唐氏综合征、神经管缺陷的产前筛查及产前诊断1.分院

唐氏综合征、神经管缺陷的产前筛查及产前诊断,东安县妇幼保健院周顺娥,产前诊断的定义,产前诊断是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段,产前筛查的分类,1、按孕龄分: 孕早期孕中期 2、按检查方法分: 产前咨询生化筛查B超筛查3、按疾病种类分: Downs综合征产前筛查 神经管畸形（ONTDS）产前筛查,介入性产前诊断技术的适应症,1、35岁以上的高龄孕妇2、产前筛查后的高危人群3、曾生育过染色体病患儿的孕妇4、产前检查怀疑胎儿患染色体病的孕妇5、夫妇一方为染色体异常携带者6、孕妇可能为某种X连锁遗传病基因携带者7、其他，如曾有不良孕产史者或特殊致畸因子 接触史者。,生化指标产前筛查必要性,DS发病率相对较高，危害严重（以1：1000发病率计算，我国约2000万/年出生数，每年出生2万左右DS）单以孕妇年龄35岁为筛查指标，检出率只有30%左右.2003年中国出生缺陷监测中心资料显示85%DS发生在35岁以下人群.生化筛查技术条件基本成熟介入性产前诊断方法为创伤性,有风险,费用高,筛查DS的血清指标,1、PAPP-A（妊娠相关蛋白A）2、 AFP（甲胎蛋白） 3、F- hCG（绒毛膜促性腺激素）4 、E3（游离雌三醇）,PAPP-A来源于绒毛周围纤维蛋白，能敏锐反映滋养细胞功能，随着孕周的增多而增高。在早孕期DS母血PAPP-A表现为降低异常。,AFP是来源于胎儿肝脏和卵黄囊。孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加。DS母亲血清AFP表现为降低异常，NTDS母亲血清AFP表现为升高异常。,E3是由胎儿肾上腺和肝脏合成的甾体类激素，它以游离形式直接由胎盘分泌进入母血。整个妊娠期间不断升高。孕中期DS母亲血清表现为降低异常。,F- hCG是由胎盘合体滋养层细胞产生，它在孕早期、中期处于高水平。DS孕妇的血清表现为升高的异常。,孕妇筛查指标与胎儿畸形的关系,生化指标产前筛查中的常用术语,中位数（Median）：在一系列递增的数列中位于中间的那个数值。正常中位数值的倍数（MoM）：孕妇体内标志物检测值除以相同孕周正常孕妇的中位数值，该比值即为MoM。,生化指标产前筛查中的常用术语,风险率（Risk）：在DS的筛查中，风险率是以1 n的可能几率来表示。筛查截断值（CUT OFF）：用以区别高风险和低风险人群的一个数值。,风险率的意义,风险率用1/n表示（ 1/n的可能生育一个异常新生儿）一般实验室，DS的风险率临界值为1/2501/270；18三体为1/350n越大，风险率越小n越小，风险率越大,产前筛查及诊断的目标疾病,开放性神经管畸形（ONTD)唐氏综合征（DS）,开放性神经管畸形（ONTD）,是神经管闭合异常造成的无脑儿、脊柱裂总称，发生率约为26胎儿大多不能成活，即使成活，也存在严重残疾与孕妇叶酸、B族维生素缺乏有关亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）677CT突变导致酶活性降低有关,21三体额外染色体来源,减数分裂错误 在配子减数分裂时发生染色体不分离，约占94.5%有丝分裂错误 胚胎部分细胞有丝分裂时染色体分离异常，约占4.5%由染色体易位携带者作为父母传递给下一代，约占1%,唐氏综合症(DS),DS出生发生率 1/700临床表现智力低下生长发育迟缓多发畸形,唐氏综合征患者特殊表现,发病原因,与孕妇年龄关系密切与环境毒物接触可能有关与叶酸缺乏或四氢叶酸还原酶基因突变，低甲基化可能有关,唐氏综合征的风险率与孕妇 年龄的关系,年龄是筛查DS的有效指标,DS的发病率与孕妇的年龄有关，年龄越大，发病率越高。凡是35岁以上的孕妇都被认为是高危孕妇,血清筛查DS指标的选择,孕早期筛查（9周136周） PAPP-A Free-HCG NT (9136W) (9136W) (1113W)0.42MOM 2.5MOM 3mm孕中期筛查（15周206周）DS: AFP Free-HCG E3 (15206W) (15206W) (15206W) 0.7MOM 2.5MOM 0.7MOMDS risk: 1:270,血清筛查DS切割值（Cut off value),多数实验室以1：270作为cut off值（接近35岁孕妇中孕风险率）风险率仅仅是“有可能”，不是诊断，其阳性预测值仅为1-2%，筛查结果阴性并不能排除DS,六、高风险召回、咨询、产前诊断,高风险的界定建议将如下筛查指标作为高风险指标，进行胎儿染色体核型分析：1、孕妇年龄35岁；2、唐氏风险1/270；3、18三体风险1/350；4、-HCG0.25MoM； -HCG 5MoM 5、AFP0.40 MoM。,DS筛查高风险的处理,B超检查：复核孕周，检查胎儿有无病理妊娠情况、是否多胎等重新计算风险率胎儿染色体检查（复核仍为高风险及B超发现有异常妊娠情况）确诊为DS儿或其它异常儿者，提供遗传咨询，按孕妇意愿处理,高风险与其它异常,AFP降低可能是流产、早产、低体重或妊高症等高危妊娠先兆HCG升高可能与死胎、滋养细胞肿瘤、早产、低体重儿、胎盘早剥和妊高症有关,母血清筛查应注意的问题,1、孕龄：母血清AFP、 E3随孕龄增加而增高，而f- HCG随孕龄增加而降低。正确的孕龄至关重要！2、孕妇体重：随体重增加，母血清AFP、f- HCG、 E3下降3、I型糖尿病者，母血清AFP平均低20%4、吸烟者， f- HCG低20%-30%5、体外受精群体与自然受孕者可能不同,母血清筛查应注意的问题,让孕妇了解检测的性质、目的、预测价值以及与诊断性检查相比所具有的局限性。产前筛查的对象：年龄小于35岁的孕妇产前筛查的时间 21三体综合征（DS）孕9206周 18三体综合征 孕9206周 神经管畸形（OTDS）孕15206周,不适合做产前筛查的人群,分娩时大于35岁的高龄孕妇曾生育过染色体病的孕妇产前检查怀疑胎儿患染色体病的孕妇夫妇一方为染色体异常携带者的孕妇孕妇可能为某种X连锁遗传病基因携带者,高龄孕妇的筛查,中孕期母血清学产前筛查技术标准中明确年龄限定：对分娩年龄在35岁以下的中孕期孕妇进行血清学产前筛查大于35岁的高龄孕妇进行产前筛查漏诊风险大；与母婴保健法规定35岁以上孕妇需进行产前诊断有冲突因为所有筛查风险分析软件都列入了孕妇年龄参数35岁以上孕妇如进行知情同意后孕妇愿意接受筛查可以参与,高龄孕妇的筛查,预产期时年龄35岁以上孕妇经孕早期、中期血清产前整合筛查，结果是低风险，可以不进行羊水产前诊断必须高危监测、管理（孕18-24周的胎儿系统超声检查综合评价),双胎或多胎妊娠的筛查,双胎妊娠中，孕早期NT指标筛查较孕中期的血清学筛查更有意义不具备NT超声能力，双胎妊娠可进行孕早、中期血清筛查双胎妊娠，若孕妇年龄大于35岁，不筛查，直接羊水产前诊断,体外受精群体产前筛查,体外受精群体与自然受孕者相比：1、孕中期母血清AFP明显下降，HCG升高. 孕早期HCG升高，PAPPA降低。 因此，IVF孕妇血清产前筛查有待探讨2、NT无明显变化，因此，孕早期NT指标筛查较血清学筛查更有意义,产前筛查特殊情况的处理（一）,排除染色体病，PAPPA 或HCG或AFP或E3可能发生的不良妊娠结局：早产、自然流产增加小于胎龄儿妊娠高血压综合征胎盘慢性灌注不足、胎盘早剥胎儿发育迟缓新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿黄疸,产前筛查特殊情况的处理（二）,与AFP增高相关胎儿畸形开放性神经管畸形、无脑儿、腹裂、先天性肾病、泌尿道梗阻、消化道闭锁或梗阻、畸胎瘤、水囊状淋巴管瘤、羊膜带综合征、胎儿染色体异常、胎儿皮肤病,产前筛查特殊情况的处理（三）,AFP异常升高的其它情况孕周错误多胎妊娠；死胎母亲异常：肝脏肿瘤、卵巢畸胎瘤、急性病毒性肝炎、血型不合（RH）、系统性红斑狼疮,产前筛查特殊情况的处理（四）,产前筛查结果出现下列情况之一，应对孕妇进行高危管理，18-24周超声检查胎儿解剖结构和生长状况作为常规（超声未发现软指标异常，DS风险降低50%）PAPPA MOM0.4AFP MOM0.5E3 MOM0.4f-HCG MOM3.0AFP MOM2.5,核对孕周至关重要,不同指标的正常范围随着各个孕周而改变如果孕周有误，那么风险可能很高或很低，不能反映实际的风险如果医生拿到一份高风险的报告单，首先做的第一件事就是重新核对孕周并排除双胎妊娠。如果推算的孕周与之前的不符合，要按照准确的孕周再重新计算风险,如何核对孕周,详细询问病史， 核对预产期月经周期/排卵期，同房时间，基础体温确认妊娠的时间超声，检查时间和测定数据早孕期：14周前，胎囊、胎芽头臀长CRL中孕期：14周后，双顶径BPD，不能用FL要综合分析病史与超声检查核对孕周,如何B超确定孕周,妊娠囊出现最早的时间是5周胚芽出现最早的时间是6周胎心胎动出现最早的时间是7周胎头胎盘出现最早的时间是8周孕周（周）=CRL（cm)+6.5孕周（周）=妊娠囊最大直径（cm)+3,影响筛查指标的因素,体重：体重过大，有稀释作用使AFP、HCG水平降低，需要 测量取血当日体重胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）使HCG水平升高母亲吸烟， AFP升高3%，HCG降低3% 所以需要详细询问并填写申请单,筛查资料的收集,准确填写下列资料姓名，出生日期，体重（取血当日）采血日期，孕龄，末次月经日期（公历），月经周期超声检查日期及结果，核对孕周的方式孕妇是否吸烟，是否为双胎或多胎孕妇是否患有胰岛素依赖型糖尿病既往是否有染色体异常或者神经管畸形等异常妊娠史、唐氏综合征家族史孕妇的通信地址和联系电话,知情同意书的告知,解释筛查的三种目标疾病测定的孕周，采用的指标及信息强调是筛查实验，非诊断解释高风险和低风险的意义交代筛查的阳性检出率60%的唐氏儿85%的ONTD患儿交代筛查的假阴性，不包括所有出生缺陷,筛查结果的告知,筛查结果为低风险的，应说明此结果并不是完全排除可能性筛查结果为高风险的，应解释筛查结果，建议行产前诊断，由孕妇知情选择，产前诊断率应80%向产前诊断机构转诊，告知患者日期方式,筛查结果的随访,强调对所有筛查对象进行随访，是评价筛查效果的重要方法随访率应90%随访时限为产后16月随访内容包括：妊娠结局，孕期是否顺利，胎儿或新生儿是否正常登记随访信息结果,常见问题的解答,筛查结果高风险，我该怎么办？需要进一步明确诊断21三体和18三体高风险者需要进行羊膜腔穿刺染色体核型分析ONTD高风险者需要进行超声检查筛查实验的假阳性率较高，筛查高风险的孕妇里大约有1%4%的孕妇真正怀有唐氏综合征的患儿，所以不要过分紧张，但是需要得到胎儿染色体产前诊断的结果才能彻底放心,常见问题的解答,筛查结果高风险，能再抽血检查一次吗？ 筛查结果是根据你与大多数同一孕周人群比较，来告诉你所患胎儿异常的风险，并不是明确胎儿的诊断所以重复筛查没有意义，它不象其他诊断性检查告诉你是否有问题，可以重复确认结果如果筛查高风险，重要的是再次计算核对孕周、体重、年龄