从CKD-MBD诊治指导看非钙磷结合剂的应用

1,从CKD-MBD诊治指南看非钙磷结合剂的应用,目录,概念的变迁,上个世纪二三十年代，德国等国家的科学家认识到肾衰竭患者会出现骨的病变1940s，协和刘士豪教授提出肾性骨营养不良（Renal osteodystrophy）的概念后来多用“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，但不能全面包含钙、磷代谢紊乱的内容2005年KDIGO协调委员会召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病-矿物质和骨异常”(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD),CKD-MBD定义的变迁,CKD患者骨形态学的改变系统性疾病CKD-MBD骨骼成分的改变，可以通过骨活检的组织形态学进行定量测量,Moe S., et al. Kidney Int 69:1945,2006,2017/12/3,肾性骨营养不良（Renal osteodystrophy）,CKD-MBD(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder),由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常的临床综合征，可出现以下一项或多项表现 钙、磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常血管或其它软组织钙化,血磷血钙PTH活性维生素D,血管钙化软组织钙化,骨组织学异常转换矿化容量骨骼线性生长或骨强度的异常,Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.KDIGO Overview slide presentation at: /pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.ppt,CKD-MBD定义,CKD-MBD指南的变迁,2003,2006,2008,2006,2009,KDOQI/美国,CSN/加拿大,CARI/澳大利亚,JSDT/日本,KDIGO/全球,作为CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最广泛使用;各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1。,1. Manns BJ, Hodsman A, Zimmerman DL,et al. Am J Kidney Dis. 2010 May;55(5):800-12.,2013,CSN/中国,CKD-MBD现状-DOPPS 2011,血磷：与其他国家相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达6.2mg/dl,CKD-MBD现状-DOPPS 2011,* 数据来自在每个国家患者的初步横断面研究。,DOPPS 2011iPTH：我国高iPTH异常患者比例超过42%,CKD-MBD现状-DOPPS 2011,* 数据来自在每个国家患者的初步横断面研究；钙水平为白蛋白校正后的水平,血钙：我国血钙异常的患者比例约34%,CKD-MBD现状-DOPPS 2011,* 数据来自在每个国家患者的初步横断面研究；如果缺失数据属于无处方（ESA缺失率从中国的14.6%到德国的0.3%不等），黄色条延伸到计算出的患病率内,磷结合剂：我国磷结合剂的使用率最低,11,小结,CKD-MBD的指南定义：由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常的临床综合征，可出现钙、磷、PTH或维生素D代谢异常、骨的异常、以及血管或其它软组织钙化等表现目前我国CKD-MBD各项指标达标率低我国磷结合剂的使用率偏低,目录,Am J kidney Dis.2012;60(2):308-315,高磷血症在矿物质和骨代谢紊乱中扮演了关键角色,高血磷是CKD-MBD的 中心环节,14,血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节,1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516.2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.,925个透析中心、25588例终末期肾病患者、持续透析超过180天,Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.,全因死亡风险,心血管死亡风险,血磷水平与透析患者全因死亡和心血管死亡风险显著相关,血磷水平升高增加死亡风险,高血磷是CKD死亡率的独立危险因素,一项回顾了47项，N=327,644的队列研究，分析磷/钙/PTH对CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及非致死心血管事件，结果提示： 1.高磷水平与CKD死亡率独立且显著相关，血钙/PTH无明显相关 2.血磷每升高1mg/dl，死亡风险增加 18%，心血管死亡风险增加10%,Palmer SC, et al. JAMA, 2011; 305(11): 1119-1127.,血磷每升高1mg/dL即可对透析患者造成严重危害,1.Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127. 2.Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387. 3.Raggi P, et al. JACC. 2002;39.695-701.,指南-定期监测生化指标,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,CKD-MBD相关的生化指标异常是CKD-MBD诊断的首要标志和治疗的主要依据。,CKD-MBD生化指标监测频率,指南-血管钙化的评估方法和频率,骨外钙化的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜钙化和软组织钙化等，其中心血管钙化评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。CT是心血管钙化诊断的金标准。,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,腹部侧位X线平片图像,21,Karohl C, et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7(10):567-577.,血透患者腹部侧位X线平片,腹主动脉钙化,腹主动脉钙化（AAC）评分方法,将腹主动脉按第1、2、3、4腰椎分为4段根据腹主动脉前壁和后壁钙化斑块的长度分别进行评分：患者ACC总积分范围：0-24分,22,Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997;132(2):245-250.,ACC积分方法,23,Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997;132(2):245-250.,腹主动脉钙化程度评价,参考CORD研究的研究方法，根据AAC积分可以评估患者钙化程度：,24,无或轻度钙化,中度钙化,重度钙化,AAC积分,AAC积分4,5AAC积分15,AAC积分16,Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997;132(2):245-250.,X线平片检查血管钙化的注意事项,在摄片前3天，不宜用X线显影的药物，如含铁、碘、钡、钙等制剂，以及不易溶化的药物。检查当天早晨禁食，尽量排空大便。摄片时身体侧位直立，不应有任何方向的旋转。摄片时去除皮带扣、戒指、手链等可能影响检测结果的物品。检测结果应由有经验的放射科医师进行评价。,25,26,小结,中华医学会肾脏病学分会2013年会学术幻灯. 福州,血磷水平升高是CKD患者代谢失衡的中心环节血磷水平升高增加心血管死亡和全因死亡的风险，血磷每升高1mg/dL，死亡风险增加18%，显著增加全身血管和心脏瓣膜的钙化。对冠脉钙化造成的危险相当于多透析2.5年透析患者应该每1-3个月检测一次血磷。CKD 5D期患者每6-12个月应该进行一次心血管钙化评估,目录,CKD-MBD的预防和治疗,CKD-MBD预防和治疗,生化指标目标值,*iPTH正常值：16-62（pg/mL）,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,血磷的靶目标值：CKD 5D期血清磷维持在1.13-1.78mmol/L,2017/12/3,K/DOQI关于慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南，2003KDIGO关于CKD-MBD的诊断、评价、预防和治疗的临床实践指南，2009中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,CKD患者血磷控制流程,透析和饮食治疗,磷结合剂治疗,+,CKD患者血钙控制流程,含钙磷结合剂,X,CKD患者甲状旁腺功能亢进症治疗流程,先控制高磷血症,CKD患者SHPT的治疗可以先控制高磷血症以及维持血钙水平达标，控制血磷和血钙会降低CKD患者的PTH水平。,血管钙化防治-防治高磷血症,建议控制CKD患者的高磷血症降低血管钙化风险，防治措施包括控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。长期使用含钙的磷结合剂有加重钙负荷，冠状动脉和主动脉钙化的风险，非含钙磷结合剂在减轻血管钙化方面优于含钙磷结合剂。指导建议：对合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。,非含钙磷结合剂使用指征,CKD 5D期患者伴高磷血症：血清校正钙2.5mmol/L时，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。血钙2.5mmol/L时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg*），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂。同时伴血管钙化，和/或iPTH持续降低（150pg/ml），和/或低转运骨病，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。,*钙元素量1500mg相当于3750毫克碳酸钙,常用的非含钙磷结合剂及特点,非钙磷结合剂,含铝磷结合剂使用指征,CKD 3-5D期的患者，如果病人血磷水平持续2.26mmol/L，可考虑短期（2-4周）使用含铝磷结合剂，为了避免铝中毒，禁止反复长期使用含铝磷结合剂。,非含钙磷结合剂初始剂量推荐,非含钙磷结合剂使用的注意事项,建议非含钙磷结合剂使用时应随餐服用。可根据每餐饮食摄入含磷食物的量不同，调整每餐药物剂量。建议非含钙磷结合剂初始使用时应从小剂量开始，起始用量根据血磷水平决定。剂量滴定期应每1-2周监测血磷及血钙，直到钙磷水平稳定后，再按常规监测。根据血磷水平调整药物剂量，使血磷维持在目标范围。,2013年荟萃分析显示：非钙磷结合剂较钙剂可使患者死亡率下降22%,在2009年对含钙和非含钙磷结合剂对HD患者死亡率的影响做Meta分析的基础上进行数据更新，共纳入11项以死亡率为研究终点的随机研究,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print,41,小结,中华医学会肾脏病学分会2013年会学术幻灯. 福州,透析患者的血磷应该控制在1.78mmol/L以下与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可以降低透析患者的死亡率。非钙磷结合剂的适应症：1）血清校正钙2.5mmol/L时，2）给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg），血磷仍高于目标值，3）伴血管钙化，4）iPTH持续降低（150pg/ml），和/或低转运骨病，,目录,碳酸镧研究回顾,碳酸镧国内III期注册临床研究-对于中国患者疗效显著,44,第1周平均血磷下降0.48-0.51mmol/L，2周平均血磷下降0.66-0.69mmol/L 4周滴定治疗后，血磷平均下降0.70-0.77mmol/L，62%患者血磷得到控制；,整个研究中每次随访平均血磷浓度,Chart and bar adapted from Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.,日本临床研究(3年研究)-长期碳酸镧治疗能维持血磷达标,Kishi Y, et al. Ther Apher Dial. 2014 Jun;18 Suppl 1:9-13.,共入组58例接受碳酸镧治疗3年的患者，评估碳酸镧的长期疗效（日本研究）。,欧美研究(3年研究)-碳酸镧快速降磷，疗效持久稳定,碳酸镧可在1周内使血磷水平下降，治疗3年可使69%的患者血磷达标,多中心、随机对照研究，共入组800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.,32%,欧美研究(32个月)-碳酸镧显著增加患者生存率,47,多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例18岁以上透析患者，分别给予碳酸镧(n=680)或标准治疗(n=674)，主要研究终点为全因死亡率。,Wilson R, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(12):3021-3028.,碳酸镧治疗,日本研究(3年研究)-碳酸镧治疗显著增加透析患者生存率,Komaba H, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015 Jan;30(1):107-14,回顾性收集2008-2011年间日本22个透析中心的2292例持续血透患者，对其中血磷水平6.0mg/dl患者接受碳酸镧或其他磷结合剂治疗患者生存率进行分析。,碳酸镧组其他磷结合剂组,(HR, 0.52; 95% CI, 0.28-0.95; P=0.03),48%,荟萃分析- 无论单药还是联合治疗，碳酸镧均能更好的降低患者死亡风险 (KI-COSMOS研究),20个欧洲国家，227个透析中心共同参与的开放队列、前瞻性研究，纳入6797例血液透析患者,Cannata-Anda JB, et al. Kidney Int. 2013. Epub ahead of print,对照,钙剂,司维拉姆,铝剂,碳酸镧,钙+碳酸镧,钙+司维拉姆,钙剂+铝剂,铝剂+司维拉姆,碳酸镧+司维拉姆,单药治疗,联合治疗,碳酸镧研究回顾,欧美研究-碳酸镧延缓动脉钙化进展,与碳酸钙相比，碳酸镧显著延缓主动脉钙化进展,随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。,Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.,52,冠状动脉钙化评分变化值,P=0.036,碳酸钙组(n=23),碳酸镧组(n=19),冠状动脉钙化评分变化百分比(%),-6.4%,41.2%,36.8%,n=42,n=19,n=23,0-6个月冠脉钙化评分百分比,6-12个月冠脉钙化评分百分比,P=0.024,日本研究-碳酸镧显著延缓血透患者冠脉钙化进展,换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降,换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降,42例血液透析治疗(HD)患者接受碳酸钙治疗6个月后，随机分别换用碳酸镧(n=19)或继续碳酸钙(n=23)治6个月，总共接受磷结合剂治疗12个月。观察两种磷结合剂对HD患者冠状动脉钙化的影响。,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,动物研究-碳酸镧显著降低主动脉钙含量,Yamada S, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Jun 15;306(12):F1418-28.,66只雄性SD大鼠经7天标准喂食后随机分为6组，分别为正常组(CNT组；1.2% P；n=10)、CKD低磷饮食组(CKD-LP组；0.3% P；n=10)、CKD中磷饮食组(CKD-MP组；0.6% P；n=10)、CKD高磷饮食组(CKD-HP组；0.9% P；n=12)、CKD极高磷饮食组(CKD-EP组；1.2% P；n=14)和CKD极高磷饮食添加6%碳酸镧组(CKD-LaC组；1.2% P；n=10)，试验为期8周。,动物研究-碳酸镧延缓动脉中层钙化,Yu C, et al. Life Sci. 2013 Oct 17;93(17):646-53.,Con：正常组(n=15)；CRF：慢性肾衰组(n=15)；2%La：慢性肾衰+2%La(n=15),研究设计,动脉中层钙化情况,VonKossa染色,0: none; 1: focal; 2: partial; 3: circumferencial.,碳酸镧改善血管僵直状态,碳酸镧治疗12个月可降低颈-股脉搏波传导速度(PWV),Seifert ME, et al. Am J Nephrol. 2013;38(2):158-67.,38例CKD3期患者随机分组，分别接受碳酸镧或安慰剂治疗1年，评估碳酸镧对颈-股脉搏波传导速度的影响,碳酸镧治疗和改善钙化防御,治疗前,碳酸镧治疗12周后,Chan MR, et al. J Nephrol Ther. 2014 May 14;4(3):1000162.,共纳入5例伴钙化防御透析患者，接受碳酸镧治疗12周，观察碳酸镧对钙化防御的作用。,碳酸镧治疗12周后，患者钙化防御创面完全愈合,碳酸镧研究回顾,与碳酸钙相比，碳酸镧能够改善骨细胞功能及活性,58,治疗1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例,患者比例(%),碳酸镧组,碳酸钙组,在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。*入组时做第一次骨活检,Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.,与碳酸钙相比，骨状态个体变化,Adapted from DHaese PC et al. Kidney Int. 2003;63(suppl 85):S73-S78.,-治疗1年后，无动力骨病+骨软化症+高转运骨病比例：,43,53,36,18,碳酸镧研究回顾,碳酸镧能明显降低FGF-23水平,Seifert ME, et al. Am J Nephrol. 2013;38(2):158-67.,38例CKD3期患者随机分组，分别接受碳酸镧或安慰剂治疗1年，评估碳酸镧对FGF-23的作用,碳酸镧高钙血症发生率极低,多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。,服用碳酸镧发生高钙血症的患者仅为0.4%,Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,碳酸镧用药片数最少，增加患者依从性,与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少,体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷,*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算,碳酸镧每日只需3片，轻松控制血磷,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,医生和患者更偏好使用碳酸镧治疗,64,