晚期胆囊癌化疗新方案有效性、安全性的随机、对照、开放…

晚期胆囊癌化疗新方案有效性、安全性的随机、对照、开放、多中心临床研究,全志伟 汤朝晖上海交大医学院附属新华医院2010-5-23 上海,背 景,胆囊癌早期诊断困难、恶性程度高，预后极差,晚期胆囊癌的中位生存时间仅2-4个月,无手术时机，需其他综合治疗提高总体生存率,1,2,3,胆囊癌的生存状况,I期 总体中位生存时间是19个月 II期 总体中位生存时间是7个月，5年总体生存率为10-25% III期总体中位生存时间是4个月，5年总体生存率为10% IVa期总体中位生存时间为2.62月，IVb总体中位生存时间 为1.08月 IV期 总体中位生存时间是2个月，5年总体生存率为1-2% II期的中位生存时间为124天，约4.13个月,Gourgiotis S, et al. Gallbladder cancer. Am J Surg 2008Misra S, et al. Carcinoma of the gallbladder. Lancet Oncol 2003Parvez T, et al. Advanced carcinoma gallbladder. J Coll Physicians Surg Pak Nishio H, et al. Aggressive surgery for stage IV gallbladder carcinoma; what are the contraindications? J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007Ishikawa T, et al. Evaluation of aggressive surgical treatment for advanced carcinoma of the gallbladder. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003.,晚期胆囊癌化疗研究的现状,缺乏有效、标准、系统的化疗方案,1,缺乏大型、多中心、前瞻性的临床研究,2,检索工具：PUBMED关键词： Gallbladder Neoplasms Limits: clinical trials结果： 125篇筛选结果：绝大多数属于胆道恶性肿瘤的临 床研究，胆囊癌病例数较少。,国际上关于胆囊癌的临床研究,国际上注册的胆囊癌RCT临床研究,检索工具：美国国立卫生研究所（NIH)分支机构关键词：Gallbladder cancer结果：111个临床注册涉及到胆囊癌RCT试验 其中单纯关于胆囊癌临床试验的为0项,目前化疗方案中存在的缺点,需要,缺乏敏感化疗药物,单药容易耐药,剂量相对较大,副作用大,需要更敏感更有效更安全新型化疗方案,更有效更安全新型化疗方案,生长抑素在胆囊癌化疗中的新角色,细胞周期阻滞pRb、E2F-1阻滞S期,双重打击靶点叠加,作用靶酶调控ICBP90Topo,增强GBC细胞对化疗药物的敏感性体外：提高化疗药物对GBC细胞的杀伤力体内：抑制荷瘤鼠移植瘤的生长 延长荷瘤鼠生存时间,生长抑素（SST),胆囊癌化疗新方案的确立,需要多中心、大样本的临床研究来进一步验证,SST,LV,Cisplatin,5-FU,Epirubicin,晚期胆囊癌化疗新方案临床研究启动会,与会者,临床研究意义,内容,入组患者多：260-300例参与单位广：31家三级甲等医院,2009/09/11，长春上海交大医学院附属新华医院牵头全国31家医院参加,讨论确定 化疗方案，入组标准，评价指标,与会代表发言照片,晚期胆囊癌化疗新方案临床研究-进展,综合评估，安全第一（安全性）,卡氏评分定期随访化疗毒性评估,AJCC/UICC TNM 7th化疗前CT或B超引导下 穿刺活检,精确分期，明确诊断（适应症）,符合伦理，严格审核（通行证）,临床中心伦理委员会批准美国国立卫生研究所NIH 的严格审核 （NCT01053390 ）,随机分组，统一管理（随机性）,临床研究专用网站获取随机号码统一上传治疗情况,符合伦理,严格审核,TNM分期（AJCC,7th,2010)Tis 原位癌T1: 肿瘤侵及固有层(T1a）或肌层（T1b）T2： 肿瘤侵及肌层外结缔组织；没有超出浆膜或至肝脏T3： 肿瘤侵透浆膜层和/或直接侵犯肝脏和/或一个邻近器官或结构，比 如胃、十二指肠、结肠、胰腺、肠系膜、或肝外胆管。T4： 肿瘤侵犯门静脉主干、肝动脉或侵犯两个或以上的肝外器官或结构N0： 没有区域淋巴结转移 N1 胆囊管、胆总管、肝动脉和/或门静脉旁淋巴结转移N2 腹主动脉、下腔静脉、肠系膜上动脉和/或腹腔干旁淋巴结转移M0： 没有远外转移 M1： 远处转移,0期： Tis、N0、M0I期： T1N0M0 II期： T2N0M0IIIA期：T3N0M0 IIIB期：T1-3N1M0IVA期： T4、任何N、M0IVB期: TxN2MO、TxNxM1,精确分期 严格入组,入组标准,1 年龄：18-75岁，男女不限2 预计生存期大于12周3 KPS 60分以上4 签署知情同意书5 既往接受过的化疗方案不超过两个6 至少距离上次化疗有4周7 实验室检查结果须符合： 血红蛋白10g/dl、白细胞3,000/mm3， 血小板100，000/mm3 总胆红素5.0 mg/dl,ALT、AST2.5倍正常值上限 BUN2倍正常上限值肌酐1.5 mg/dl8 提供病理诊断：患者化疗前须行B超或CT引导下穿刺或其他手术方式，提供病理诊断及相应免疫组化结果。9 梗阻性黄疸患者须行减黄治疗达到化疗标准。（总胆红素5.0 mg/dl）,随机分组 统一管理,已经建立临床研究网站，通过网站来随机分组及时上传研究信息和统一管理数据库,综合评估 安全第一,重视化疗药的不良反应 不良事件分为五级 不良事件严重程度评价Karnofsky 体力状况计分标准,疗效评估,实体瘤缓解评估标准（RECIST标准）Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，Version 1.1 2009独立的专家委员会 CR、PR是主要的研究目的，强调所有缓解都必须被研究者外的独立专家委员会确定。本研究成立多学科专家组（multidisciplinary team，MDT），确定晚期胆囊癌化疗新方案的疗效评估。,病人资料,史XX,女，74岁，因皮肤、巩膜黄染一个月入院，经ERBD引流黄疸退至正常，B超引导下经皮肝穿活检提示胆囊腺癌。已经行两次化疗，无明显不良反应，耐受性可。,研究进展,近4个月以来，已经在上海新华医院、长征医院、东方肝胆外科医院、沈阳盛京医院、西安西京医院、天津肿瘤医院等数十名胆囊癌患者入组临床研究，相关数据已经在整理中,1、汇报、汇总前期临床研究工作2、讨论、分析前期临床研究所遇问题3、进一步强调、规范临床研究的随机性、科 学性及安全性。4、及时上传、汇总临床研究资料5、安排下一阶段临床研究的工作重点,晚期胆囊癌