b.乙型肝炎的中医药治疗

乙型肝炎的中医药治疗进展及辨治思路,广州中医药大学第一附属医院左俊岭,肝脏的主要生理功能(1),一、造血功能二、营养物质代谢功能三、合成胆汁四、免疫功能 胎儿时期：免疫系统形成的场所 免疫细胞：枯否细胞、内皮细胞、储脂细胞、 抗体分泌：IgA、IgG、IgM的分泌,肝脏的主要生理功能(2),五、内分泌功能APUD细胞生长介素（SM）的合成 其它调节因子的合成：5-羟色胺前体、血管紧张素原等六、生物合成功能 血浆蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、转铁蛋白等 凝血因子（I、II、V、VII、VIII、IX、X、XII）及抗凝物质七、生物转化功能（解毒功能）,肝脏生理功能的调节,一、肝功能的神经调节 交感神经 分布：肝动脉、胆囊和胆管 功能：调节肝血流量；调节胆汁生成；兴奋时促 进糖原分解引起血糖升高。迷走神经 分布：门静脉、胆囊及胆管 功能：促进胆汁的生成和分泌；促进肝糖原合成 。 二、肝功能的体液调节：通过激素完成调节胆汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等影响肝脏处理胆红素的能力：促胰液素、胰多肽等调节肝脏的物质代谢功能：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等,肝脏的代谢学(1),一、 肝脏是糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢，三者相互转化及维持正常血糖水平保证各组织正常生理功能的重要场所 糖代谢 糖原的合成与分解 糖异生 转化为脂肪储存能量 脂肪代谢 甘油三酯、脂肪酸的合成与分解代谢,肝脏的代谢学(2),蛋白质代谢蛋白质合成：血浆蛋白、蛋白酶等氨基酸代谢：脱氨基作用谷胱甘肽的合成与消耗：抗自由基损伤二、胆汁酸代谢 胆汁酸的合成： 胆汁酸的肝肠循环三、微量元素的代谢 铁、铜、锌、锰的代谢 调节钾、钠的分布,肝脏的代谢学(3),四、生物转化 氨转化为尿素：鸟氨酸循环 其它有害物质的转化步骤：氧化、还原、水解等反应各种结合反应,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,NH3+CO2,NH3,H2O,H2O,尿素,核酸 DNA病毒： B RNA病毒： C，D，E，F，G传播 肠道外传播：B，C，D，G 肠道传播： A，E,肝炎病毒,5种病毒性肝炎特点比较,什么是乙型肝炎？,由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常见的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。,乙肝的流行病学,全球有超过20亿人口，曾感染过HBV目前约有3.5亿为HBV携带者我国HBV携带者约有1.3亿,HBV全球流行情况,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,我国HBV流行状况,全国，HBV流行率为50%60%全国，HBsAg阳性率 9.75%广东 , HBsAg阳性率 17%)HBeAg阳性率 31.94%乙型肝炎病人 约2800万HBV相关疾病年死亡人数 27.3万,母婴传播,同性,医源性：针刺意外,经血和血制品,静脉药瘾,HBV、HCV 传播途径,医源性：器官移植,乙型肝炎的病因HBV,HBV颗粒，又称Dane颗粒，直径42nm。抵抗力：耐受604小时及一般消毒剂；10010分钟，6510小时可灭活。3032可保存6个月，-20可保存15年。,HBV 复制和致病机理,HBV是如何致病的？,HBV通过刺激宿主免疫系统攻击肝细胞而间接造成肝脏受损。免疫系统对肝细胞持续攻击可导致肝细胞的损坏及死亡,乙型肝炎的自然病程,乙肝的临床表现,早期：无任何临床症状；或有不适、厌食、黄疸、肌肉及关节疼痛等非特异性症状疾病晚期：黄疸、厌食、乏力、恶心、呕吐以及右上腹疼痛等经典表现,哪些病毒学指标可提示慢性HBV感染？,慢性HBV感染可通过血液中HbsAg存在达6个月以上而获得确诊。血清HBV DNA与HBeAg可用以评价病毒复制的程度,乙肝病毒血清标志物（HBVM）,抗 原 抗 体表面抗原（HBsAg） 表面抗体（HBsAb） 现症感染 现无感染，保护性e抗原 （HBeAg） e抗体 （HBeAb） 病毒高复制 病毒低或无复制 核心抗体（HBcAb） IgM 近期感染 IgG 现在或既往感染,大三阳病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)疾病情况:HBV现症感染、病毒高复制小三阳病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)疾病情况:HBV现症感染、病毒低或无复制注意与前C区变异区分,严格的定义 HBeAg由(+)转为(-)，HBeAb出现(+)， 同时HBV DNA为(-),乙型肝炎HBeAg血清转换的定义,通常(80%)HBV DNA得到持久抑制(血清中测不到HBV DNA)HBsAg可能阴转ALT正常化；炎症坏死指数下降肝功能改善；显著降低肝功能衰竭或肝移植的危险性对发生肝癌的风险的影响尚不明确,乙型肝炎HBeAg血清转换的意义,如何诊断慢性乙肝？,病毒学检测-评估感染的程度HBVDNA(+)HBeAg(+)肝功能检查-判断肝脏损害的程度ALT、AST碱性磷酸酶肝组织学超声,其他对肝病评估的重要指标,对肝细胞受损的检测白蛋白胆红素凝血酶原时间,什么是HBV变异？,在HBV感染过程中，有时会因为自发的病毒基因突变而出现病毒变异，也可由于药物的自然选择作用而出现变异。部分变异没有临床意义，但某些类型的HBV变异可影响药物的疗效与疾病的进程,前C区变异的慢性乙型肝炎,乙肝病毒前C区发生变异，产生HBeAg(-)的慢 性乙型肝炎临床特点：不能产生e抗原，即HBeAg(-);但HBV DNA仍为阳性干扰素对于前C区变异患者的疗效不佳但贺普丁对前C区变异患者仍有疗效,YMDD变异,在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然变异的亚种，YMDD就是其中一种，变异株多聚酶催化活性部位对贺普丁的亲和力减低。此变异并非直接由贺普丁造成变异株不象野生株那样有效地复制，毒力较野生株弱,Y= 酪氨酸M= 蛋氨酸V= 缬氨酸D= 天冬氨酸,YMDD变异株的临床结局如何？,YMDD变异株的出现并非总与药物失效相关，绝大多数出现YMDD变异的病人坚持贺普丁的治疗仍可获益，部分病人仍可出现肝病的改善和HBeAg的血清转换。在某些病人中，这些益处会降低,总 结,肝脏的生理功能乙肝的流行病学及传播途径乙肝病毒血清标志物慢性乙型肝炎的诊断乙型肝炎病毒变异前C区变异YMDD变异,2 适应证及给药途径,适应症拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗 剂量和给药途径每日一次每次100mg，口服,3 疗效评价评价指标及检测方法（1）,生化学指标,ALT总胆红素等其他生物化学指标,病毒核酸测定,HBV DNASFDA批准的试剂和检测方法治疗前后在同一实验室采用同一检测方法,3 疗效评价评价指标及检测方法(2),病毒血清标志物指标,组织学指标,按2000年病毒性肝炎防治方案制订的标准参照Knodell的HAI指数治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期,HBsAg、抗-HBsHBeAg、抗-HBe抗-HBc,REF: 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329,3 疗效评价生化学应答,完全应答: 2次监测ALT均复常(间隔1个月)无应答：ALT未复常,应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响,3 疗效评价病毒学应答,完全应答:HBV DNA105拷贝/ml或斑点杂交法阴性部分应答:为未达完全应答标准但HBV DNA载量下降大于2个对数级无应答:未达上述标准,3 疗效评价血清免疫学应答,完全应答:HBeAg/抗-HBe血清转换；部分应答:HBeAg阴转但未出现抗-HBe；无应答：为未达上述标准。,应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株；有条件进行HBeAg定量检测，观察治疗前后动态变化；HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价,4 疗程,疗程至少1年，应根据患者的治疗应答形式不同确定个体化疗程,REF：1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-12412. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),3 疗效评价综合疗效评价,完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；部分应答：为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。,HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。,4 疗程治疗前HBeAg阳性患者,治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗,4 疗程HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制,综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治 疗方案。,5 监测和随访,无论是治疗过程中还是治疗结束后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分；监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。,REF： Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),肝功能,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白治疗开始前应测定基线水平治疗开始后每月1次、连续3次以后随改善情况延长到每3个月1次,5 监测和随访治疗过程中的监测和随访（一）,病毒学标志,治疗开始前测定HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平；治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA；尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBV DNA。,5 监测和随访治疗过程中的监测和随访（二）,5 监测和随访治疗过程中的监测和随访（三）,根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标；肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次；观察临床表现和不良反应；了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。,5 监测和随访治疗结束后随访,无论有否治疗应答，都应对患者定期随访停药后前3个月每月1次、以后每3-6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA检测以及临床表现和不良反应随访至少6-12个月,如随访中复发，按以下“停药-复发-再治疗” 方法处理,6 疗效影响因素,机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好,REF：1. Chien RN, et al. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group. Hepatology. 1999;30:770-774 2. Perrilo RP, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine (abstract). Hepatology 1999;30:317A,评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准,7 治疗过程中ALT升高的处理查找ALT升高原因,有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒有无合并细菌感染有无酗酒有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物是否按规定服药、有无非正规用药是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异,7 治疗过程中ALT升高的处理ALT升高处理（代偿性肝病）,5ULN低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗,5mg/dL（85.5mol/L）血清白蛋白35g/L凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长4秒）明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。,8 停药-复发-再治疗,慢性乙型肝炎治疗困难，持续应答率低、复发率较高，常需“再治疗”拉米夫定治疗有效的患者停药复发后再次治疗仍然有效建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法,8 停药-复发-再治疗HBeAg阴性患者停药复发的处理,对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理,9 治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现及处理,发生率：常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%-32%，并随治疗时间延长逐渐增高临床表现：HBV DNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确处理：可参照本共识“治疗过程中ALT升高的处理”,REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3. Lai CL, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Eng J Med 1998;339:61-68 4. Schalm WE, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 5. Liaw YF, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;119:172-180 6. Melegari M, et al. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective. Hepatology 1998;27:628-633 7. Chayama K, et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology. 1998;27:1711-1716,9 治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现及处理YMDD变异株与耐药,实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉米夫定亲和力下降有关，但并不一定等同于临床耐药发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定抑制残余野生病毒株有关某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦 (Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎，国内正在进行临床试验,关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。,11 联合治疗（一）,拉米夫定干扰素拉米夫定其他核苷类似物拉米夫定胸腺肽1国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗YMDD变异患者,REF: 1. Schalm SW, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 2. Schiff ER, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy (abstr). Hepatology 1998;28:388A 3. Barbaro G, et al. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol 2001;35:406-411 4. Leung YK, et al. Treatment of chronic hepatitis B using thymosin alpha 1 and c combination of two nucleoside analogs, lamivudine and famciclovir Abstr. Hepatology 1998;28:216A,11 联合治疗（二）,联合治疗是值得进一步研究的课题；阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)，正在国内进行临床试验，尚未批准上市； 应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。,10.4 儿童患者的治疗,治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道；有临床研究证实，疗效与成年人相似；美国FDA已经批准，“亚太共识” （新版）也提出可用于治疗儿童慢性乙型肝炎,拉米夫定溶液尚未被SFDA批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。,REF:1. Sokal EM, et al. An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol 2001;34(suppl):23A 2. Jonas MM, et al. Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med 2002；346:1706-1713 3. Sokal EM. Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-369,中医药的整体观辨治,病位在肝，伤于脾肾，兼及 心肺病邪特点毒、湿、热、瘀治疗原则祛湿解毒，健脾益肾,解毒祛湿法之应用（一）,白花蛇舌草、虎杖、土茯苓垂盆草、鸡骨草旱莲草、蚤休鱼腥草苦参穿心莲山豆根,解毒祛湿法之应用（二）,苦参碱注射液肝炎灵注射液乙肝解毒胶囊复方穿心莲片,肝病健脾法之应用（一）,理论见肝之病，知肝传脾，当先实脾代表药党参、黄芪、白术、山药、茯苓健脾益气增强机体吞噬细胞吞噬活性，提高T细胞免疫水平,肝病健脾法之应用（二）,陈夏六君丸乌鸡白风丸玉屏风散颗粒小柴胡片灵芝胶囊,乙肝补肾法之应用（一）,理论肝肾同源，精血互生，荣枯共存治则助肾化气，调阴补阳机理研究增强机体免疫反应， 促进体内病毒清除 扩张肝毛细血管改善微循环 促进肝细胞再生 抗肝纤维化,乙肝补肾法之应用（二）,桑寄生、何首乌、桑椹对HBsAg有较强抑制作用生地、何首乌、枸杞子、女贞子、黄精作用于核酸cAMP改善免疫功能，增强单核细胞吞噬功能，促进肝细胞再生肉桂、仙茅、菟丝子、锁阳促进抗体形成,乙肝病毒携带者（ASC）认识,细胞活体穿刺证实SAC：90%以上肝内存在炎症活动自然发展部分患者直接进入纤维化正气不足可直接转化为乙型肝炎患肝硬化、肝癌的机会大大增多及时干预ASC，有效清除或有力抑制HBV ，尽早阻断肝脏功能与结构损害,ASC体质壮实型龙虎汤,稍有口渴，尿黄，舌偏红苔薄黄清热解毒，佐以健运脾胃方药：龙胆草、虎杖、白花蛇舌草、黄柏、半枝莲，山豆根，重楼，金银花、绞股蓝、板蓝根、薏苡仁，白术，山楂，甘草,ASC偏肝郁气滞型,舒肝理气，辅以燥湿解毒柴胡疏肝散加减。方药：柴胡，枳壳，佛手，郁金，陈皮，川芎，白芍，栀子，连翘，茵陈，田基黄，野菊花，麦芽，甘草,ASC偏肝胆湿热型,清热祛湿，疏肝利胆茵陈四苓汤合茵陈蒿汤加减方药：基本方加白花蛇舌草，金钱草，薏苡仁，龙胆草，赤芍。,ASC偏脾胃气虚型,补中益气，佐以祛湿解毒参苓白术散加减方药：土茯苓，白花蛇舌草（苦参），,ASC偏肝肾阴虚型,舌质偏红少苔，脉沉细微数治则滋养肝肾一贯煎合龟鹿二仙丹加减方药：枸杞子，麦冬，沙参，熟地，当归，白芍，山茱萸，何首乌，女贞子，酸枣仁，龟胶，鳖甲，鹿角霜，旱莲草，五味子，甘草,ASC偏肾阳虚型,温肾通阳右归丸加减药物：杜仲，肉苁蓉，巴戟天，肉桂，鹿角霜，当归，附子，淫羊藿，菟丝子，紫河车，锁阳，五味子，枸杞子，熟地，鸡内金，甘草。,ASC从湿热疫毒伏邪论治,祛邪解毒，疏肝利胆，健脾补肾基本方龙蛇汤药物：龙胆草，白花蛇舌草，重楼，薏苡仁，虎杖，鸡骨草，土茯苓柴胡，郁金，白术，灵芝，黄芪，党参，甘草鹿角霜，龟甲,HBV感染的疾病与治疗学特征之一,HBV是较稳定的共价闭合环状DNA结构一般中西药不易完全将它清除一旦停止抗HBV治疗，HBV又可以重新复制,HBV感染的疾病与治疗学特征之二,HBV具有较强的变异性由于HBV在逆转录过程中缺乏校正功能同时受人体免疫和抗HBV药物的影响HBV容易变异通过改变其DNA上的部分结构而使原来较有效的药物作用大大下降,HBV感染的疾病与治疗学特征之三,HBV具有泛嗜性除在肝组织细胞中存在和复制外还广泛地在胆囊、淋巴、胰腺、胃等器官存在和复制,HBV感染的疾病与治疗学特征之四,HBV感染者常对HBV产生免疫耐受或出现免疫功能低下使抗HBV药物疗效明显下降,针对第一个病变特征的对策,据传统和现代中药药理筛选抗HBV中药代表药：苦参、虎杖、山豆根、贯众、柴胡、板蓝根、重楼、大青叶、甘草例如一：苦参和山豆根中都含有苦参碱和氧化苦参碱例如二：虎杖中的虎杖甙和黄酮类例如三：甘草甜素,针对第二个病变特征的对策,通过大量临床观察探索HBV变异时机采取抗HBV中药分组循序给药即在HBV开始对抗病毒中药产生变异时，就更换另一组抗HBV中药不给HBV以足够的变异时间使之连续处于中药有效抗HBV的环境中,针对第三个病变特征