1例左氧氟沙星疑引发大疱性表皮松解坏死型药疹病例讨论

临床药学室 单春燕,1例左氧氟沙星疑引发大疱性表皮松解坏死型药疹病例讨论,主要内容,1,2,3,病历摘要,讨论,入院治疗过程,小结,基本信息: 女性患者，86岁，体重55kg（估算）。 主 诉：皮肤苍白半年，发热2天。 既往史：体弱。间断阴道出血8年，营养不良性贫血9年；2009年诊断“1.高血压病3级 2.冠心病 3.双侧颈动脉硬化4.慢性支气管炎5.胆囊结石6.胸内甲状腺并多发包块7.营养不良性贫血（轻度）”；2013年行“左侧人工股骨头置换术”。 半年前无明确诱因出现皮肤苍白，乏力，间断心慌，家人予丹参滴丸、健脾养血颗粒长期口服。 食物药物过敏史:无。,病例摘要,现病史：,3天前,急诊科门诊,转消化科治疗,3月8日最高体温39.9，并四肢抖动，家人急打120。急诊科予“柴胡、醒脑静对症，以左氧氟沙星+头孢呋辛钠抗感染。,病例摘要,受凉后出现低热（未测体温），在社区静点头孢呋辛钠及液体2天（具体不详），疗效欠佳。,入院查血象：WBC 3.83109/L，RBC 1.061012/L，HGB 48g/L，红细压积14.6%，PLT40109/L消化科会诊以“贫血”收科。,病例摘要,入院查体：神志清晰，精神差，反应迟钝，可简单对答；皮肤、粘膜重度苍白，BP 119/50mmHg，心率100次/分，律齐；双肺呼吸音粗糙、双下肺可闻及少量痰鸣音；腹部平软、对称，肠鸣音46次分；双上肢远端及背部可见大片紫癜，双足皮肤发绀。,病例摘要,辅助检查：血气分析(20160308):动脉血酸碱度7.54，动脉二氧化碳分压24.40mmHg，动脉氧分压104.00mmHg，动脉总血红蛋白浓度5.20g/dL，乳酸浓度5.00mmol/L，；肝肾功：基本正常血分析五分类(20160309):白细胞1.39109/L，红细胞1.061012/L，血红蛋白48g/L，红细胞压积14.7%，血小板39109/L，中性粒细胞百分比76.2%，中性粒细胞绝对值1.06109/L。,入院诊断:1.全血细胞减少2.高血压3级(很高危)左室肥大 3.冠状动脉粥样硬化性心脏病(心绞痛)4.慢性支气管炎急性加重5.胆囊结石6.甲状腺结节(并胸内甲状腺),病例摘要,入院治疗过程,消化科经验给予头孢他啶抗感染治疗，兰索拉唑抑制胃酸、补液对症等治疗。 凌晨4点患者四肢及躯干部逐渐出现大水泡，且部分破溃，考虑过敏可能性大，停兰索拉唑、葡萄糖酸钙，予美能、西咪替丁、脱氧核苷酸钠静点抗过敏、保护消化道粘膜、升血细胞治疗。,全身继续多发散在皮肤水泡，部分破溃，有渗出，自感疼痛明显。皮肤科会诊诊断：药物性皮炎（大疱性表皮松解坏死型?)处理意见：1.停用一切可疑药物2.甲强龙80mg qd，美能注射液80mgqd静点，10%葡萄糖酸钙注射液20ml+维生素C注射液1.0一日一次静点3. 康复新液、金茵肽外用促进皮肤粘膜恢复治疗。烧伤科会诊：诊断：剥脱性皮炎，治疗困难，建议转上级医院。 急诊ICU会诊：建议完善骨穿检查，转上级医院，家属拒绝。停用：头孢他啶、脱氧核苷酸钠注射液。,入院治疗过程： 03-11 d3,全身皮肤可见散在大水泡及皮肤破溃，以臀部、骶尾部及右侧腹股沟区皮肤破溃明显；双眼球结膜略水肿，双肺呼吸音粗糙；右下肺可闻及少量痰鸣音。检验科报血小板危急值，血分析五分类 (20160313): 白细胞2.18109/L，红细胞1.801012/L，血红蛋白68g/L，红细胞压积20.7%，血小板10109/L，中性粒细胞百分比54.1%，中性粒细胞绝对值1.18109/L。予注射用重组人白介素-11 0.75 mg qd 皮下注射。,入院治疗过程： 03-13 d5,双眼球结膜水肿逐渐缓解，但腰骶部、右侧腹股沟区皮肤仍破溃明显、有渗出，查体与昨日无明显变化。患者局部皮肤破溃，需使用抗生素抗感染治疗，但患者因剥脱性皮炎考虑为过敏所致，故暂停抗生素及可能引起过敏的药物，请药剂科指导抗生素使用。临床药师建议1、使用单环类抗菌药物氨曲南：卫生部推荐的替代药物。依据患者本次药物治疗反应。氨曲南的药物特点。暂时不联合使用抗阳性菌药物。2、建议向医务科提起全院扩大会诊申请。,入院治疗过程：3-14 d6,否认青霉素、头孢菌素等药物及食物过敏史。3d前使用头孢呋辛，未见过敏反应，使用头孢他啶后续出现红斑扩散、破溃不能排除为TEN 的自然病程。左氧氟沙星说明书中明确提出氟喹诺酮类抗生素患者在极少数情况下会发生致命的超敏反应，包括多形性红斑和中毒性表皮坏死松解型药疹，属于已知的不良反应，左氧氟沙星相关TEN 已有国外文献报道。综上考虑因果关系判定为“可能”。,2012年国家药品不良反应监测中心药品不良反应报告和监测工作手册,入院治疗过程：3-15 d7,神志清，精神差，进少量流质饮食，间断低热，自感皮肤疼痛。局部皮肤仍有明显破溃，且左侧腹股沟区可见新发的蚕豆大小水泡2个，局部破溃处有血性液体渗出。呼吸科会诊诊断：慢性支气管炎急性发作。建议家人充分沟通后给予哌拉西林三唑巴坦4.5每8小时一次静点，遵会诊意见给药。抗菌药物审批：同意使用申请药物：临时用药1天，无皮疹加重。哌拉西林三唑巴坦药物特点。,2016-03-15（d7）,全身仍可见多处大片破溃，较多渗出，但无新发水泡。全院扩大会诊：药剂科会诊意见：药剂科刘飞副主任药师：1.目前患者使用特治星抗感染治疗，抗菌谱包括革兰氏阳性、革兰氏阴性及厌氧菌，不建议调整抗生素，可予益生菌或酸奶口服维持肠道菌群平衡。2.建议予复方多粘菌素B外用抗感染、缓解疼痛治疗。3.建议予烤灯外用。临床科室采纳口服活菌制剂，但鉴于复方多粘菌素B费用高，未采纳。,入院治疗过程：3-16 d8,入院治疗过程：3-17 d9,可进饮食，皮肤无新发水泡，局部破溃处皮肤较前略干燥，破溃皮肤有疼痛，病情似乎有好转。 予单间隔离，使用烧伤科烧伤专用烤灯。予益生菌、盐酸氨溴索，输注血浆、人血白蛋白、免疫球蛋白临床药师审核医嘱（西咪替丁），建议使用质子泵抑制剂（雷贝拉唑钠）、用药教育（氯化钾注射液、活菌制剂）,2016-03-17（d9）,生命体征平稳,已使用白蛋白、丙种球蛋白第2天，局部皮肤破溃处逐渐干燥，渗出较前明显减少,未见皮肤明显愈合。血分析 (20160317):白细胞4.03109/L，血红蛋白66g/L，血小板30109/L，中性粒细胞百分比64.8%，中性粒细胞绝对值2.61109/L。肝肾功(20160317):基本正常。总蛋白58.80g/L，白蛋白30.40 一般细菌培养及鉴定(20160314):分泌物热带假丝酵母,建议继续复查分泌物、痰、便标本，暂不使用抗真菌药物，碳酸氢钠液行口腔护理。,入院治疗过程：3-18 d10,无新发水泡、皮肤破溃面积无明显增大，但局部破溃无明显缩小或皮肤生长恢复。家属要求暂停丙种球蛋白。病情要求大量补液，但患者为高龄女性，且入院后间断出现下肢、球结膜水肿，需适度控制液体量，暂停美能组液体。甲强龙今日减量至上午40mg静点。,入院治疗过程：3-20 d11,皮肤破溃处渗出已逐渐较前减少，近几日无新发水泡，且皮肤破溃周边近3日逐渐有新生皮肤，四肢远端皮肤发绀，左足背皮肤有大片紫色瘀斑。患者间断不自主抖动，仍有发热，今日体温最高为39.4，可能原因：感染？抗菌药物的选用？激素减量？输血反应？经与医师讨论，暂时不调整用药，密切监测。与医师协议：激素调整为口服制剂，甲强龙40改为甲泼尼龙片40mg。,入院治疗过程：3-22 d14,激素换算表,2016-3-22（14）,2016-3-24（d16）,入院治疗过程：3-25 d17,T:37.1 双侧肩背部、腰腿部、及双侧腹股沟区、会阴部皮肤仍可见渗出，大的破溃处皮肤周边有少量新生皮肤组织、生长缓慢。血分析 (20160325):白细胞2.09109/L，中性粒细胞百分比61.7%，中性粒细胞绝对值1.29109/L。PCT：0.3ng/ml肝功(20160325):总蛋白48.80g/L，白蛋白25.70g/L，C-反应蛋白155.11mg/L。临床药师浏览护理记录：咖啡色稀便50ml，建议行粪便隐血试验。建议：口服强的松片减量；抗生素已使用10天，可考虑降阶梯或停用静脉抗生素并使用外用多粘菌素B预防感染加重。抗菌药物调整：停用哌拉西林三唑巴坦，小面积试用外用复方多粘菌素B。,2016-3-25（d17）,腹股沟深静脉置管26日夜间自行脱落，家属商议：据绝抽血检查，拒绝静脉输液，拒绝输血浆、红细胞悬液；若患者临终，拒绝行气管插管、胸外心脏按压、电击除颤，拒绝使用抢救药品；拒绝请ICU会诊，拒绝深静脉置管；故停用所有静脉液体。3-28晨7时突然出现意识丧失，并呼吸、心跳停止，病故。,入院治疗过程：3-27 d19,主要治疗药物-抗感染用药,主要治疗药物-糖皮质激素,主要治疗药物,纠正贫血及预防糖皮质激素不良反应用药,治疗过程中的主要检验指标,治疗过程中的体温变化,易导致大疱性表皮松解坏死型药疹药物?,讨 论,大多数药物都具有引起药疹的可能性，常见者为抗生素类。其次分别为抗癫痫药、解热镇痛药和抗痛风药。 约80的TEN是由药物引起，因此迅速停用可疑致敏药物是治疗的第一步，也是影响预后的关键。 本病例就是患者在应用-内酰胺药物联合左氧氟沙星抗感染治疗期间出现的大疱性表皮松解坏死型药疹。,重症药疹是严重的药物反应，主要包括重症多形红斑型、剥脱性皮炎型及大疱性表皮坏死松解型3 种类型。多形红斑(EM)、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症(TEN)是同一个病谱疾病的不同阶段，依照所累及的器官数量、皮肤黏膜面积和皮损表现分类。病谱的一端为多形红斑；另一端是中毒性表皮坏死症，中间为重症型多形红斑（SJS)。EM、SJS和TEN病因尚不明确，目前主要认为是药物或感染所引起的超敏反应。,对于大疱性表皮松解坏死型药疹一般治疗原则包括?,讨 论,停用所有可疑的过敏药物，及时应用抗过敏药物，促进药物排泄，积极治疗并发症。停用可疑致敏药物，若同时服用几种药物，尽量停用所有药物。若患者病情需要，不能全部停用，可先停用过敏几率高的药物，如抗生素类、解热镇痛类、磺胺类药物等。促进药物排泄，重型药疹可以通过输液治疗，促进药物排泄。支持疗法，及时补充足量蛋白质和营养物质，维持水和电解质平衡。抗过敏治疗，除了应用口服抗组胺药，如氯雷他定、西替利嗪等，对于重症药疹要加用皮质类固醇，以静脉输液为主，如氢化可的松、甲泼尼松龙等。多数药疹可外用炉甘石洗剂等辅助治疗。,讨 论,讨 论,关于激素的药物治疗：,糖皮质激素是药疹的首选药物，应及早、足量应用。及早是指在确诊药疹特别是重症药疹后要尽快应用，最好立即给药，因为药疹变化较快，重症药疹进展迅速，要及早控制病情的进展。足量是指剂量可偏大，大疱性表皮松解型药疹可用到甲泼尼龙80120mg/d，甚至可用冲击疗法（甲泼尼龙5001000mg/d 连续35天），大剂量糖皮质激素可迅速控制病情，减少不可逆损害的形成。快减是指糖皮质激素一般为短期给药，一旦病情控制，即可快速减药，如每次可减原剂量的1/31/4, 可在24周内减至停药（重症药疹如大疱性表皮松解型药疹可能需更长时间）。,对于本例大疱性表皮松解坏死综合症，激素治疗是必要的。从最初的甲泼尼龙 80mg qd ivgtt ，期间曾增至40 q8h ivgtt，到病情好转后采用甲泼尼龙片40mg/d口服，病情稳定后逐渐减量至25 mg/d 口服。激素减量阶段：本例病程长、症状难以控制，减药速度宜慢，每710天减1次，每次减10%。减量过程中病情反复者应重新加大剂量至病情控制。如维持量已很小（如强的松5mg/d），可考虑逐渐停药。,讨 论,关于抗感染药物治疗：由于患者屏障功能丧失，细菌极易自皮损处入侵而发生院内感染，败血症是SJS或TEN最严重也是最常见的并发症之一。最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和肠杆菌类，同时应注意一些潜在的感染源如鼻胃管、导尿管等，可局部给予消毒。不推荐预防性使用抗生素，但应定期行皮损分泌物、血液、尿液的细菌培养，以期早发现感染征象。当有确切感染时应根据细菌培养和药敏结果选择有效但不致敏的抗生素。,讨 论,本例患者诊断慢性支气管炎急性加重，有使用抗菌药物的指征。社区使用头孢呋辛3天抗感染效果欠佳，急诊给予联合左氧氟沙星不违反用药原则。入院使用头孢他啶后皮疹加重，考虑为TEN的自然进程，但不能完全除外为头孢菌素类药物引发ADR，故使用哌拉西林三唑巴坦有一定风险，需与家属充分沟通。本例患者高龄、营养差、原发病情重，大量使用激素，病情平稳应及早停用广谱、强效哌拉西林三唑巴坦，防止二重感染。,用药监护,TEN的治疗和处置策略、抗感染、激素、血浆生物制品。,外用、刺激性药品、活菌制剂正确使用,ADR上报、预防激素不良反应,用药教育,药物治疗,小 结,主要参考文献夏国俊. 抗菌药物临床应用指导原则M . 北京:中国中医药出版社, 2004 : 1. 重症多形红斑与中毒性表皮坏死松解症的临床分析