痴呆的诊断及治疗

痴呆的诊断及治疗,概念,痴呆是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征。智能损害包括不同程度的记忆、语言、视空间功能、人格异常及认知 ( 概括、计算、判断、综合和解决问题 ) 能力的降低,痴 呆,发病率和患病率随年龄增高而增加。国外调查显示，痴呆患病率在60岁以上人群中为1%，而在85岁以上人群中达40%以上,临床常见的引起痴呆的疾病,变性病性痴呆Alzheimer病Pick病和额颞痴呆 路易体痴呆病帕金森病合并痴呆皮层基底节变性 苍白球黑质色素变性亨廷顿病肝豆状核变性,非变性病性痴呆血管性痴呆正常颅压脑积水抑郁和其它精神疾病所致的痴呆综合征感染性疾病所致痴呆脑肿瘤或占位病变所致痴呆代谢性或中毒性脑病脑外伤性痴呆,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病是老年人最常见的神经变性疾病，65岁以上患病率约为5%，85岁以上为20%，妇女患病率3倍于男性患者。家族性Alzheimer病为常染色体显性遗传,阿尔茨海默病,AD具有以下精神活动中至少三项受损：语言、记忆、视觉空间技能、情感、人格和认知（概括、计算、判断等）。具有三个特点：意识清楚；智能障碍并非先天性；认知障碍是全面的，与单纯的失语、失用、失写等局限性脑功能障碍不同,病因及发病机制,Alzheimer病的病因迄今仍不清楚，一般认为可能与遗传和环境因素有关。AD患者海马和新皮层胆碱乙酰转移酶(ChAT)及乙酰胆碱(ACh)显著减少引起皮层胆碱能神经元递质功能紊乱，被认为是记忆障碍和其它认知功能障碍的原因之一,病因及发病机制,Meynert基底核 AD早期此区胆碱能神经元即减少非胆碱能递质如5-羟色胺(5-HT)、-氨基丁酸(GABA)、生长抑素、去甲肾上腺素及5-HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变是原发性或继发于神经细胞减少尚未确定,病因及发病机制,约10%AD患者有明确家族史，相关因素有：类淀粉蛋白前体基因早老素1、早老素2基因突变ApoE4等位基因低密度脂蛋白受体相关蛋白 基因多态性位点,病因及发病机制,环境因素的影响：脑外伤、文化程度低、吸烟、重金属接触史、怀孕时年龄轻和一级亲属患有Down综合征等被认为可增加患病的危险性长期使用雌激素和非甾体类抗炎药物及ApoE2等位基因可能对患病有保护作用,病 理,颞、顶及前额叶萎缩 老年斑、星形细胞和小胶质细胞反应神经原纤维缠结 图1 图2神经元减少及轴索和突触异常颗粒空泡变性血管淀粉样改变,采用银染色Alzheimer 病形成的斑块。在大脑皮质和海马回处这样的斑块最多,Alzheimer病引起的一个神经纤维缠结。神经纤维缠结在细胞质出现粉红色的细长丝。他们由细胞骨架中间丝组成,采用银染色，同样可以很好的显示Alzheimer病神经纤维缠结,病 理,Alzheimer病神经元突触较正常人减少36%46%，多发生在老年斑部位，神经元和突触丢失与临床表现关系密切，为AD的又一病理学特征,病 理,颗粒空泡变性(granulovacuolar degeneration)是细胞浆内的一种空泡结构，是AD病人的另一个组织学特征，很少在正常老化中发生，海马锥体细胞层最易受累,病 理,A（类淀粉蛋白）也沉积在病人脑血管内皮细胞，这种病变多影响软脑膜和皮层表浅小动脉。现已知血管的类淀粉与老年斑中发现的类淀粉核心是同一物质,临 床 表 现,记忆障碍(memory impairment) 患者多为隐匿起病，早期易被患者及家人忽略，主要表现为逐渐发生的记忆障碍，早期为近记忆力受损，随后远记忆力也受损，使日常生活受到影响,临 床 表 现,认知障碍(cognitive impairment) 掌握及熟练运用新知识、社交能力下降，渐渐出现语言功能障碍，交谈能力减退，阅读理解受损，但朗读可相对保留，最后完全失语,临 床 表 现-认知障碍,计算力障碍常表现算错帐，最后连最简单的计算也不能视空定向力障碍穿外套时手伸不进袖子，迷路或不认家门，不能画最简单的几何图形；不会使用最常用的物品如筷子、汤匙等，但仍可保留运动的肌力和协调,临 床 表 现-精神障碍,精神障碍往往是病人就医的原因，精神症状包括抑郁、情感淡漠或失控、焦躁不安、兴奋和欣快等，主动性减少，注意力涣散，白天自言自语或大声说话，恐惧害怕单独留在家里；部分病人出现片断妄想、幻觉状态和攻击倾向等，可忽略进食或贪食；多数病人有失眠或夜间谵妄,临 床 表 现-体格检查,患者表现坐立不安、易激动、少动、不修边幅、个人卫生不佳。一般视力、视野保持相对完整，无锥体束征和感觉障碍等；步态一般正常，后期可出现小步，平衡障碍。约5%患者可出现癫痫发作和帕金森综合征,辅 助 诊 断,目前尚无确诊AD的特殊检查CSF多正常，EEG可有广泛慢波。CSF 检测：脑脊液tau蛋白、A蛋白；生化法测多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质及代谢产物含量。早发家族性痴呆病人检测APP、PS-1或PS-2基因突变有助于确诊，散发性Alzheimer病患者的ApoE4基因携带者明显增加,辅 助 诊 断,CT和MRI检查 可见侧脑室扩大和脑沟增宽，尤其在额颞叶；MRI冠状切面可显示海马萎缩，准确测量脑容量，排除其他器质性脑病。PET、SPECT及功能性MRI(f-MRI)可发现额、颞、顶叶脑区代谢率或脑血流减低，尤其在中重度病人,Alzheimer影像学表现,辅 助 诊 断,神经心理学检查简易精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)韦氏成人智力量表(WAIS-RC)临床痴呆评定量表(CDR)Blessed行为量表(BBS)Hachinski缺血积分(HIS),诊断及鉴别诊断,诊断主要根据患者详细的病史、临床资料，结合精神量表检查及有关的辅助检查。诊断准确性可达85%90%。目前临床应用较广泛是NINCDS-ADRDA的诊断标准，此标准由美国NINCDS-ADRDA专题工作组(1984)推荐应用，将AD分类为确诊、很可能及可能三种,很可能AD的诊断标准,临床检查确认痴呆；必须有2个或2个以上认知功能障碍；进行性加重的记忆和其它智能障碍；无意识障碍，可伴有精神和行为异常；发病年龄4090岁，多在65岁以后；排除其它可以导致进行性记忆和认知功能障碍的脑部疾病,诊断及鉴别诊断,排除可能AD的标准突然及卒中样起病病程早期出现局部的神经系统体征，如偏瘫、感觉障碍和视野缺损等。发病或病程早期出现癫痫或步态异常,AD鉴 别 诊 断,轻度认知障碍(MCI)：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍，如老年性健忘与遗忘；健忘是启动回忆困难，通过提示可使回忆得到改善；而遗忘是记忆过程受损，提示不能改善；抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力；其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病性痴呆等,治 疗,一般治疗 脑血流减少和糖代谢减退是AD重要的病理改变，使用扩血管药物增加脑血流及脑细胞代谢药可能改善症状或延缓疾病进展。海得琴是此类中唯一一种有效的药物。其他常用银杏叶提取物制剂、脑复康等,治 疗,改善认知功能药物 可用乙酰胆碱前体如卵磷脂和胆碱增加乙酰胆碱合成和释放，目前常用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，抑制ACh降解并提高活性，改善神经递质传递功能,治 疗-改善认知功能药物,毒扁豆碱：他克林：或四氢氨基吖啶，是美国第一个批准使用治疗AD的药物，非选择性与AChE和丁酰胆碱酯酶（BuChE）结合而抑制其活性，并可能抑制老年斑形成，开始给药40mg/d，每6周增加每日剂量40mg，80160mg/d 以上时才有效，但有较严重肝脏毒性作用,治 疗-改善认知功能药物,石杉碱甲或称哈伯因(Huperzine A)是我国从中草药千层塔中提取的AChE抑制剂，作用强度大于上述药物，且对AChE有选择性，可改善认知功能；50100mg/d，副作用小,治 疗-改善认知功能药物,艾斯能(Exelon) （重酒石酸卡巴拉汀）既抑制AChE又抑制BuChE,对AD大部分脑区有区域选择性。与其它胆碱酯酶抑制剂相比，艾斯能具有临床独特的药理特性。对认知功能的疗效是迄今为止所报告的临床研究中改善程度最大的。并且在对路易小体痴呆及血管危险因素痴呆的研究中具有安全疗效,治 疗-神经保护性治疗,抗氧化剂：维生素E和单胺氧化酶抑制剂丙炔苯丙胺可延缓AD进展。雌激素替代疗法：雌激素可延缓疾病发生、改善病人认知功能；可改善海马细胞的糖转运，促进胆碱吸收和转运，增加脑血流量，促进神经元及神经突触保持完整性；非甾体类抗炎药：消炎痛100-150mg/d,有可能防止和延缓AD发生,治 疗,康复治疗及社会参与 鼓励病人尽量参加各种社会日常活动，维持生活能力，加强家庭和社会对病人的照顾、帮助和训练。有定向和视空间能力障碍的患者应尽量减少外出，以防意外,预 后,AD病程通常持续5年或以上，患者常死于肺部感染、褥疮等并发症,预 防,危险因素的预防：家族史、头外伤史、ApoEe4基因携带、头围小、智商低等早期诊断和早期治疗理想的AD分子水平的指标的作用流行病学筛选、预后判断、早期诊断、监测病情进展及疗效、研究脑-行为关系,血管性痴呆,血管性痴呆(vascular dementia, VD)是因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临床综合征。我国是仅次Alzheimer 病的第二位常见的痴呆。VD与AD相比，多有卒中史，常表现波动性病程或阶梯式恶化，疗效及预后较好,血管性痴呆病因及发病机制,特殊部位：额、颞叶及边缘系统血管源性损害主要病因：动脉粥样硬化、动脉狭窄和脑梗死梗死脑组织容积超过80150ml时即可出现痴呆。可同时存在神经变性相关痴呆的病理改变危险因素：年龄、糖尿病、既往卒中史、卒中病灶部位及大小、卒中合并失语及文化程度低等可能易导致痴呆,血管性痴呆病理,多发性腔隙性病变大面积梗死灶动脉粥样硬化改变脑组织病变可为弥漫性、多数局限性或多发腔隙性，可为皮质损害或皮质下病变为主。多发性梗死病灶使脑组织容积明显减少，导致脑萎缩及双侧侧脑室扩大,血管性痴呆临床表现,多梗死性痴呆(multi-infarct dementia, MID)是VD中最常见的类型，占VD的39.4%；反复发生卒中后病变累及双侧半球,血管性痴呆临床表现,有多次缺血性脑血管病事件病史具有脑梗死局灶定位体征认知功能障碍表现近记忆力、计算力减退，表情淡漠，焦虑，少语，抑郁或欣快，不能胜任以往熟悉的工作和进行正常交往，以至外出迷路，不认家门，穿错衣裤，最终生活不能自理,血管性痴呆临床表现,可急性起病和阶段性进展智能损害为几种不同的精神活动障碍，与血管病变的部位及大小有直接关系VD与AD相比，在定向、即刻和延迟回忆、命名和复述等方面损害较轻，在执行功能精细运动的协同作业等方面损害较重,血管性痴呆辅助检查,CT扫描可显示脑白质内低密度区，称为脑白质疏松症。MRI可显示MID的双侧基底节、脑皮质及白质内多发大小不等的长T1、长T2信号，病灶周围脑组织可见局限性脑萎缩,血管性痴呆诊断及鉴别诊断,MID的诊断标准 痴呆多伴随脑血管事件突然发生，表现为认知功能障碍和抑郁等情绪改变；病情呈阶段式加重局灶性神经功能缺损的定位体征CT或MRI证实多发性脑缺血病变,血管性痴呆鉴别诊断,Binswanger病：大脑前部皮质下白质缺血性损害导致的慢性进展性痴呆，无皮质损害所致的失用和失认，还可有步态不稳和小便失禁，与正常颅压脑积水的临床表现颇相似。遗传性脑动脉病：合并皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性进行性多灶性白质脑病(PML)：可能与病毒感染和免疫功能障碍有关。 伴随AD的脑血管病,血管性痴呆治疗,治疗高血压并维持适当水平改善脑循环 抗血小板聚集脑代谢赋活剂脑保护药物康复治疗,Pick病和额颞痴呆,Pick病(Picks disease)是一种少见的以额颞叶萎缩为病理特征的缓慢进展的认知与行为障碍疾病。组织学发现神经元胞浆内存在嗜银包涵体，称Pick小体，神经元呈弥散性肿胀、染色质松散，称Pick细胞，但无神经纤维缠结和老年斑，组织学上与Alzheimer病明显不同,Pick病和额颞痴呆,以额颞叶萎缩为特征的痴呆综合征称为额颞痴呆(frontotemporal dementia)。约占全部痴呆病人的1/4；额颞痴呆病人中仅约1/4存在Pick小体，可诊断为Pick病。额颞痴呆实际上包含Pick病及Pick综合征，后者包括额叶痴呆和原发性进行性失语,病因及发病机制,病因不清是侵害神经元胞体的特发性退行性病变轴索损伤后继发胞体变化60%患者有家族史，为常染色体显性遗传，与Tau蛋白基因突变有关，已发现约20%额颞痴呆病人带有该基因的突变,额颞痴呆-病理,脑萎缩主要累及额叶和(或)前颞叶，杏仁核萎缩较海马明显，黒质及基底节也可受累；灰白质均可被波及，侧脑室扩大。 图1光镜见萎缩脑叶皮质各层神经细胞数目明显减少，星形胶质细胞弥漫性增生伴海绵状改变,脑萎缩以额、颞叶萎缩为主,额颞痴呆-病理,神经元胞浆内含有均匀的界限清楚的嗜银Pick小体，神经元膨胀变性为Pick细胞。合并运动神经元损害者可见颈、胸段脊髓运动神经元丢失,临床表现,发病年龄3090岁，60岁为高峰女性多于男性约半数患者有家族史隐袭起病，进展缓慢临床以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征,额颞痴呆临床表现,早期表现人格和情感改变，如易激惹、暴怒、固执、情感淡漠和情绪抑郁等，渐出现行为异常、举止不当、无进取心、对事物漠不关心及冲动性行为。表现迟钝、淡漠、顺从、视觉失认和思维变换快；口部过度活动，出现善饥、过度饮食、肥胖，把拿到手的任何东西都放入口中试探；可伴有健忘、失语和抽搐等,额颞痴呆-临床表现,随病情进展出现认知障碍，尤其空间定向保存较好，记忆障碍较轻；行为、判断和言语能力明显障碍，与AD不同。神经系统体征如吸吮反射、强握反射可在病程早期出现，晚期可发生肌阵挛、锥体束及锥体外系损害体征，如帕金森综合征。,额颞痴呆-实验室检查,脑电图早期多正常，少数表现为波幅降低，a-波减少；晚期背景活动低，a-波极少或无，有不规则中幅 波，少数病人有尖波，睡眠时纺锤波少，综合波难出现，慢波减少。CT和MRI：特征性局限性额叶和(或)前颞叶萎缩,额颞痴呆-实验室检查,SPECT：不对称性额、颞叶血流减少；PET：不对称性额、颞叶代谢降低；有助于早期诊断。遗传检查：多种tau蛋白基因编码区或10号内含子相关突变,额颞痴呆-诊断,中老年人缓慢出现的言语障碍、人格改变和情感变化，逐渐出现行为异常；晚期出现认知功能损害CT和MRI发现局灶性额颞叶不对称性萎缩SPECT或PET发现额颞叶脑血流或代谢率减低，以优势半球为主,额颞痴呆-鉴别诊断,排除其它可致痴呆疾病有阳性家族史、遗传检查发现Tau蛋白基因突变即可确定诊断。组织学检查发现Pick小体和Pick细胞，可确诊为Pick病,与AD鉴别诊断,AD通常早期出现遗忘、视空间定向 力和计算力受损而Pick病或额颞痴呆病人早期表现明显 的人格改变Pick病早期行为改变的表现CT、MRI有助于两者的鉴别,治 疗,目前尚无有效治疗方法，乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对有攻击行为、易激惹和好斗等行为障碍者可审慎使用小量安定类、选择性5羟色胺再吸收抑制剂或心得安等药物治疗。有条件者可由经过培训的照料者给予适当的生活及行为指导和对症处理,预 后,预后差，病程512年，多死于肺部感染、泌尿道感染和褥疮等并发症,路易体痴呆,路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB) 是指一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病和Alzheimer病之间，以波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森病综合征为临床特点，以路易体为病理特征的神经变性疾病弥漫性路易体病路易体痴呆Alzheimer病路易体型,病因及发病机制,病因及发病机制不清。Lewy体主要是由a-共核蛋白由可溶性变为不溶性而异常聚集所致，推测影响a-共核蛋白表达和代谢的因素可能与DLB发病有关。神经递质系统损害：胆碱能及单胺类神经递质乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低，多巴胺神经元丢失和Lewy体导致神经元死亡，壳核5-HT及去甲肾上腺素浓度也显著减低,病 理,Lewy体是该病的病理特征，Lewy体是胞浆内嗜伊红圆形小体，直径325m，有一个致密颗粒杂乱排列构成的约110nm核心；Lewy体常分布：脑干黑质单胺神经元、蓝斑、迷走神经背核、Meynert基底核和下丘脑核等处。Lewy体中成分：免疫组化研究发现Lewy体中含有大量泛素(ubiquitin)、a-共核蛋白、补体蛋白、微丝、微管、tubulin、calbindin等，但没有tau蛋白和类淀粉蛋白,在左边，H&E 染色显示一个位于大脑皮质神经元处的圆形粉红色的胞质Lewy小体，右边采用抗体免疫过氧化酶染色的奎亭，使显示Lewy小体更容易。,Lewy体痴呆-临床表现,进行性痴呆、锥体外系及精神障碍等三组症状认知功能障碍：与AD有类似，早期记忆障碍较轻，且有波动性。病人可有注意力、记忆力及警觉性减退，可有失语、失用及失认,Lewy体痴呆-临床表现,帕金森病综合征：肌张力增高、动作减少和运动迟缓，震颤较轻；与认知障碍可同时或先后在一年内发生，对左旋多巴治疗反应差,