药理学镇静催眠药

1,中枢神经系统药理,主讲：王传功,2,镇静催眠药,睡眠与觉醒是中枢神经系统内一种主动的节律过程，这一节律独立于自然界的昼夜交替，被形象化称为生物钟。20世纪初，人们一直以为睡眠是一种被动过程，而到20世纪下半期，人们才发现在觉醒和睡眠过程中，在脑干和前脑基底部有特异的活性细胞存在。,3,生理睡眠,睡眠是重要的生理现象，失眠是临床上最为常见的症状之一。正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠（non-rap-eye-movement sleep,NREMS)和快动眼睡眠（rap-eye-movement sleep,REMS)二个时相，NREMS又分为1、2、3、4期，其中3、4期合称为慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)，梦境多发生在REMS时相中,而夜惊或夜游症常发生在SWS时相内。,4,与睡眠有关的神经结构包括：视交叉上核；丘脑、下丘脑；脑干中缝核、孤束核；网状结构；大脑皮层。在内环境的影响下，通过生物钟周期性地开启通向睡眠诱导区的通道，他们分别经上行激活系统和抑制系统实现对皮质的易化和抑制，产生觉醒和睡眠。,5,睡眠障碍通过分析找到可能的原因，可以得到控制而不需要服药；有些通过饮食和锻炼，避免睡眠前刺激，保证一个舒适的睡眠环境和按时睡眠是有效的。然而某些情况下病人需要在一段时间内服用镇静催眠物。,6,镇静药(Sedatives)：能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药（hypnotics)：能促进和维持近似生理睡眠的药物。 它们对中枢神经系统具有选择性抑制作用：小剂量起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。因此，统称为镇静催眠药。,7,19世纪国外上市的药物：水合氯醛、副醛、乌拉坦和索佛那等少数几种；药物大规模开发始于20世纪；焦点：集中在镇静、催眠药物的研究：1912苯巴比妥。1961利眠宁（甲氨二氮卓）标志着新时代的开始，先后开发10余种。但无一理想药物。尽管如此，对理想药物的探究一刻也未停止。,8,终极目标：理想药物：吸收快、作用短、消除快、无蓄积等特点。早晨醒来起作用恰好消失；清醒后不遗留药物的延续作用，使患者异常的睡眠时相恢复正常，并能保持近似生理状态的睡眠。但很遥远。,9,镇静催眠药的作用特点,传统的镇静催眠药（指巴比妥类）是普遍性中枢抑制药，随着剂量的逐渐增加而产生镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥和麻醉作用，呼吸中枢和血管运动中枢抑制，更大剂量时易于中毒，产生昏迷以及呼吸中枢麻痹以至死亡。 苯二氮卓类不符合上述特点，加大剂量不产生麻醉。,10,镇静催眠药的历史和分类,历史 溴化物(1853)水合氯醛、副醛、乌拉坦等巴比妥类：巴比妥(1903)、苯巴比妥(1912)等苯二氮儿卓类：利眠宁(1960)、地西泮、三唑仑等其他类：甲丙氨酯、格鲁米特、甲喹酮等 分类(根据化学结构分类)苯二氮卓类、巴比妥类、其他类,11,第一节苯二氮卓类,苯二卓类是20世纪60年代开始问世的一类具有镇静催眠及抗焦虑等作用的药物，临床常用的有20余种。 各药的药理作用相似，但作用强度、起效速度等选择性有不同，有的镇静催眠作用较强，有的则有较强的抗焦虑作用等。,benzodiazepines, Bz,12,本节讨论主要讨论临床应用较多的几种苯二氮卓衍生物，如地西泮(diazepam，安定)、氟西泮(flurazepam，氟安定) 、氯氮卓(chlordiazepoxide)、奥沙西泮 (oxazepam)、三唑仑(triazolam)等,13,【药理作用和临床应用】,1、抗焦虑作用焦虑是多种精神病的常见症状，也是一种以焦虑为特征的神经官能症，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等。苯二氮卓类的抗焦虑作用选择性高，安全范围大，小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善症状，是目前临床首选的抗焦虑药。,14,对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。其作用部位是选择性作用于调节情绪反应的边缘系统的结果。临床用于焦虑症，对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物，对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。常用药物为地西泮、氯 氮卓。,15,【药理作用和临床应用】,2、镇静催眠作用此类药物随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，增加总睡眠时间，减少觉醒次数。进一步加大剂量也不引起全身麻醉，此点与巴比妥类不同。,16,作为镇静催眠药有以下优点：,（1）治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大； （2）对快动眼睡眠(REM)的影响较小，停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，依赖性，戒断症状亦较轻；使NREMA的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊和夜游症，巴比妥类则无此作用；（3）后遗作用、耐受性、依赖性、成瘾性等均较低 ； （4）对肝药酶诱导作用小，较少影响药物的代谢。 基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于镇静催眠。(注意催眠药的滥用问题),17,【药理作用和临床应用】,3、抗惊厥、抗癫痫作用该类药物大剂量具有抗惊厥、抗癫痫作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，虽不能减少惊厥原发病灶的放电，却能限制惊厥病灶的放电向周围皮层及皮层下扩散，终止或减轻惊厥的发作。临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。安定对癫痫大发作能迅速缓解症状，地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。,18,【药理作用和临床应用】,4、中枢性肌肉松弛作用本类药物有较强肌松作用，但不影响正常活动。动物实验证明本类药物能缓解猫的去大脑僵直及人类大脑损伤所致肌肉僵直。临床用于缓解中枢病变引起的肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。其机制与抑制脑干网状结构下行系统对 神经元的易化作用，增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射有关。,19,【药理作用和临床应用】,5、其它 麻醉前给药，因安全范围大，镇静作用快，且可产生短暂的记忆缺失，用于麻醉前给药可缓解患者对手术的恐惧感，减少麻醉药用量，增强麻醉药的安全性，减少不良反应，且疗效优于吗啡及氯丙嗪。 临床也用于心脏电复律。,20,【作用机制】,苯二氮卓类药物在CNS的作用有高度选择性发现哺乳动物和人的脑组织中存有苯二氮卓类受体(Bz-R)，其分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。Bz类和此部位的亲和力与其效应强度有良好的相关性；Bz类的特异拮抗剂对该部位呈竞争性拮抗作用。 已经从上述部位克隆出Bz-R,21,【作用机制】,Bz受体的分布与GABA受体分布基本一致GABA是CNS中的重要抑制性递质，脑内存在GABA能神经，其兴奋后对次一级神经元产生抑制，在生理上与镇静、催眠、抗惊厥、稳定及肢体活动等有关。Bz类能加强GABA与GABAA受体的结合，以及提高GABA能神经的活性。,22,【作用机制】,Bz受体和GABA受体都位于GABA能神经末梢的突触后膜上，而且与Cl- 通道有紧密联系。在CNS中GABA受体、 Bz受体、 Cl- 载体(Cl-通道蛋白)和GABA调控因子组成大分子复合物。一般情况下， GABA受体上高亲和力部位被GABA调控因子所掩盖，阻碍受体与递质GABA的结合。,23,【作用机制】,Bz与其受体结合后，解除了GABA调控因子对GABA受体高亲和力部位的抑制，激活或促进GABA与其受体的结合。GABA受体激动后，导致与其耦联的Cl- 通道开放增加，突触后膜抑制效应增强。Bz类作用于脑内不同部位GABA能神经增强GABA的抑制作用，是其产生镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫、抗惊厥及中枢性肌松作用的机制。,24,【体内过程】,吸收 口服吸收完全，但不同药物的吸收速率差异较大，部分药物吸收较慢。由于部分吸收的地西泮可自胆汁排出，形成肝肠循环，延长作用时间。 肌肉注射吸收缓慢而不规则，故在急需发挥药效时，应该采用静脉注射或口服。,25,【体内过程】,分布 静注地西泮可迅速进入中枢，随后，再大量地分布到脂肪组织中，脑中浓度迅速下降。故静脉注射后出现作用快而短暂。 易于透过血脑屏障和血胎屏障，孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。 血浆蛋白结合率高，其中地西泮可高达99%。分布容积大。,26,【体内过程】,代谢 主要在肝代谢，多数氧化代谢产物与母体药物具相似的活性，而t1/2则比母体药物更长，例如：氟西泮的t1/2仅2-3小时，而主要代谢产物N-去烷基氟西泮的t1/2却在50小时以上。(ref: P105, Fig 14-1) 氧化代谢易受很多原因影响，出现疗效差异及药物相互作用现象。 活性持续时间与t1/2不一致，连续应用长效类药物时，应注意药物及其代谢产物在体内的蓄积。,27,【体内过程】,排泄 苯二氮卓类及其代谢产物最终与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排除。,28,【不良反应】,安全范围大，不良反应较轻。有耐受性现象和成瘾现象。治疗量连续用药可出现嗜睡、乏力、头痛等。长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调、震颤等。过量可致急性中毒，出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出现。静脉注射对呼吸及心血管有抑制作用，如心动过缓、低血压。,29,第二节 巴比妥类,巴比妥类为巴比妥酸的衍生物。 巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠作用。如：C5被苯环取代，则作用时间长，并有抗癫痫作用（如苯巴比妥），C5侧链有分支（异戊巴比妥）或双键（司可巴比妥）则脂溶性高、起效快、作用强而短。C2位氧被硫取代（硫喷妥）则脂溶性更高、起效更快，作用更强而短。,barbiturates,30,药理作用和临床应用,对神经系统的作用 巴比妥类没有选择性抗焦虑作用，镇静剂量才有抗焦虑效果。 作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。,31,药理作用和临床应用,临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且易发生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮卓类取代。 其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态，硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。,32,药理作用和临床应用,对呼吸的影响 催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。,33,药理作用和临床应用,肝药酶诱导作用 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加速自身代谢，还可加速其它药物代谢，如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴比妥与其合用时，可加速代谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。,34,药理作用和临床应用,大脑保护作用 近年来发现，巴比妥类药物对大脑有保护作用，临床可用于脑梗塞所致的缺血性病变、多种原因引起的颅内压升高及心脏骤停恢复后的脑复苏等。 可能与其降低颅内压、抑制脑代谢、改善脑缺血后的再灌注损伤及保护脑细胞膜等有关。,35,巴比妥类的作用机理,曾证明巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低，进而转入抑制。,36,巴比妥类的作用机理,近年证明催眠剂量的药物首先抑制中枢神经系统的多突触反应，减弱易化，抑制加强。这种作用主要见于GABA能神经传递的突触。它增强GABA介导的CI- 内流，减弱谷氨酸介导的除极。但与苯二氮卓类不同，它是通过延长CI- 通道开放时间而增加CI- 内流引起超级化。较高浓度时，则抑制Ca2+依赖性动作电位，抑制Ca2+依赖性递质释放，并且呈现拟GABA作用，即在无GABA时也能直接增加CI- 内流。,37,不良反应,、后遗作用：服用催眠剂量的药物后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。 、耐受性：短期内反复用巴比妥类可产生，表现为药效降低，需要加大剂量才能产生原来的作用。其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。,38,、成瘾性：长期连续用药后患者对该药产生精神依赖和躯体依赖，导致对该药的习惯和成瘾，突然停药易发生“反跳”现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。应严格控制，避免长期应用。、过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、多型性红斑及哮喘等。偶致剥脱性皮炎。、其它：呼吸抑制、肝功能损害等。,不良反应,39,急性中毒及解救,一次吞服大量或静脉注射过快均可引起急性中毒，表现为深度昏迷、反射消失、呼吸抑制，患者多死于呼吸衰竭。抢救措施：支持疗法，维持呼吸及循环功能；排除毒物，洗胃、碱化尿液、强迫利尿及血液透析等。,40,第三节其他镇静催眠药,水合氯醛（Chloral hydrate)，三氯乙醛的水合物。其特点：（）口服吸收快，催眠作用强而确实可靠，入睡快（15min）维持6-8h。（）不缩短REM睡眠，能引起近似生理性睡眠，无后遗效应，较巴比