亚型 特 征为缺少一个显著的固体组分的多室囊性肿块 如一个可扩张的结节 并有规则的薄囊壁和隔膜 MCRCC 通常很少诊断出且只占 RCC 病例 的一小部分 1 3 并显示出较低的进行性 Aubert 2005 Nassir 2002 在用 X 治疗中观察到了可溶性 c Met 呈现剂量依赖性增加 所描述的 促进囊肿形成的潜在因素与用 X 治疗的患者中囊肿形成的病理机理的 精确的相关性仍不清楚 非临床数据 不适用 临床 1 目标适应症特征 在医学文献中没有关于 的 患者发生肾囊 肿或复合性肾囊肿的发生率或流行率的资料 在研究 A001 85 A005 134 和 A 07 53 的患者中进行的一个内部的放射 学回顾显示各种肾囊肿 单纯性和复合性 的基线发生率为 26 复 合性肾囊肿的发生率为 4 2 临床数据 研究研究 A A0 00101 和和 A A0 00505 使用使用 X X 250250 mgmg BIDBID 治疗的治疗的 患者患者 N N 588588 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有肾囊肿的全因级别 给出的可能兼有肾囊肿的全因 SAESAE 数数 MedDRAMedDRA PTPT 一级一级二级二级三级三级合计合计 肾脓肿 01 0 2 01 0 2 肾囊肿 0 1 0 2 1 0 2 2 0 3 SAESAE 合计合计 3 0 5 来源 表 13 6 10 8 1 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 级别 给出的可能兼有肾囊肿的与治疗相关性级别 给出的可能兼有肾囊肿的与治疗相关性 精品文档 22欢迎下载 SAESAE 数 数 MedDRAMedDRA PTPT 一级一级二级二级三级三级合计合计 肾脓肿 01 0 2 01 0 2 肾囊肿 0 1 0 2 1 0 2 2 0 3 SAESAE 合计合计 3 0 5 来源 表 13 6 10 8 2 在研究在研究 A001A001 和和 A005A005 中伴有肾囊肿的全因中伴有肾囊肿的全因 SAESAE 的结果总结 人数的结果总结 人数 风险风险已康复已康复未康复未康复 a a 合计合计 肾囊肿 1 0 2 2 0 3 3 0 5 来源 表 13 6 13 a 包括缺失结果和未知结果 因为样本量小 所以置信区间不适用 然而 治疗相关性 AE 伴有可能 的肾囊肿很常见 发生率为 0 5 3 识别和分析相关危险因素 未识别出在接受 X 治疗下能增加肾囊肿 发展的风险的特定的风险分组 性别或潜在增加暴露量 由于低体重 是否与肾囊肿的发展有因果关联仍不清楚 很可能先前患有肾囊肿的患者在使用 X 时发生新的 或增大的 肾囊 肿的风险增加 在入组 A001 和 A005 的患者中 先前患有肾囊肿的患 者有 57 人 其中 13 人 23 出现了单纯性或复合性囊肿 或两者 并存 而在先前未患有肾囊肿的 162 名患者中 14 人 9 出现上 述情况 可预防性 在使用了 X 治疗的患者肾囊肿的发展如何预防仍不清楚 对获益风险 公共卫生健康的影响 用 X 治疗的患者中的肾囊肿的发展未显示有显著的公共健康影响 水肿 精品文档 23欢迎下载 MedDRA 术语 血管性水肿 广义和狭义 SMQ 风险机制 尚未确定 X 相关水肿的发生机制 尽管其看似 c Met 抑制 剂的类效应 Sharma 2011 由于缺乏与心功能不全或损伤相关的 不良事件报告 水肿似乎与心功能的恶化不相关 非临床数据 不适用 认定为 重要已 识别风 险的原 因 临床 1 目标适应症特征 在流行病学研究中 患者中水肿的发生率范 围为 3 至 15 Eguia 2011 Chang 2010 Schallier 2010 Thomas 2004 在一项涉及 MDM 或其他实体瘤 Eugia 2011 患者的 研究中 水肿发生率的估计值较高 13 至 15 在仅涉及 患 者的三项研究中 Chang 2010 Schallier 2010 Thomas 2004 较低 3 至 8 接受安慰剂治疗的 患者中 任何等级外周水肿事件的发生率为 6 在一项随机化 3 期试验中 3 或 4 级事件的发生率为 1 Thatcher 2005 2 临床数据 研究研究 A A0 00101 和和 A A0 00505 使用使用 X X 250250 mgmg BIDBID 治疗的治疗的 患者患者 N N 588588 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 等级 给出的兼有水肿的全因等级 给出的兼有水肿的全因 SAESAE 数 数 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级缺失或缺失或 不详不详 总计总计 气哽2 0 3 000 2 0 3 结膜水肿 0 1 0 2 00 1 0 2 药物过敏1 0 2 000 1 0 2 眼睛水肿1 0 2 000 1 0 2 眼睛肿胀1 0 2 000 1 0 2 眼睑水肿2 0 3 000 2 0 3 面部水肿12 2 0 2 0 3 00 14 2 4 全身水肿 00 1 0 2 0 1 0 2 过敏反应1 0 2 1 0 2 00 2 0 3 唇部肿胀 0 1 0 2 00 1 0 2 局部肿胀1 0 2 000 1 0 2 局部水肿3 0 5 2 0 3 00 5 0 9 鼻塞1 0 2 000 1 0 2 精品文档 24欢迎下载 水肿24 4 1 11 1 9 2 0 3 0 37 6 3 外周水肿118 20 1 43 7 3 3 0 5 1 0 2 165 28 1 眼眶周围水肿11 1 9 000 11 1 9 咽部水肿1 0 2 000 1 0 2 肿胀1 0 2 000 1 0 2 面部肿胀5 0 9 000 5 0 9 荨麻疹2 0 3 1 0 2 00 3 0 5 内脏水肿 00 1 0 2 0 1 0 2 喘鸣10 1 7 4 0 7 00 14 2 4 SAESAE 总计总计215215 36 36 6 6 来源 表 13 6 10 10 1 按严重程度 按严重程度 CTCAECTCAE 等级 给出的兼有水肿的治疗相关性等级 给出的兼有水肿的治疗相关性 AEAE 数 分类数 分类 MedDRAMedDRA PTPT 1 1 级级2 2 级级3 3 级级总计总计 眼睑水肿2 0 3 00 2 0 3 面部水肿9 1 5 2 0 3 0 11 1 9 全身水肿 00 1 0 2 1 0 2 唇部肿胀 0 1 0 2 0 1 0 2 局部肿胀1 0 2 00 1 0 2 水肿16 2 7 5 0 9 0 21 3 6 外周水肿88 15 0 33 5 6 0 121 20 6 眼眶周围水肿11 1 9 00 11 1 9 面部肿胀1 0 2 00 1 0 2 荨麻疹1 0 2 1 0 2 0 2 0 3 内脏水肿 00 1 0 2 1 0 2 喘鸣1 0 2 1 0 2 0 2 0 3 SAESAE 总计总计153153 26 026 0 来源 表 13 6 10 10 2 研究研究 A001A001 和和 A005A005 中符合水肿的全因中符合水肿的全因 SAESAE 的结果总结 数量 的结果总结 数量 风险风险已康复已康复未康复未康复总计总计 水肿69 11 7 146 24 8 215 36 6 精品文档 25欢迎下载 来源 表 13 6 13 a 包括缺失结果和未知结果 由于样本规模较小 不适用置信区间 然而 与可能水肿一致的治疗 相关性 AE 非常常见 发生频率为 26 0 3 识别和分析相关危险因素 未识别可能造成患者发生与 X 治疗相关 水肿的特定风险群体或风险因素 可预防性 尚不明确如何预防 X 治疗的患者发生水肿 对获益风险 公共卫生健康的影响 X 治疗的患者中 似乎不存在发生水肿导致的显著公众健康影响 因为大部分事 件的严重程度为 1 和 2 级 白细胞减少症 MedDRA 术语 造血白细胞减少 狭义和广义 SMQ 风险机制 尚不明了与 X 相关的白细胞减少症潜在机理 但可能与 X 的 c Met HGFR 活性相关 非临床数据 动物中 骨髓可被确定为目标器官 对大鼠和猴子给药 X 的毒性研究中 可观察到细胞过少 在犬中 可观察到总白细胞计 数 WBC 中性白细胞 淋巴细胞和外周嗜酸性细胞升高 红细胞计 数 R