幼年特发性关节炎诊断分析及治疗新进展幼年特发性关节炎的诊治进展

幼年特发性关节炎诊断分析及治疗新进展,江西省儿童医院风湿免疫科,幼年特发性关节炎（JIA）是儿童时期一种常见的风湿性疾病。以慢性关节炎为主要特征，并伴有全身多系统的受累，是造成小儿残疾和失明的首要原因。,JIA=5D 痛苦（discomfort） 残废（disability） 死亡（death） 药物中毒（drug toxity） 经济损失（dollar lost）,近年来国际风湿病学联盟儿科专家组经过3次讨论，将16岁以下不明原因的关节肿胀并持续6周以上的关节炎，定名为JIA，取代了原来美国应用的幼年类风湿关节炎和欧洲应用的幼年慢性关节炎。,由于采用“特发性”这一命名，明确表明这是一类病因尚不清楚的疾病。目前对于JIA病因的认识主要来自遗传、环境和感染等方面。 JIA起病方式不同，临床表现多样，包括多种类型。 相比较于成人类风湿性关节炎，JIA更为复杂。有时诊断很困难。 JIA的预后,一些患儿可完全恢复,另一些患儿终身有症状及显著残疾,因此日益引起人们广泛关注。,JIA国际风湿病学会联盟儿科常委专家组（ILAR）加拿大爱得蒙顿诊断分类 （2001年8月）,全身型幼年特发性关节炎(systemic J IA) 少关节型幼年特发性关节炎(Oligoarticular J IA) 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阴性) 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阳性) 银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic JIA) 与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎( Enthesitis Related JIA ,ERA) 未定类的幼年特发性关节炎(undefined J IA),全身型幼年特发性关节炎(systemic J IA),又称Still病每日发热至少2 周以上,同时伴随以下一项或更多症状: (1) 皮疹; (2) 全身淋巴结肿大; (3)肝脾肿大; (4) 浆膜炎; (5)关节痛或关节炎,少关节型幼年特发性关节炎(Oligoarticular J IA),发病最初6 个月14 个关节受累。有两个亚型: (1) 持续性关节型J IA ,整个疾病过程中关节受累数4 个。 (2) 扩展性关节型J IA ,病程6 个月后关节受累数达5 个。,多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阴性),发病最初的6 个月,5 个以上关节受累,类风湿因子阴性。,多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阳性),发病最初6 个月5 个以上关节受累,类风湿因子阳性。,银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic J IA),(1) 1 个或更多的关节炎合并银屑病,(2)关节炎合并以下任何2 项: a.指(趾) 炎; b. 指甲凹陷或指甲脱离; c. 家族史中一级亲属有银屑病。,与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎( Enthesitis Related JIA ,ERA),（1）关节炎合并附着点炎症,（2）关节炎或附着点炎症,伴有下列至少2 项 a 骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛,而不局限在颈椎; b. HLA-B27 阳性; c. 8 岁以上发病的男性患儿; d.家族史中一级亲属有HLA-B27 相关的疾病,未定类的幼年特发性关节炎(undefined J IA),不符合上述任何一项或符合上述2项以上类别的关节炎,现就本院2002年1月至2006年12月诊治的98例JIA患儿临床资料结合文献谈一谈JIA的诊断分析和治疗进展.,诊断及临床分型的思考,病例来源98例均为本院住院患儿，男64例，女34例，年龄最小1.5岁，最大15岁，病程1.5个月至8年。所有患儿均经详细询问病史、治疗情况及家族史，进行全面体检，并做血常规、尿常规、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血清类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（dsDNA）、补体C3和C4、HLAB27等实验室检测；近3年疑为全身型JIA者，检测血清铁蛋白，同时进行关节X线或关节MRI 检查。,98例中ESR明显升高92例（93.88%），RF阳性4例（4.08%），CRP阳性95例（96.94%），HLA-B27阳性10例（10.20%），ANA、dsDNA均为阴性。,诊断及临床分型,JIA诊断及临床分型标准按国际风湿病学联盟儿科专家组新的分类标准讨论稿进行诊断及临床分型，总结患儿的临床表现及辅助检查指标。除感染、肿瘤和其他风湿性疾病，本组患儿全身型JIA70例（71.4%），年龄1.515岁，男50例，女24例；少关节型JIA12例（12.2%），年龄2.514岁，男7例，女5例；多关节型JIA（类风湿因子阴性）10例（10.2%），年龄215岁；多关节型JIA（类风湿因子阳性）2例（2%）。附着点炎症相关性关节炎4例(4%).,关于全身型JIA的诊断问题,无论按美国风湿病协会JRA或新的JIA分类标准,关于全身型JIA的诊断问题的必备条件还存在很多困惑,有时诊断较容易,有时诊断很困难.,全身型JIA的诊断问题我们基本遵循以下4条:（1）症状：不明原因每日发热超过6周，近2年按新的JIA分类标准发热超过2周，呈弛张高热或稽留高热，用解热止痛药热退，出汗多，但热退巩固时间不长，每天须用解热止痛药34次。患儿发热时呈热病容，但无明显中毒症状，热退后进食、玩耍正常。,（2）体征：发热同时伴有以下5项中1项或多项：一过性非固定性皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎、浆膜炎。,（3）实验室检查：发病初期白细胞总数升高、核左移，体温在38.5以上时至少1次血培养未生长细菌，ESR明显增快。,（4）抗感染治疗无效：肾上腺皮质激素试验治疗退热明显，如1次地塞米松25mg肌注，热退至正常并常维持24h左右。,张奉春等1998年发现活动期斯蒂尔病患者血清铁蛋白明显高于活动期SLE、活动期RA和感染患者。Schwarz等提出血清铁蛋白高于10倍以上可作为成人斯蒂尔病诊断的标志。,我们遇到 4例难以诊断的全身型JIA，来院病程46周，除发热、皮疹外，1例有胸腔积液，3例有胸腔积液和心包少量积液。经血清铁蛋白检测，4例均1000ng/mL（正常值 22-322 ng/mL）。诊断为全身型JIA并治疗36个月，均获得缓解。上述4例血清铁蛋白均高于正常25倍以上。关于血清铁蛋白在全身型JIA诊断的作用有待于进一步探讨。,对与附着点炎症相关的关节炎（ERA）的认识,按国际风湿病学联盟，儿科专家组新的分类标准，JIA分为7类，其中第六类是ERA。我们总结的98例JIA中,ERA4例(占4%).各家报告ERA占JIA的比例相差悬殊，可能对本类的认识有待进一步探讨。,影像检查对JIA诊断的作用,根据受累关节的部位选择不同方式的检查。我们的体会是：外周关节选择X线正侧位；骶髂关节CT扫描能较早发现异常改变；怀疑髋关节病变应进行MRI检查。如腰骶部疼痛，弯腰困难（Schober实验阳性），“4”实验阳性，应及早做骶髂关节CT扫描，发现异常则提示强直性脊柱炎。,治疗新进展,Murray等回顾过去的10年里，JIA的治疗取得了巨大进展，这种进展很大程度上得益于相关成人风湿疾病治疗的进展，也得益于对疾病在成长中儿童的独特影响的深入理解，特别是可用药物的更有效的利用和新开发药物的应用，对许多患者有不容置疑的疗效。,缓解严重多关节炎的治疗方法是应用氨甲喋呤（MTX）。其他的缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）像柳氮磺胺吡啶和环孢素A，当它们与MTX配伍应用时，对难治性疾病有特效。,对正规DMARDs治疗方法不能耐受或反应差的患者采用生物制剂，如肿瘤坏死因子抑制剂（依那西普），其很可能会成为一种替代治疗药物。激素应用的技巧也有重要变化，如静脉冲击疗法优于长时间大量口服皮质激素，关节腔内注射皮质激素在少关节型的JIA儿童中普遍应用。,JIA治疗的最新进展,2000年以前我们治疗JIA主要是应用非甾体类抗炎药物（第一线抗风湿药）及肾上腺皮质激素，大部分病例病情反复，激素的剂量较大。1999年亚太地区风湿病联盟大会（北京）以后，第二线抗风湿药如MTX、柳氮磺胺吡啶（SASP）等逐渐应用于JIA。近3年来，我们根据JIA患儿的病程、病情和临床类型将一线和二线抗风湿药结合起来治疗JIA，取得很好疗效。,非甾体类抗炎药物,非甾体类抗炎药物（NSAIDs）是治疗JIA的第一线药物。NSAIDs通过抑制环氧化酶（COX），减少前列腺素的合成，从而起到抗炎、止痛、退热、消肿的作用，该类药物起效较快，耐受性好，副作用较少，已用于治疗JIA几十年。美国FDI推荐:布洛芬、扶他林、尼美舒利,但该类药物只能缓解症状，不能缓解病情。,传统的NSAIDs,目前只有少数的NSAIDs用于治疗JIA，如双氯酚酸、布洛芬、萘普生及阿司匹林等。此类药物不能叠加使用，以免加重毒副反应。至于何为治疗JIA的最佳NSAIDs，目前尚无一致意见，许多临床医生对NSAIDs的选择是根据药物的个体反应、患儿的偏爱或药物的口味等。,我们常用双氯酚酸（扶他林），每日剂量是0.52mg/kg,分2-3次口服，偶尔应用布洛芬，每日30-40 mg/kg，分2-3次口服。根据发热、关节疼痛缓解情况，NSAIDs的疗程通常是4-8周。,COX-2抑制剂,与传统的NSAIDs相比，选择性COX-2抑制剂具有抗炎作用大而副反应小的优点。我们常用尼美舒利分散片，每日剂量是5mg/kg，分23次口服。,缓解病情的抗风湿药物,缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）是治疗JIA的二线药物，近年认为及早使用本组药物能防止或延缓关节出现骨质侵蚀病变，但它们起效慢，须数周至数月方能见效，也称慢作用药物。这类药物有MTX、SASP、来氟米特、环孢素A（CSA）、硫唑嘌呤（AZA）、肿瘤坏死因子-（TNF-）抑制剂依那西普（etanercept）及TNF-单克隆抗体英夫利昔（infliximab）等。我们常用的是MTX和SASP。美国FDI推荐病情缓解药物:柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、甲氨喋啶、来氟米特、环孢霉素等.,MTX MTX是最早应用于治疗JIA并取得成功的抗叶酸制剂。除治疗白血病、实体瘤以外，具有很强的免疫抑制和抗炎作用。MTX是目前治疗JIA得到最广泛应用的DMARDs。接受MTX治疗的患儿，通常在治疗3-4周有60%-80%可得到一些临床上的改善。Giannini等在多关节型JIA患儿中做了一个安慰剂对照的双盲的随机试验之后,MTX就成为治疗JIA首选的DMARDs.,MTX剂量：通常是5-10mg/m2（体表面积）或0.2-0.4mg/kg，每周口服1次。但在儿科实践中的用量与在成人中应用相比不同，并相对大一些，可达到30mg/m2（体表面积）或1mg/kg的剂量。这也可能因为JIA患儿（或儿童）对MTX副反应有更强的耐受性。,MTX副反应：Giannini等提出儿童与患同样疾病的成人相比，对绝大多数MTX的副反应较轻。通常大多数的有害反应都是剂量依赖性的。胃肠道的副反应是最常见的，包括：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、消化道溃疡及罕见的穿孔。,其肝毒性在儿童并不严重，因为在大多数儿童患者一般不会同时存在其他的肝毒性危险因素，14例JIA用MTX治疗平均达6.3年，肝穿刺结果显示无人发生肝纤维化。,尽管MTX得到广泛应用，但还是缺乏有关长期应用MTX后发生免疫抑制、致畸危险性的数据，目前的建议是接受MTX治疗者不要接受肝炎病毒疫苗的接种，病情已得到完全控制者应停药。,SASP 从20世纪80年代起已被证实是治疗早期轻至中度RA的第二线有效药物。一个双盲随机对照的多中心研究显示，SASP对少关节型或多关节型起病的JIA是有效和安全的。,SASP每日剂量50mg/kg，最大量不超过2g/d，分3次口服。开始时为避免过敏反应宜从小剂量（每日10mg/kg）开始，在1-2周内加到足量。对病程长病情重的患儿常常MTX与SASP二者合用。,来氟米特 来氟米特为人工合成的异恶唑免疫抑制剂，通过抑制嘧啶的全程生物合成，直接抑制T、B淋巴细胞及非免疫细胞的增殖。已有研究显示，它对成人RA的疗效显著优于安慰剂，并且与SASP和MTX同样有效，这3种药物对延缓或组织关节出现骨质侵蚀的作用也是相似的。,虽然来氟米特在RA的应用非常有效和安全，但在JIA中只有少数病例报告。来氟米特有很强的半衰期,并可能引起不孕。国外研究认为,当应用于儿童和青少年,必须考虑这些特征。另外,由于该药存在潜在的致畸性,因此在儿童患者特别是青春期女性的应用还应慎重。临床多用于治疗难治性JIA全身型,如MTX无效患儿。,环磷酰胺（CTX） 在国外研究中，作为细胞毒性或免疫抑制剂的CTX被认为对患有特别重的全身型JIA患儿是一种有用的治疗方法。 每月1次在500-1000mg/m2，至少6个月，通常同时继续其他药物治疗。 在联合应用免疫抑制剂过程中,在全身型JIA的早期,可能有一个”机会窗口”,此时治疗更易于产生疗效.,环孢素A (CSA) 几个小型的开放式无对照的研究提示CSA对JIA患者有作用。CSA与MTX合用可以提供有用的相加作用，并可以使每个制剂的用量减少，从而减少副反应的发生率而提高耐受能力。在风湿疾病常用的剂量是每天2-5 mg/kg，这个剂量下，比治疗肾病时副反应更少见。,肿瘤坏死因子-抑制剂疗法 依那西普（etanercept）是FDA批准应用的新药，它由2个可溶性的P75肿瘤坏死因子（TNF）-受体融合于免疫球蛋白G的Fc部分组成，是TNF和淋巴毒素的有效抑制剂，而在JIA患者的滑膜组织发现TNF是一个关键的致炎细胞因子，在发出致炎信号的过程中起着重要作用。淋巴毒素也是与TNF受体结合的相关细胞因子，并且特异地存在于JIA患者，因此从理论上来说，依那西普应该对JIA有效。,目前关于它的疗效研究较多，已获得的数据提示依那西普是控制JIA的有效的药物。推荐剂量0.4mg/kg，每周2 次。国内已有少数报道,应用国内制剂益赛普治疗重症JIA全身型,取得较好疗效。,英夫利昔（infliximab）英夫利昔单抗，是一种嵌合分子，由基因调控将鼠的TNF-抗体的不同区域和人的免疫球蛋白GI组合而成的，是另一种临床应用的TNF抑制剂，它是定期静脉应用的。很多成人风湿关节炎中的临床证据显示它可能与依那西普同样有效。在儿科实践中关于它的应用，只有很少的病例报道或小型开放的临床试验，但现在有推广的趋势。国内还未见儿科应用的报道。以往的抗风湿药物如金制剂、青霉胺已不再应用,因为它们的功效被证明是次要的.,糖皮质激素 在第二线抗风湿药物普遍应用以前，糖皮质激素（简称激素）是治疗RA的主要药物。在过去的10年里，避免长期应用口服激素已成为JIA治疗中的主题，这归因于许多因素，包括一旦开始应用就难以停用及远期副反应（像骨质疏松和生长障碍）。但激素仍在一些重症中应用，可能因为其复杂而快速的效应。不用激素则骨质疏松、生长不良和严重的关节损害也会发生。为了平衡，在许多患者中慎重应用激素是合适的。,全身型患者或有重要脏器受累、严重多关节肿痛、活动严重受限或虹膜睫状体炎局部应用激素无效时，有短期全身性应用激素的指征。应用大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法变得越来越普遍，特别是近10年。对全身型JIA或伴发全身症状（如体温高、ESR快和严重的关节疼痛）的严重的多关节病，这种方法可能特别有效，由于减少激素每日用量，可能会减轻生长障碍、骨质疏松和类库欣综合征。,在许多儿科风湿病中心，很多JIA患者关节腔内应用激素已变成一种非常有效、普遍应用的治疗技术。对年龄在12-14岁以下的儿童，通常在镇静或普通麻醉下行关节注射，特别是需要反复注射或多处注射时。关节注射引起的严重并发症是罕见。,激素不能改变RA的病程和转归，因此一般病例不作单独应用和首选，近些年来，以激素及第一线抗风湿药物、第二线药物联合治疗，待第二线药物发挥作用后激素及第一线抗风湿药物减量或停药。我们应用激素治疗JIA通常采用3种疗法。,口服泼尼松 用于治疗JIA全身型、多关节肿痛、活动受限、间断发热、血沉明显增快的活动期JIA患儿，剂量按每天1.0-1.5mg/kg，晨起1次或分3次口服。根据关节肿痛及血沉下降情况逐渐减量至停药，通常用2-4周，最长不超过3个月。,甲基泼尼松龙冲击 全身型JIA患儿表现为重要脏器受累（如浆膜炎）、严重多关节肿痛、活动严重受限甚至关节强直、ESR明显增快、病程长（超过3个月）。剂量10-15 mg/kg，加入5%-10%葡萄糖溶液中每天1次，连用3d为1疗程，第4天开始口服泼尼松，方法同上,或30mg/kg,单剂;或中等剂量,5mg/kg/d,用3天, 2.5mg/kg/d,用5天,此后强的松1mg/kg/d,口服维持。,关节腔注射激素 主要用于治疗JIA少关节型，肿胀明显的大关节（如膝关节或髋关节），能解除疼痛，防止再渗液，并有利于关节功能的恢复。,中草药的应用 目前，已有多种用于治疗类风湿关节炎的中草药。研究较多的药物为雷公藤多苷、正清风痛宁和帕夫林等。帕夫林是从中药白芍中提取的苷类物质。观察表明，帕夫林可改善类风湿关节炎的关节肿胀、疼痛、晨僵及握力，可使ESR及CRP下降。儿童剂量:口服帕夫林0.03-0.06 30mg/kg/日,连用6个月.抗关节炎作用起效较MTX早,疗效与MTX相当,可以减少激素的用量,缩短激素的疗程,不良反应少,是一种较有效及较安全的治疗JIA的药物.,联合治疗 由于单用第一线抗风湿药物不能获得满意的疗效，因此第一、二线药物的联合应用得到推崇。目前的联合用药策略并不统一，有的开始治疗时就联合用药，有的在第一线药物疗效欠佳时再加用第二线药物和小剂量激素。第二线药物因作用机制不同可以叠加使用，以提高疗效。,近来的研究主要是有关MTX与其他药物的联合应用。研究显示，MTX加用小剂量SASP比单用MTX的疗效要好，而这2种再加用羟氯喹的三联疗法要比单用MTX、MTX加SASP或MTX加羟氯喹的疗效更佳。DMARDs效果:1+1+11+11.,近几年来，我们治疗JIA通常采用联合治疗方案，即“降阶方案”。因为来院的患儿多为病情重、病程长，根据病情及患儿的依存性采用NSAID+MTX、NSAID+SASP、NSAID+MTX+SASP、NSAID+MTX+SASP+激素。以求尽快控制病情，以后再逐渐减少药品品种和剂量，撤药次序首撤激素和NSAID，而缓慢作用药物（MTX和SASP等）应长期维持治疗。,预 后,继发感染;严重关节炎伴关节畸形,严重影响生活;虹膜睫状体炎,甚至失明;发展为强直性关节炎;并发巨噬细胞活化综合征.,幼年特发性关节炎各型预后不同,差异较大.以全身型预后最差,其次为多关节炎RF阳性型.ERA型以年长男孩为主,与HLA-B27密切相关,有55%最终诊断为强直性脊柱炎,显示出与其他各型不同的转归特点.,巨噬细胞活化综合征-幼年特发性关节炎全身型的一个致死性并发症,巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome,MAS）是风湿性疾病严重而致命的并发症。临床表现为发热，肝、脾、淋巴结大，全血细胞急剧减少、凝血障碍，严重肝损害及神经系统受累等多脏器病变，死亡率高。MAS尤其多见于幼年特发性关节炎全身型（systemic-onset juvenile idiopathic arthritis, soJIA）。,soJIA相关MAS的临床特点如下：男女发病率相同，任何年龄均可发病。常有多器官受累表现甚至多器官衰竭。重症MAS预后差。病死率达8%22%。MAS早期临床表现常似原发疾病活动，或似重症败血症表现。,发热 :往往持续不退，明显乏力； 肝脾大明显（肋下3cm），并呈进行性增大； 皮疹:无特征性，常为一过性，高热时显 著； 淋巴结:部分患儿有淋巴结大甚至有巨大淋巴结表现。血液系统 :约60%患者有血液系统受累，主要为凝血障碍导致出血倾向； 中枢神经系统 :是MAS常见临床症状，临床表现为激惹、抽搐甚至昏迷、颅内压增高等。,呼吸系统 :约50%患者有呼吸系统损害，部分患者可进展为呼吸窘迫综合征及呼吸衰竭。 肾脏病变 :40%50%患者有肾脏病变，包括血尿、蛋白尿、少尿和无尿、肾衰竭。 心脏改变 :近40%患者有心脏改变，包括心包炎、心肌炎、心律失常、扩张型心肌病及心力衰竭等。 肝功能损害 :可以表现黄疸、肝区疼痛及腹痛、食欲减退等。,Ravelli等采用流行病学方法研究表明，MAS最具鉴别诊断意义的临床表现指标是出血倾向和中枢神经系统受累表现。,实验室检查特点,血清铁蛋白10000g/LTG2.5nmol/LAST、ALT均40U/L-GT40U/L血小板15109/L,白细胞4109/LESR50mm/hLDH900U/L胆红素20.5mol/L血钠130mmol/L。,骨髓细胞学检查： 早期表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润。 极期有多少不等的吞噬性组织细胞，可吞噬红细胞、血小板、有核细胞。,治 疗,一般治疗 针对触发MAS的不同诱因，进行抗感染和抗病毒治疗,停用可疑药物.根据患者器官损害情况做相应呼吸循环支持等处理.,药物治疗 （1）环孢素：应作为MAS的首选用药。极期MAS可静脉给药，2-8mg/(kg.d)，分次静滴。大多患者在用药24-48小时后症状缓解，后改为4-6 mg/(kg.d)分次口服。,（2）糖皮质激素：轻症患儿予泼尼松1-2 mg/(kg.d)；重症患儿采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，15-30 mg/(kg.d)，连续使用3-5天后改为口服激素维持。,（3）大剂量丙种球蛋白（IVIG）静脉滴注；一般1 g/(kg.d)，连用2天。在MAS出现高铁蛋白血症时具有显著效果.已知在血清铁蛋白处于