肺癌放射治疗的几个问题

,肺癌放射治疗的几个问题,西安交通大学第一附属医院 放疗科,MENG JUNQIStudy notes,2,NSCLC的放射治疗,Cancer Statistics, 2010,3,Cancer Statistics, 2010,4,Stage of DiagnosisFive-year relative survival rates among patients diagnosed with selected cancers by race and stage at diagnosis, US, 1999 to 2005,Stage of DiagnosisDistribution of selected cancer by race and stage at diagnosis, US, 1999 to 2005,NSclc,5,6,Overview,NSCLC accounts for more than 85% of all LC 219,440 new cases (116,090 in men and 103,350 in women) and 159,390 deaths (88,900 in men and 70,490 in women) in 2009 15% alive 5 year or moreCommon symptoms: cough, dyspnea, wt loss, and chest painPrimary risk: smoking (account for 85%). Asbestos increase the risk,7,Classification and Prognostic,2 major types: squamous cell (epidermoid ) and non squamous carcinomaGood prognostic Factors: good PS, wt loss5%, female gender,8,NSCLC的分期与TNM,The role of radiotherapy in NSCLC,Scott Tyldesley 等应用循证医学的方法对放射治疗在NSCLC中的作用进行分析：64.3% 需要接受放疗45.9%在首程中接受放射治疗,9,手术 or 放疗?,早期NSCLC,10,早期NSCLC手术 or 放疗?,毫无疑问外科手术切除是早期（III期）NSCLC首选标准治疗方法。5年生存率50%70% I 期为55%70%II期为35%50%,11,早期NSCLC手术 or 放疗?,然而，有相当一部分患者因各种原因无法接受手术治疗，而且随着老年人群的增多，不能承受外科治疗的早期NSCLC患者还会增多。Mountain2报道有50%以上的NSCLC患者在诊断时65岁，而且大约 1/3的患者70岁。年龄已成为许多患者不能接受手术的主要原因之一。放射治疗是那些不能接受手术或拒绝手术（尽管 并不推荐）的早期NSCLC患者的首选手段,12,早期NSCLC手术 or 放疗?,近一个世纪以来的常规放射治疗早期NSCLC的结果令人失望。较多的报道局控率为40%70%，5年生存率为10%30%。例如： Jeremic总结了19882002年报道的早期NSCLC放射治疗结果，虽然不同报道在治疗方法、放疗剂量、入选条件上各有不同，总体上期5年总生存率30%，期25%目前多数学者认为常规放疗所采用的6070Gy治疗NSCLC，因剂量低不足以控制局部肿瘤。但采用常规放疗技术要提高肿瘤剂量而不增加放射损伤又难以做到，这就是长期以来放射治疗早期NSCLC结果不令人满意的主要原因之一。,13,早期NSCLC手术 or 放疗?,日本学者Uematsu M等2001年最早报道50例因高龄、合并内科疾病或拒绝手术的早期肺癌患者经单次较大剂量放疗（5060 Gy /510次 /12周）后，约4.5年的总生存率可达55%，肿瘤特异生存率为81%，长期效果完全可以和手术相媲美。这一结果也被此后的众多研究证实。这表明：应用新的放射治疗技术立体定向放疗和三维适形放疗，能够获得与手术治疗相似的结果。大剂量精确放疗为治愈早期周围型NSCLC提供了新的途径。,14,Stereotactic Body Radiation Therapy （SBRT）,15,立体定向体部放疗（SBRT） 立体定向体部放疗（SBRT）是一种新兴的高度个体化放疗技术，联合应用了多种先进的放疗技术如三维适形放疗（3DCRT）、逆向调强放疗(IMRT)、运动控制、在线影像（OBI）及图像引导放射治疗（IGRT）等，因此在给予肿瘤高剂量精确照射的同时能降低邻近正常组织剂量。当代SBRT具有以下特征：体位固定重复性高，避免治疗间患者的运动；剂量分布高度适形，高剂量区覆盖肿瘤，周围正常组织剂量迅速下降以保护正常组织；个体化测定图像采集、治疗计划和施照时肿瘤的运动；通过OBI及3D IGRT确保精确施照； 最重要的是，在2周内通过38次治疗给予超高生物剂量的照射。,NCCN Guidelines V.2.2010,Stereotactic Body Radiation Therapy,16,SBRT的剂量分割 多高的SBRT剂量足以达到最佳的肿瘤控制？来自日本、德国和中国的研究均报告，生物有效剂量（BED）100 Gy时SBRT能达到更好的肿瘤局部控制率（超过90%）和远期生存率，中国的研究采用每日分割SBRT治疗，BED最高115 Gy，T1-3期患者的3年和5年OS率分别为57.3%和35.1%，T1-2期患者分别为60.2%和36.5%。 剂量分割对SBRT的影响十分复杂，不同研究中心的剂量分割策略也不一致。在美国，对周围型肺癌常用60 Gy/3 f，总BED为180 Gy。在欧洲、日本和中国，超过100 Gy的BED通常为46次分割。分割次数的选择应充分考虑肿瘤大小和位置，尽量使肿瘤控制与正常组织毒性的治疗比值最大化，以此作为最佳治疗获益。总体上，只要BED超过100 Gy，不同分割策略间就没有显著的疗效差异。SBRT的不良反应SBRT的不良反应明显低于预期。据报告，超过2级的远期不良反应发生率低于10%，主要发生在较大或中心型肿瘤。对靠近纵隔的中心型肿瘤给予高达180210 Gy BED治疗时要十分谨慎。有学者采用“风险调整”方案，对中心型肿瘤的BED限制在105 Gy以内，患者近期不良反应轻微，以疲倦（32%）、恶心（10%）和胸痛(8%)等最为常见。晚期不良反应发生率很低，仅6例（3%）超过2级的放射性肺炎。,SBRT在早期NSCLC中的应用,美国放射肿瘤协作组（RTOG）0236研究报道，55例无法手术的早期（、期）NSCLC患者（中位年龄72岁）接受SBRT，课题为组织密度校正计算后54Gy/3f。中位随访期为24.8月，结果显示，2年局控率、无进展生存率、总生存率93.7%、66.6%、72%。荷兰Seman报告了类似研究，病例数为193例。患者年龄较大（75岁，中位年龄79岁）、一般状况较差，剂量为60Gy/3f、5f或8f。虽不利因素较多，3年局控率仍达81%，3年总生存率则为46%。2004年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告的一项日本多中心研究显示，对于273例期NSCLC患者，低分割大剂量SBRT可作为一种治疗选择。,17,SBRT：可与手术相媲美,2007年Onishi等报道了日本14家医院采用立体定向高分次剂量放疗257例早期NSCLC结果。全组3年、5年总生存率分别为56.8%、47.2%生物效应剂量100Gy组（215例），3年、5年局控率均84.2%适合手术且生物效应剂量100Gy患者3年、5年总生存率均为80.4%。有症状的放射性肺炎发生率仅为5.4%，大多数患者经激素治疗而症状消失。该研究表明：立体定向高分次剂量放疗是NSCLC有效、安全方法，3年、5年局部控率、生生存率均可与手术相当，为早期NSCLC提供了更多的选择。,18,容积弧形调强放射治疗技术(VMAT),19,容积弧形调强放射治疗技术(VMAT),20,容积弧形调强放射治疗（VMAT）是在图像引导放射治疗（IGRT）技术基础上成功研发的，它是集新型高精尖加速器与逆向优化治疗计划设计软件、精密三维和两维的剂量验证设备于一身，真正做到了高精度、高剂量、高疗效、低损伤。VMAT以其“快、准、优”的特点为肿瘤放射治疗病人提供更全面、科学、精准的技术解决方案。快VMAT治疗技术从IMRT调强治疗的15-30分钟，大幅缩减到2-6分钟，让受照肿瘤没有喘息的机会，为提高肿瘤控制率提供了有利武器。如鼻咽癌三维适形强度调控放射治疗每次约10分钟，此技术仅需2分多钟；准VMAT治疗技术可在360度多弧设定的任何角度范围内可旋转照射，多个方向上对肿瘤进行照射，不但可从前后、左右方向，还可从上下方向任何角度对肿瘤进行照射，比“-刀”照射范围更大，更灵活，更精准。它不仅做到三度空间顺形治疗，还能调整控制放射线在肿瘤上的强度及在每次治疗时可立即取得三维电脑断层扫瞄影像做超精确的治疗定位；优VMAT治疗技术不仅让放射线随着肿瘤厚度调弱、增强，还能考虑肿瘤体积各部位的厚薄不同，来给予最适合的放射线强度，同时闪开躲藏在肿瘤中间或凹陷处的重要器官（例如：眼球、脊髓），增加肿瘤控制率和降低正常组织并发症的机率，减少治疗后的副作用。以正常组织超低量的剂量投照，获得肿瘤治疗区的最大剂量覆盖 ，从而取得最优化的剂量分布效果。,PET/CT提高肺癌立体定向放疗的疗效,2006年Brung-Tae报道了150例肺癌患者行PET/CT与手术结果对照研究结果。他们发现鳞癌纵隔淋巴结转移准确率为98%腺癌纵隔淋巴结转移准确率为94%PET/CT可在普通CT分期基础上筛选真正的临床a期患者，可进一步提高肺癌立体定向放疗的疗效。,21,放疗早期NSCLC另一种根治性治疗手段,2009年，蒂默曼（Timmerman）指出，放疗给不可手术早期 NSCLC患者带来了50年来的首次显著改变。第51届美国放射治疗及肿瘤学会（ASTRO）年会上的一项研究表明，对于55例不可切除的早期NSCLC患者，立体定向放疗（SBRT）的3年局部控制率达98%。2010年发表于J Clin Oncol的一项非随机研究则显示，对124例接受楔形切除或SBRT的 T12N0期NSCLC患者中位随访2.5年，两组患者的局部复发和远处转移情况均无显著差异，但手术组总生存（OS）更佳，提示：对于不适宜接受肺叶切除的期NSCLC患者，SBRT和楔形切除均是可选择的治疗手段。,22,可手术早期NSCLC：手术 or 放疗？,对于可接受肺叶切除的期NSCLC患者，比较手术和SBRT疗效的研究正在进行中。美国和日本正在进行I期NSCLC随机对照期临床研究，比较SBRT与手术治疗国际肺癌研究组（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）在 2007启动了一项国际多中心的III期临床研究，I期非小细胞肺癌患者随机接受根治性手术或立体定向放疗，研究将对二者的治疗疗效、并发症及生存质量等进行比较，其结果有可能使早期非小细胞肺癌的治疗模式发生重大转变。国内一些放疗专家正在与胸外科同道一起讨论开展多中心随机研究，以评价周围型期NSCLC肺叶切除或SBRT应用的可行性。国内开展该项临床研究的关键问题主要包括两个方面：一是能否在治疗前给予患者全面系统的分期检查，包括对正电子发射体层摄影（PET）/CT、纵隔镜、支气管内镜超声检查结果的合理评估；二是放疗的技术保证和质量控制。,23,早期NSCLC的治疗选择,在出现新的循证医学证据之前，手术仍是可手术早期NSCLC患者的标准治疗。放射治疗是早期NSCLC继手术之后的另一种根治性治疗手段,24,NSCLC中同步放化疗的应用,25,同步放化疗胸部肿瘤的主要治疗模式之一,局限期小细胞肺癌、食管癌患者经同步放化疗后，临床缓解率和生存率也较单纯放疗有明显提高。不能手术的局部晚期（A 和B 期）NSCLC，单纯放疗后患者5年生存率低于10%，中位生存时间短于10个月；而在采用以顺铂和依托泊苷（EP）方案同步放化疗为主的综合治疗后，5年生存率可提高到约20%，中位生存时间可延长到20个月以上。基于这些临床证据，目前一些主要的临床指南已将同步放化疗推荐为胸部肿瘤治疗的标准模式之一。,26,化放疗综合治疗：序贯 or 同步？,日本的一组研究比较序贯化放疗和同步化放疗对期NSCLC的作用。化疗方案为：顺铂、长春新碱和丝裂霉素，对化疗有效的病例，在放疗结束后再追加1个周期化疗。*P=0.04结果显示：5年生存率同步组优于序贯组。该研究结果认为：同步化放疗能提高局部控制率和生存率。,27,化放疗综合治疗：序贯 or 同步？,RTOG 9410将611例不能手术切除的期和期NSCLC随机分为三组：,28,序贯化疗放疗组（SEQ）： 顺铂100mg/m2,d1、d2、d9；长春花碱5mg/m2，1次/周，连用5周，放射治疗从第50天开始， 60Gy/30f，5f/w同步化疗放疗组（CON-QD）： 化疗、放疗方案和剂量同（1），放射治疗从第一天开始。同步化放疗+超分割放射治疗组（CON-BID）： 顺铂50mg/m2,d1、d8、d29、d36；VP16 50mg bid（第1、2周和第5、6 周）,放射治疗从第1天开始，60.6Gy，1.2Gy/f，bid。,化放疗综合治疗：序贯 or 同步？,结果显示：中位生存期分别为：14.6、17、15.6月。4年生存率分别为12%、21%、17%（P=0.046）。非血液系统毒性反应同步化放疗 组高于序贯组。晚期非血液系统毒性分别为：30%、48%、62%。* 有统计学意义该研究结论：同步化放疗优于序贯。CON-BID并不优于CON-QD，且前者急性和晚期毒性均大于后者。,29,化放疗综合治疗：同步总体上优于序贯,30,化放疗综合治疗：序贯 or 同步？,31,同步化放疗化疗方案？,用于初始治疗的同步化放疗方案包括顺铂/依托泊苷（首选）、顺铂/长春花碱（首选）及卡铂/紫杉醇（2B类）。其他 同步化放疗方案也可使用。如顺铂联合吉西他滨、紫杉醇或长春新碱。,32,*随机资料支持含顺铂方案优于含卡铂方案，并且顺铂应予全量。含卡铂方案尚待研究。,同步化放疗序贯化疗？,同步化放疗与序贯化放疗的比较，获得了阳性结果。然而从肿瘤内科角度认为，在同步化放疗中，仅仅接受2个周期化疗作为全身化疗，治疗强度显然不足。因此，在同步化、放疗前给予诱导化疗或在其后给予巩固化疗是否会得到更好的结果，成为研究者下一步试图回答的问题。较早完成的S9019试验，采用EP方案同步放化疗和EP方案巩固化疗，患者5年生存率达15%，中位生存时间为19个月。之后，同一研究者完成的SWOG9504 期研究，以多西他赛方案进行巩固化疗，患者的5年生存率达29%，中位生存时间为26个月。该作者在2005年ASCO大会上提出：PE/RTD应作为局部晚期NSCLC的一个标准治疗选择。然而，来自一项期临床研究显示期NSCLC患者接受了EP方案+同步放疗后，再接受多西他赛巩固治疗并没有改善生生存率，却增加了化疗毒性。,33,同步化放疗序贯化疗？,34,同步化放疗序贯化疗？,35,同步放化疗的增效机制,关于对局部晚期NSCLC行同步放化疗的SWOG9504等研究结果显示，同步放化疗后局部控制率的提高最显著，说明在同步放化疗中，改善肿瘤对放射的敏感性至关重要。理论上，同步放化疗虽然对单纯放疗无法解决的远处微小转移有一定控制作用，但更重要的是，化疗和放疗的协同作用增加了肿瘤对放疗的敏感性，作用机制主要包括以下方面:缩短总治疗时间，提高单位时间的治疗强度，提高对增殖较快的肿瘤的放疗效果；增加放射线对肿瘤细胞的杀伤，抑制损伤修复；改变肿瘤局部微环境，降低乏氧水平，一直癌细胞调节与侵袭、进展有关的分子网络，进而提高放射敏感性，降低侵袭转移能力；抑制肿瘤血管反应性增生。,36,同步放化疗的毒副反应,同步放化疗的毒副反应明显高于单纯放疗。3级以上骨髓抑制在同步放化疗中的发生率可达20%30%以上2级以上放射性食管炎和放射性肺炎的发生率也明显高于单纯放疗组。不同化疗方案导致患者胸腔器官毒副反应的类型也有很大不同EP方案同步放化疗明显增加3/4级骨髓抑制发生率PC方案则明显加重放射性肺损伤2/3级以上的放化疗毒副反应可能延长治疗时间，降低生活质量，抵消同步放化疗可能的获益。因此，在行NSCLC同步放化疗同时，必须加强对症支持治疗才能取得预期效果美国放射治疗肿瘤协作组（RTOG）正在进行RTOG-0623试验，主要目的是明确预防性使用粒细胞集落刺激因子培非司亭，可否避免局限期小细胞肺癌患者在同步放化疗中发生重度骨髓抑制。该试验采用EP方案化疗同步后程加速分割放疗，在每一周期化疗的第4天应用培非司亭。观察终点是放化疗期间3/4级骨髓抑制发生率及放化疗中由于治疗相关毒副反应导致的治疗时间延长或中断对生存的影响。,37,同步化放疗展望,通过对WJLCG、CZECH、LAMP、RTOG-9410、BROCAT研究中序贯或同步化放疗疗效及安全性进行比较发现：两组中位OS期分别约为14个月和17个月（P0.05），早期毒性反应（3/4级食管炎）发生率约为4%和23%。未来，哪些局部晚期NSCLC患者能接受同步化放疗是个体化治疗须解决的问题。此外，针对不同年龄期NSCLC、局限期小细胞肺癌的分析显示，仅41%（278/686例）的患者适合接受同步化放疗，在059岁、6069岁、7074岁、75岁的患者中，适合接受同步放化疗的比例也有所不同。另一项研究则显示，对于70岁的NSCLC患者，在放疗中加入化疗可显著改善患者OS（P=0.013），但对于70岁以上者，放疗联合化疗与单纯放疗相比似乎并未改善OS。因此，根据现有循证医学证据，对于局部晚期NSCLC的治疗应在充分的支持治疗基础上给予患者有效的联合治疗，并选择毒性相对较小的治疗模式放疗与靶向药物的联用、新放疗技术的运用将是未来的主要研究方向。,38,不适合于同步化放疗局部晚期NSCLC能否行非常规分割放疗？,39,老年NSCLC常规治疗的疗效,40,老年I期NSCLC SBRT的疗效,41,诱导化疗+加速分割放疗？,42,不适合于同步化放疗局部晚期NSCLC能否放疗TKI联用？,43,44,术后辅助放疗,45,术后放疗的临床价值,手术完全切除的NSCLC术后放射治疗的应用及其临床价值已经争论了40多年，并且仍在继续。Why?单纯手术后，即使在给予辅助化疗的情况下，局部区域( local-regional)复发率仍高达20%-40%。人们期望通过术后放射治疗降低局部失败率，以期提高生存率,46,术后放疗 : YES or NO?,1998年MRC应用Meta Analysis 方法对9组非小细胞肺癌术后放射治疗随机临床研究结果进行综合分析。全部2128例，手术放射治疗1056例，单纯手术1072例。中位随诊时间3.9年。术后放射治疗生存率不但没能提高反而有所降低(Hazard Ratio 1.21, CI 1.08-1.34)。2年生存率SR组和S组分别为48%和55%，P0.001。2年无复发生存率分别为46%和50%，P0.018。分层分析(Stratification) 显示，术后放射治疗对生存率的负相作用与分期有相关性。I期最为明显，其次为II期。对III期病例术后放射治疗对生存率没显示出明显影响。该研究认为对根治术后的I，II期病例，不提倡常规术后放疗对IIIa（N2）病例需要进行进一步的临床研究。,47,术后放疗 : YES or NO?,该Meta分析结果无疑是对术后放疗的宣判。立即引起放射治疗医师的强烈反响，并对Meta分析结果提出批评。认为该研究中存在多处缺陷，包括：当时的分期技术落后，可能存在分期不准确；N0的病人占较大比例(30%以上)，这部分病人是不需要做术后放疗的；N2病例的比例较少；放疗设备落后，9个研究中7个采用Co60放疗；照射技术中采用侧野，接受照射的肺体积大；放疗总剂量和分割剂量不合理等上述不确定性可能使局部控制的生存受益被放疗并发症所抵消。PORT分析的临床研究中所采用的照射野大，平均照射野72-150cm2。放疗剂量不一，多数研究采用了较高的照射剂量，部分照射剂量为30-50 Gy，分次剂量1.8-3 Gy/次。PORT 分析的研究中缺乏同质性(homogeneity)。对缺乏同质性的资料进行META分析，其结果的可信性值得讨论。,48,术后放疗 : YES or NO?,在2005年的ASTRO年会上，耶鲁大学的Lally为了确定术后放疗在、期NSCLC根治术后的应用价值，从SEER数据库中筛选了从1988年至2001年确诊为、期NSCLC患者6953例，其中采用术后放疗的患者共3390例(48.76%)。观察指标是总生存率(OS)及疾病专项生存率(DSS)。入组标准主要为：手术为根治性切除，不包括N3患者，为了避免围手术期死亡的影响，手术后3月内死亡的患者均出组。作者在单因素分析中发现，肿瘤直径3cm、T分期晚(T3,T4)、淋巴结阳性、3个或更多的阳性淋巴结、非支气管肺泡癌、术后放疗的使用等因素均提示为总生存率预后不良因素，但进入多因素分析时后两者却未保持其统计学差异。当对疾病专项生存率分析时发现无论是在单因素分析还是在多因素分析中术后放疗均提示DSS差。然而，对N2患者的亚组单因素分析发现术后放疗可以提高总生存率(P0.0029)及疾病相关生存率(P0.0336)，术后放疗的N2患者的5年生存率为26.91.4%，未行术后放疗的病例则为18.72.0%，疾病专项生存率分别为351.6%及25.82.4%。多因素分析显示术后放疗对于N2患者明显提高了OS (HR:0.826, CI:0.736-0.926, P0.0011)及DSS (HR:0.854, CI:0.751-0.970, P0.0150)。作者提出术后放疗似乎对病人总生存并无不利影响但术后放疗组的DFS明显降低，这可能是由于在临床实践中对于有更多预后不良因素的早期肺癌医师往往推荐行术后放疗的缘故。而对于N2患者，术后放疗既能够提高总生存率也能够提高疾病专项生存率。Turrisi对该研究提出的批评认为SEER研究没有对辅助化疗的情况进行介绍，没有对放疗技术的应用进行分析在该组资料中，放射治疗技术的应用是否好于PORT Meta 分析资料中所采用的放疗技术，因为SEER 的资料是1988年至2002年的病例，而1995年以后逐渐开始应用3维适形放射治疗技术。,49,术后放疗 : YES or NO?,ANITA ( The Adjuvant Navelbine International Trialist Association ,ANITA ) 随机对照研究，研究结果中840例NSCLC有232例(27.6%)接受45-60Gy的术后放疗(PORT)。分析结果显示术后放疗组生存率降低。亚组分析发现pN1患者术后放疗与观察组(observation)比较，生存率有所提高(中位生存期：50.2 vs 25.9(月)，对pN1 辅助化疗病例术后放疗所带来的生存益处被术后放疗的毒副反应所抵消，中位生存时间和5年生存率分别为94个月和56%与47个月和40%。对pN2的患者，术后放疗能够明显提高生存率PORT + 化疗与化疗比较，MS分别为47.4个月和 23.8月，5年生存率分别为47.4%和34%； PORT 与观察组比较，MS分别为22.7个月和 12.7个月，5年生存率分别为21.3%和16.6%。该研究结果同时还提示，对不适于术后辅助化疗的N1、N2病例，术后放疗可能使其获益。,50,PORT: YES or NO?,近几年来，肺癌临床研究的一大进展是几个随机临床研究和荟萃分析结果均证实术后辅助化疗(adjuvant chemotherapy)能够提高手术切除的、期NSCLC的生存率。目前：术后辅助化疗为、期NSCLC完全切除术后的标准治疗模式。PORT对N0、N1病例价值受到质疑，并对其适应症控制的愈加严谨。而对N2病例，越来越多的资料显示，此类患者可能从PORT中获益。,51,术后放疗 : YES or NO?,乳腺癌的术后放疗中曾存在相似的情况。在97年两个大的随机临床结果报告之前的资料认为，乳腺癌术后放疗对生存率显示负面影响，Overgaard 和Ragaz 分别在NEJM报道了乳腺癌术后放疗随机对照临床研究结果，确立了术后放疗在乳腺癌治疗中的地位。PORT本身的放射治疗技术已不可同日而语。新的放射治疗技术与旧的放疗技术存在以下几个方面的差异: 三维适形放射治疗和调强放射治疗及时将能够更精确地确保病灶区域的照射剂量同时充分保护周围的正常组织，可以对正常肺组织，心脏，尤其是左心功能部分进行很好地保护，降低正常组织损伤对生存的负面影响。对放射治疗剂量控制更加严格。作为术后预防性照射，放射治疗剂量将可能从以往的60Gy降低到50-54Gy，分次剂量控制在每次1.8-2Gy。对放射治疗范围（靶区）将局限在同侧肺门和同侧纵膈，将会提高放射治疗的效率。,52,术后放疗 : YES or NO?,目前要回答的问题是对、期NSCLC给予术后辅助化疗的前提下应用新的放射治疗技术，PORT是否能带来生存益处和/或对局部区域控制率的改善基于上述研究，对N2术后放射治疗国际上有两个正在进行的随机对照临床研究。The Lung Adjuvant Radiotherapy Trial (Lung ART)，对N2完全切除术后的病例进行随机对照研究，比较3维适形放疗与 no PORT，其研究结果将有助于回答应用新的放疗技术PORT的价值，放射治疗晚期毒性和治疗相关死亡等。设计样本量700例，期望观察到3年DFS提高10% 。法国(The Fdration Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC)开展的多中心临床研究，将联合EORTC，西班牙肺癌辅助放疗协作组, 计划中位随诊期5年，样本大小将能够观察到5年生存率提高9%的差别。,53,术后放疗 YES or NO?,NCCN V.2.2010对于纵隔淋巴结（pN2）阳性而切缘阴性，多数机构给予序贯化/放疗。英国的学者Bogart J A 建议术后放疗应注意在充分的临床分期和术后病理分期后，接受术后放疗的应是N2或多站N1,放疗剂量5000-5040cGy，单次剂量180-200cGy，采用CT扫描模拟定位三维治疗计划系统，对心脏、肺组织及其它正常组织进行剂量体积的限制。,54,术后放疗（PORT）的国内共识,术后评价：应包括切除的原发灶和淋巴结的完整病理诊断。,55,术后纵隔淋巴结阳性切缘阴性,建议术后放疗联合辅助化疗,推荐术后放、化疗,术后纵隔淋巴结阳性切缘阳性,术后纵隔淋巴结阳性或切缘较少,建议术后放、化疗,切缘肉眼残留或术后影像学肿瘤残留,同未手术患者（同步放/化疗、辅以2-3个疗程巩固化疗）,考虑目前纵隔淋巴结清扫现状，淋巴清扫不满意者应行术后放、化疗,NSCLC的全脑放疗和SBRT,30%50%的NSCLC患者伴有脑转移伴单发脑转移瘤的患者，术后行全脑放疗加或不加SBRT是合理选择。若不能耐受或拒绝手术，可使用全脑放疗和/或SBRT。伴脑转移患者是否推荐手术、全脑放疗、SBRT或综合治疗，应经多学科讨论决定，并应针对每例患者潜在获益和风险权衡。预防性脑照射（PCI）目前尚存争议剂量及分割方案同小细胞肺癌中所使用的方案（25Gy，分割为10次，疗程2周）,56,NSCLC的放疗技术,57,Dose,58,术后放疗剂量应根据切缘状态制定。术后患者肺组织对于放疗的耐受性显著低于双肺完整的患者，应尽可能降低剂量。应更保守地考虑对正常肺组织的剂量限制。术后放疗肺的DVH参数应更严格。肺切除术后全肺平均剂量（MLD）应当 8.5Gy。对单纯放疗的期或接受同步化放疗的期患者，放疗剂量可能是影响总生存率的重要因素。当放、化疗同步进行时，在保证严格限制正常组织照射剂量的条件下，74Gy剂量可被安全实施。目前正在进行中的RTOG 0617 期临床试验正在研究高剂量放疗联合同步化疗的作用,Dose,59,Volume,60,按照ICRU-62(国际辐射单位与测量委员会62号报告)指南，根据GTV、加上CTV边缘、靶区运动的内靶 区（ITV）边缘以及每日靶区定位误差边缘来制定PTV。GTV应限于CT或PET-CT可见肿瘤（包括原发肿瘤和 转移淋巴结）。对准备行诱导化疗的患者，应取得化疗前基线CT图像。如果可能，开始的放射野应覆盖化疗前的肿瘤体 积，然后缩野覆盖化疗后的体积，给予加量照射。然而，肺功受损或初始肿瘤较大的患者，诱导化疗后 靶区可仅包括化疗后的肿瘤体积以避免过大的肺毒性。术后放疗，CTV应当包含支气管干及高危引流淋巴结站。,ENI：有必要吗？,61,在美国，多年来（近几年有一些例外）NSCLC的标准放疗方法是：给予无受侵依据的区域淋巴 结照射剂量为4050Gy（包括同侧和（或）对侧肺门及纵隔，偶包括锁骨上区），通过缩野 对原发肿瘤推量照射20Gy。其依据是：病理检查提示支气管肺癌肺门和纵隔淋巴结转移率高Perez等对RTOG73-01试验 分析后得出结论：影像学上淋巴结阴性的患者，肺门和纵隔淋巴结接受足量照射组生存率较高 ，然而统计学无显著差异性。RTOG73-01试验后NSCLC放疗标准发生了三个方面改变：应用化疗3D-CRT的应用结合PET进行更精确的分期和靶区勾画。,不主张ENI?,62,不主张ENI的理论依据是：野内原发肿瘤复发率和远处转移率高，亚临床淋巴引流区发复少扩大照射野后的毒性反应若大体肿瘤不能被控制，扩大野包括亚临床区淋巴无意义,不主张ENI的理由,63,Sulman E等报道了一组118例患者采用3D-CRT累及野根治性放疗，不包括ENI，其中21%照射野内复发，50%远处转移。仅4%局部淋巴区失败（淋巴结转移）作者分析，4%局部淋巴区失败率低于预期，可能原因：虽没有刻意照射这些区域，但患侧肺门、气管旁、隆突下淋巴结剂量近4050Gy。肺癌患者死于其他原因，在淋巴结出现转移前死于其他疾病。PET-CT相当程度上提高了淋巴结分期的准确性，与敏感性和特异性提高到大约90%。单纯CT大约为70%80%。因此作者认为，NSCLC患者足够剂量照射累及野的淋巴结或纵隔区是关键。特别是依据CT和PET分期的患者，照射其他选择性淋巴结区没有必要。,NCCN Guidelines V.2.2010,64,ENI关于淋巴引流区域的CTV，选择性淋巴结照射（ENI）的使用目前仍存争议，应当综合考虑肿瘤体积、临近正常组织参数及患者合并症之后制定个体化计划。研究证明仅累及野高剂量而不予ENI照射的放疗方式能够更高的放射剂量，且毒性反应可接受，孤立淋巴结复发风险低,Management of Respiratory Motion,只要可行，就应该控制呼吸运动。根据AAPM工作组76指南，解决肿瘤运动的可行方法包括：包含运动的检查方法，如慢速CT扫描、吸气和呼气屏气CT、四维（4-D）呼吸相关CT。使用外部呼吸信号或使用内部基准标志的呼吸门控技术。屏气方法，包括深吸气后屏气、主动呼吸控制（active-breathing control, ABC）装置、不予呼吸监测的自我屏气方法依靠腹部压迫的强制性浅呼吸实时肿瘤跟踪技术,65,SCLC的放射治疗,66,Overview,2009年，美国大约35110人确诊为小细胞肺癌（SCLC），约占所在肺癌16%。其中只有1/3患者病变在局限在胸内，大多已经在胸内播散，或者转移到胸外。在肺癌所有组织类型中，小细胞肺癌的发病与吸烟的关系最为密切，只有3%无既往吸烟病史。放化疗同期吸烟可增加毒性，降低生存率。因此强烈建议戒烟。SCLC对放化疗敏感；然而大多患者最终死于复发（recurrent）。局限期小细胞肺癌（LSCLC）通过全身化疗加胸部放疗可望临床治愈。而广泛期小细胞肺癌（ESCLC）仅可使用姑息性治疗可延长生存期。仅极少数期患者（2%-5%）具有手术指征。,67,Overview,Small cell lung (SCLC) accounts for 16% of all lung cancers.In 2009, 35,110 new cases of SCLC will be diagnosed in the US.Nearly all cases of SCLC are attributable to cigarette smoking. SCLC generally has a more rapid doubling time, a higher growth fraction, and earlier development of widespread metastases.Only one third of patients present with limited disease confined to chest.SCLC is highly sensitive to initial chemotherapy and radiotherapy; however, most patients die from recurrent disease.Surgery is appropriate for the few patients (2%-5%) with surgically resectable satge SCLC.,68,SCLC放疗的地位与时机,69,小细胞肺癌的治疗：手术与放疗,70,20世纪60年代Medical Reasearch Council进行的试验是一项标志性的研究，该研究把应行手术患者（当时标准）随机分为手术组和根治性放疗组（包括原发病灶和区域淋巴结）。 放疗中位生存时间优于手术组（10和6.5个月，P=0.04） 有趣的是1个5年生存的患者应该分到手术组，却因不能手术而分到了放疗组。 这些研究提示除非孤立肺癌病灶，外科手术不应成为首选方式。,联合化放疗优于单纯化疗,1992年发表的两篇Meta分析（Pignon），对13个随机对照研究，包括2140例患者的局限期SCLC患者胸部放疗的作用进行评价，结果显示化疗联合胸部放疗使生存率得到了一定改善（局限期SCLC，局控失败率降低了25%-30%，同时2年生存率提高了5%-7%。）。然而Meta分析的文献多于1981年前开始，没有EP方案化疗的试验，也没有同步放疗的试验，因此掩盖了放疗的作用。但这个Meta分析得出结论：化疗联合胸部放疗优于单纯化疗的总体结论无庸置疑,71,72,面临的挑战,73,SCLC的胸部放疗,74,放化疗同步理想的综合治疗模式,“放化疗组合方案”是1997年Peter和Withers在讨论头颈部肿瘤治疗时提到的概念。同步放化疗的优势在于总治疗时间缩短（高剂量强度），化疗可能对放疗起到增敏作用。缺点是使正常组织毒性增加，不能评估单一疗效。,75,Concurrent Chemoradiotherapy,76,日本临床肿瘤研究组（ Jappanese Cooperative Oncology Group ）报道了一项LSCLC序贯和同步治疗的前瞻性随机对照研究。入组条件为年龄75岁，一般状况良好（PS评分0-2），共入组231例。化疗方案：紫杉醇（80mg/m2,d1）+依托泊苷（100mg/m2,d1-d3），每3周1次。放疗方案：1.5Gy/f,2f/d，5d/w，总剂量45Gy。同步组放、化疗均第1日开始；序贯组放疗于化疗2周期后开始，化疗共4周期。研究结果显示同步组较序贯组显著改善了生存期,Concurrent Chemoradiotherapy,77,McCracken等2001年报道了西南肿瘤研究组的154例患者期临床研究2周期的顺铂、依托泊苷和长春新碱同步胸部放疗，放疗方案每日1次，每次1.8Gy，每周5次，总剂量45Gy。放疗结束后给予长春新碱、依托泊苷和甲氨蝶呤与阿霉素和环磷酰胺交替化疗共12周。2年生存率42%，4年生存率30%。2003年最新数据显示5年生存率为26%。Johnson和Turrisi分别在2005年、2002年报道了小样本患者采用顺铂、依托泊苷同步加速超分割放疗:每次1.5Gy，每日2次，1周5日，共3周，总剂量45Gy。分别报道2年生存率分别为57%和65%。Turrisi 2005年最新报道4年生存率为36%。 Fried等2004年发表的一篇系统回顾的综述中比较了同步放疗中早放疗、晚放疗及序贯放疗，证明：化疗早期同步放疗的总生存率具有统计意义的提高。,78,NCCN Guidelines TM Version 1.2011,胸部的时机早放疗 or 晚放疗？,79,加拿大国立癌症研究临床试验组1993年在一项随机研究中对早进行胸部放疗和晚进行胸部放疗作为比较。308例患者被 随机分入两组：一组为原发病灶早放疗（总剂量40Gy，共15次，疗程3周）同步给予EP和CAV化疗交替进行，另一组为同样方案和照射剂量，但放疗在15周开始。化、放疗结束后（第19周）完全缓解的患者给予预孩防性脑照射（总剂量25Gy，共10次，疗程2周）。结果显示：早放疗组无疾病进展生存率和总生存率均优于晚放疗组。晚放疗组脑转移率明显升高结果表明：早期胸部放疗同步化疗可以改善生存，而减少原发灶中残余克隆可能是其原因,放化疗的总时间,放化疗总时间：从治疗开始，到放疗结束。这样定义不是因为化疗不重要，而是因为同步放化疗引起的肿瘤快速被杀灭非常关键，是消灭最后的肿瘤克隆原的最重要因素。初始就开始同步放化疗是杀死肿瘤细胞最有效的途径是显而易见的。荷兰的De Ruysscher等系统地总结了同步放化疗作为初始治疗这一概念。这一假说认为，肿瘤细胞在总治疗时间中的加速再增殖是决定LSCLC患者预后最重要因素。他们对6篇发表的以顺铂为基础的同步放化疗的期研究进行了回顾性分析，对影响肿瘤局部控制、食管炎、肺炎的因素进行分析，这些因素包括：放疗部剂量、放疗总时间、放疗开始的时间（早放疗和晚放疗），总治疗时间（start of anytreatment till the end of radiotherapy, SER,从任一治疗开始到放疗结束的时间）、同步或序贯放化疗。研究时间从试验开始的时间计算，放疗剂量应用等效于2Gy分次的放疗剂量，根据总时间的影响对放疗剂量进行修正（EQD2T）。采用Meta分析，SER是最重要的预后因素。短SER组的5年生存率较高，当短于30日5年生存率高于20%。局部控制率随EQD2T剂量而增加。提示时间和放疗剂量都是肿瘤局部控制的重要因素。SER缩短使严重食管炎发生率增高，而与肺炎、严重的白细胞降低和血小板降低无关。作者得出结论:对局限期SCLC，短的SER（少于30日）可以使生存率提高。这个新的预后因素，考虑到了肿瘤在放疗的化疗中的加速再增殖，可能促进设计更合理的针对快速增殖肿瘤特点的联合治疗。,80,NCCN Guidelines TM Version 1.2011,Radiotherapy should start concurrent with chemotherapy, cycle 1 or 2. ( Category 1 ),81,SCLC的同步放化疗化疗方案,82,83,NCCN Guidelines TM Version 1.2011,SCLC的放疗技术,84,20世纪80年代，照射野包括全纵隔和锁骨上淋巴结。认为如果靶区未包括化疗前病灶，生存率会受影响。但近来Arriagada, Kies和奥梅诊所的研究显示照射化疗后靶区与照射化疗前靶区生存率并无明显差异。该数据至少可以说明不包括化疗前病灶并没有明显的危害。,85,The volume of the radiation port,近年来随着三维适形治疗计划系统及PET/CT的出现，可以更准确的定义肿瘤范围。有报道很少以区域淋巴结的失败为首发的和主要的复发部位，尤其是锁骨上区。因为SCLC是放化疗敏感肿瘤，照射几周后，为减少正常组织毒性可采用缩野技术。采用该方法，肿瘤对放化疗反应迅速，放化疗14次（1.8Gy/f），肿瘤体积缩小，从而使全肺、脊髓、食管受量下降。如果肿瘤体积过大，1-2个周期化疗可以缩小肿瘤体积，靶区可定义为化疗后残余病灶，从面减少正常肺的照射。但照射前需复习化疗前CT片，照射野需包括最初受累的淋巴结区。CT扫描显示1cm淋巴结、锁骨上区临床可触及的淋巴结和纤支镜下可见病灶均应定义为靶区。有学者认为：预防性淋巴结照射缺乏充分的依据，为减少食管炎和肺功能的损伤，应尽量减少照射的体积。,86,The volume of the radiation port,放射肿瘤学（第四版）援引美国 Intergroup trial 0096 临床研究所采用的照射野：肿瘤边缘外放1.5cm，同侧肺门，纵隔从胸廓入口到隆突下区，不做对侧 肺门和双侧锁骨上区预防照射 。,87,The volume of the radiation port,NCCN Guidelines TM Version 1.2011Radiation target volumes should be defined on the CT scan obtained at the time of radiotherapy planning, following ICRU definitions. Radiation doses should be calculated with inhomogeneity corrections.Three-dimensional conformal radiation techniques or IMRT are preferred ( category 1 ). If IMRT is utilized, four-dimensional imaging should also be performe