胰岛素治疗方案应用研2

糖尿病患者胰岛素治疗方案的应用,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20minC-P :5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗（1）、适应症：、T1DM、DM酮症酸中毒、高渗性非酮症DM昏迷、口服降糖药失效、过敏及有禁忌症者、出现了急性并发症或严重慢性并发症、外伤、手术、急性心肌梗死等应激状态、妊娠、分娩、全胰切除的继发性DM 、T2DM使用五年以上口服降糖药者短期（36个月）使用INS后再改回口服降糖药,基因易感性 环境,糖耐量正常,糖耐量递减,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌受损,第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损,细胞衰减期,细胞衰竭期,Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2005),2型糖尿病的两大发病机制,Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-288,细胞功能慢性进行性减退的模式图,细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！,Belfast Diet Study,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,空腹血糖13.3mmol/L急性并发症急性应激应激（严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在中重慢性并发症心肝肺肾功能不全、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化,药用胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素 胰岛素类似物,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物： 诺和锐、优泌乐 短效胰岛素 可溶性胰岛素: 诺和灵 R 、优泌林R 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素， NPH：诺和灵 N、优泌林N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : 诺和平、来得时,生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,胰岛素分类小结,与人胰岛素相比类似物更加模拟生理,（小时）,Joslin糖尿病学（第14版）,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性,速效胰岛素类似物-诺和锐,目前药用的胰岛素为含锌的六聚体吸收和代谢比单体慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换 替换后使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快，作用时间短,Pro,-Asp,诺和锐,胰岛素自我交联:单体 - 二聚体 - 六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好降 低HbA1c 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖控制更有效,长效胰岛素类似物,甘精胰岛素的分子结构与人体胰岛素有轻微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2个精氨酸分子加到了B链的羧基末端，这种变动使其等电点从5.4变为中性 皮下注射后，甘精胰岛素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延长其作用时间。,Phe1,Val2,Asn3,Gin4,His5,Leu6,Cys7,Gly8,Ser9,His10,Leu11,Val12,Glu13,Ala14,Leu15,Tyr16,Leu17,Val18,Cys19,Glu21,Arg22,Gly23,Phe24,Phe25,Tyr26,Thr27,Pro28,Lys29,Thr30,Gly20,Gly1,Ile2,Val3,Glu4,Gin5,Cys6,Cys7,Thr8,Ser9,Ile10,Cys11,Ser12,Leu13,Tyr14,Gin15,Leu16,Glu17,Asn18,Tyr19,Cys20,S,S,S,S,COOH,NH2,S,S,Asn21,Phe1,Val2,Asn3,Gin4,His5,Leu6,Cys7,Gly8,Ser9,His10,Leu11,Val12,Glu13,Ala14,Leu15,Tyr16,Leu17,Val18,Cys19,Glu21,Arg22,Gly23,Phe24,Phe25,Tyr26,Thr27,Pro28,Lys29,Thr30,Gly20,Gly1,Ile2,Val3,Glu4,Gin5,Cys6,Cys7,Thr8,Ser9,Ile10,Cys11,Ser12,Leu13,Tyr14,Gin15,Leu16,Glu17,Asn18,Tyr19,Cys20,S,S,S,S,COOH,NH2,S,S,A-链,B链,Asn21,长效胰岛素类似物Glargine,等电点 pH = 6.7,胰岛素 Glargine (HOE 901),作用机制,Clear Solution pH 4.0,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Capillary Membrane,Insulin in Blood,Hexamers,Dimers,Monomers,10-3 M,10-5M,10-8 M,注射液为酸性 (pH 4.0) Glargine在皮下组织中沉淀(pH 7.4) 从沉淀的Glargine (稳定的聚合物)中缓慢释放 Glargine六聚体 延长作用时间,胰岛素 glargine 有以下优点:,由于其长效、平缓、无峰值的特点，可每日1次给药血糖（空腹）控制与NPH相当或优于NPH与NPH比较减少严重低血糖的危险安全性与NPH相似,胰岛素治疗方案的调整,胰岛素剂量调整的依据是血糖监测,趋于“正常人”的血糖控制目标,最新 IDF 2007 餐后血糖管理指南血糖控制目标,Guideline for ManaGeMent of PostMeal Glucose，IDF 2007,胰岛素治疗方案的调整,调整幅度： 每次调整24u，全日调整10u增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u,胰岛素补充治疗,血糖的控制目标日益严格，相应的治疗方案也随之变得越来越积极、越细化了。2005年IDF提出的2型糖尿病的治疗策略是一种保守的阶梯式降糖治疗，即先饮食控制和锻炼，不能获得满意的血糖控制后在饮食和运动的基础上给予单一口服降糖药治疗，若疗效不佳，则逐渐增加剂量，再不行则几种口服降糖药联合治疗，最后，加用基础胰岛素直至一天多次胰岛素注射。但随着临床循证依据的不断累积，指南以循证医学证据为基础，不断更新糖尿病治疗方案，进一步强调了早期联合、个体化治疗，尽早启用基础胰岛素。,胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础,口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等低血糖危险性减低,实际应用中的益处,只需注射一次胰岛素，较常规胰岛素治疗痛苦少仅在睡前使用胰岛素，患者会有积极性，更容易接受胰岛素治疗。从社会学角度来说，更方便。患者可以得到其家庭成员的更多帮助 注射剂量小，更容易调整剂量,口服药+基础胰岛素治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),为强化血糖控制，临床治疗中经常需要调整胰岛素治疗方案,胰岛素起始治疗:,进一步强化降糖治疗:,1IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.3Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193203.,基础餐时多次胰岛素,预混胰岛素BID or TID（门冬胰岛素30）,预混胰岛素QD or BID,基础胰岛素+ OADs,OAD不达标患者,胰 岛 素 联 合 或 者 补 充 治 疗如 果 为 了 维 持 良 好 的 血 糖 控 制 ， 即 空 腹 血 糖小 于 7.8 mmol/L，所 需 要 得 胰 岛 素 日 剂 量 大 于 30-36 单 位 ， 考 虑 停 止 使 用 口 服 降 糖 药 物 治 疗 ， 采 用 胰 岛 素 替 代 治 疗,胰岛素替代治疗,理由口服药作用消失使用外源胰岛素抑制对残留胰岛的分泌刺激问题高胰岛素血症破坏胰岛素受体的调控并增加胰岛素抵抗高胰岛素血症可引起大血管病变并使血压升高,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗：内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗禁忌症替代治疗要求：内生胰岛功能极差时： 1）符合生理模型 40 单位 /日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 进餐合理及INS敏感性好）,影响剂量的因素,内因 1. 1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感， 补充生理量胰岛素即可满足需要。 有的蜜月期，所需剂量可明显减少。 2. 2型糖尿病, 在感染等应激情况时， 有胰岛素抵抗，需量较多。,3. 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。 4. 动物胰岛素可产生抗体。5. 孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少， 胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。,影响剂量的因素,6. 肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降， 胰岛素用量减少。 7. 高血糖毒性，使开始胰岛素用量增 加，以后减少。 8. 黎明现象，血皮质醇、生长激素等 分泌，使空腹血糖升高。 9. Somogyi现象，低血糖后反应性高 血糖，胰岛素用量不增反减。,影响剂量的因素,外因,1. 精神因素：精神刺激后，PTF升高，T3T4升 高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。 2. 运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动 促进糖利用。 3. 进食时间、数量及质量。 4. 药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利 尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。 降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类,胰岛素强化治疗,一天多次胰岛素注射，是全天血糖控制在理想范围每日两次预混胰岛素 （特别在HbA1c高的人 群）或 每日多次胰岛素（用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人）,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者,胰岛素强化治疗的最终目标,持续保持血糖水平正常或接近正常A1C 6.5% (ADA 7%)PG2h140mg/dl避免急性并发症低血糖高血糖DKA尽可能地避免或减少慢性并发症的出现伴随慢性疾病的最佳生活质量,1型糖尿病人胰岛素治疗方案,高度个体化开始胰岛素剂量为0.5-0.8U/公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制注意:1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2. 注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染胰岛素要加量，有胰岛素抵抗。6. 进食少，适当减胰岛素量, 避免酮症酸中毒。7. 应坚持蜜月期使用少量胰岛素。,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对 -细胞的毒性作用,UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现,在 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内 , 强 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内 , 此 值 平 均 低 于 常 规 治 疗 组 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 险 性 降 低 : 12%任 何 糖 尿 病 相 关 的 临 床 结 果 p = 0.02925%微 血 管 并 发 症 的 结 果 p = 0.009916%心 肌 梗 塞 p = 0.05224%白 内 障 摘 除 术 p = 0.04621%在 第 十 二 年 时 的 视 网 膜 病 变 p = 0.01533%在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 p = 0.000054,UKPDS Study Group: Lancet, 1998,外源胰岛素对个体降糖作用的估计,X（mg/1u）=1500YY为ITT达标后的胰岛素一日总量x为每单位胰岛素可降血糖mg数,胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药,胰岛素治疗,影响胰岛素吸收的因素胰岛素剂型记住混匀中效胰岛素笔胰岛素剂量局部血流 解剖部位运动温度按摩 (超声),胰岛素治疗,影响胰岛素吸收的因素胰岛素剂型记住混匀中效胰岛素笔胰岛素剂量局部血流 解剖部位运动温度按摩 (超声),胰岛素泵（Insulin Pump）, 持续皮下胰岛素输注（CSII）胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素。胰岛素泵两种输注方式基础输注率 （Basal rate)控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素餐前负荷量 ( Bolus)控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量,胰岛素泵,持续性皮下胰岛素输注(CSII) 可根据血糖变化规律个 体化地设定一个持续的 基础输注量和餐前追加 剂量人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时监测血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,胰岛素泵是胰腺的完美替代？,人体胰岛素的生理分泌模式包括两个方面： 基础胰岛素分泌; 刺激性胰岛素分泌。,胰岛素水平,时间,基础输注率,补充或校正大剂量,12 pm,0 am,12 am,6,5,4,3,2,1,餐前大剂量,CSII:模拟生理性胰岛素作用模式,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,胰岛素,正常胰岛素分泌 泵释放,图示,胰岛素泵:更为接近健康胰腺工作模式,释放更为个体化、灵活、可调节更为接近契合胰腺自然的释放模式,24 小时,12小时,0 小时,胰岛素泵的基本原理,模拟胰岛细胞生理功能，24小时连续动态补充胰岛素，输注方式分为基础量和餐前量。基础量：持续微量输注，模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律，主要用于控制夜间、空腹及餐前血糖。大剂量：主要用于控制餐后血糖，模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌。,胰岛素泵治疗的基础率剂量,交叉观察研究发现平均基础率的分段为4.6段76%的患者需要在黎明增加剂量预防黎明现象 90%的患者在运动中基础率的需求减少,ADA Abstract Session 2002Lee S, Cao M Diabetes 51 (Supplement 2) 1917 2002,胰岛素泵的药代动力学优点,CSII vs. MDI使用短效胰岛素，吸收比中效胰岛素容易预测(吸收的差异3%比52%*)一个固定的注射部位,减少因注射部位不同而造成吸收变异消除皮下胰岛素蓄积池个体化的胰岛素输注，更好地配合生理需要,* Lauritzen: Diabetologia 1983; 24:326-9,CSII vs. MDI的区别,常规注射,胰岛素泵,生活方式,患者依从性,低血糖,血中胰岛素浓度,胰岛素吸收稳定性,胰岛素皮下蓄积,相对固定,差,易发生,高,差(吸收差异52%),多,少,好(吸收差异2.8%),低,较少发生,灵活,好,胰岛素泵治疗与血糖控制,胰岛素的吸收作用稳定： 短效或速效胰岛素的吸收差异小于3%胰岛素泵的微量持续输注方式不会在皮下形成蓄积作用，不会发生不可预见的低血糖现象胰岛素的剂量调节灵活，立即生效，效果稳定：夜间的胰岛素输注：预先设置夜间的各段的基础剂量，对黎明现象给予良好的控制按照实际的生活调节剂量：无论是取消进餐，有胃轻瘫、需要调整进餐时间、改变运动量、工作日程改变、跨时区旅行等都没有问题运动期间：可以减少或暂停输注生病、生活紧张时: 增加胰岛素输注,总结使用胰岛素泵的益处,控制血糖周期短，较快纠正葡萄糖“毒性”作用，保护残存细胞功能，可长时期维持血糖平稳更严格的血糖控制，帮助糖尿病病人控制血糖接近正常，HbA1c下降，减少各种慢性并发症： 延缓视网膜病变的发生和进展； 减少糖尿病肾病的危险性； 减少糖尿病神经病变的危险性； 减少糖尿病病人心血管和外周血管并发症；,目前国外泵治疗的适应症,需要胰岛素治疗的糖尿病1型糖尿病LADA妊娠糖尿病需要胰岛素治疗的2型糖尿病妊娠胃轻瘫需要使血糖恢复正常A1C 6.5% 或 A1C 7.0%血糖漂移频繁低血糖黎明现象,需要灵活的胰岛素治疗方案紧张忙碌的生活方式换班工作运动青少年和儿童患者,目前国内胰岛素泵治疗的适应症,所有需要安全、有效、作用稳定的胰岛素来模拟正常胰腺生理功能的糖尿病患者。,个人使用：血糖控制不理想的2型糖尿病经常发生低血糖1型糖尿病（儿童 ）黎明现象喜欢参加运动糖尿病妊娠胃轻瘫工作、生活日程经常变化,医院使用：早期2型糖尿病的强化治疗！需要进行较严格的血糖控制: HbA1c =6.5%血糖不稳定并发心脑肺疾病，并发急慢性感染，并发消化系统疾病，发热，DKA，高渗昏迷。其他急性并发症，择期手术或应激状态时的血糖控制,哪些人不宜使用胰岛素泵,不能坚持血糖自我监测者不愿意计算每餐食物的摄入量者对治疗计划和随访缺乏耐心不愿让别人知道自己患有糖尿病严重的精神异常者,影响胰岛素泵使用效果的因素,使用者年龄正确掌握胰岛素泵使用方法自我监测血糖根据个体化调整胰岛素剂量家人协助注射部位的护理,胰岛素泵使用的胰岛素类型,类型选择：可选短效人胰岛素或速效人胰岛素类似物中效、长效、预混胰岛素不能用于胰岛素泵治疗常规浓度：U-100（100U/mL） 特殊情况可使用浓度为U-40（40U/mL）的低浓度胰岛素，但要注意换算和核实胰岛素泵有无与低浓度胰岛素相关的功能。选用胰岛素时，应遵循胰岛素说明书。,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,胰岛素泵剂量设置方法,个性化的血糖控制目标,成年病人的控制目标： 空腹：4.4-6.1mmol/L 老年人7mmol/L 餐前：4.4-7.8mmol/L 餐后2小时：4.4-8mmol/L 老年人10mmol/L 入睡前：5.6-7.8mmol/L 夜间3点：5mmol/L合并低血糖反复发作或无感知性低血糖：餐前：5.6-8.9mmol/L 怀孕时：餐前：5.6mmol/L 餐后2小时：6.7mmol/L,准备工作,中、长效胰岛素的洗脱期：中效：1820小时长效：至少24小时选择注射部位：腹部：胰岛素吸收最快，更具有可预测性，受活动的影响较少部位的更换：其它可选择的部位包括臀部、大腿外侧上部、上臂，距离前一个部位35cm,初始每日剂量计算,泵治疗前每日胰岛素总量（TDD）根据体重计算（尚未使用胰岛素）一日总量体重（kg）0.44根据泵治疗前每日胰岛素总量（TDD）（血糖控制尚可）一日总量用泵前胰岛素总量(75%-80%)直接使用泵治疗前的用量（血糖控制不佳）,起始基础量（basal）,根据胰岛素总量计算起始基础量一日总量50根据体重计算起始基础量体重（kg）X 0.22注意：1）一般个人用户从单一基础率开始，将基础率总量平均分配到24小时内，根据次日一天的血糖监测结果判断是否要增加第二个基础率。2）临床一般分三至五段：0：00-3：00 3：00-7：00；7：00-22:00;22:00-24:00,基础胰岛素的需要量并非一成不变,基础胰岛素需要量的年龄特征揭示24h期间的显著变异,Scheiner, Gary; Boyer, Bret A. Diabetes Research and Clinical Practice, 69 (2005) pg. 14-21.,n=322,322 T1DM,餐前大剂量（Bolus）,总餐前大剂量一日总量50分配：方法A：再根据每餐的进餐量进行分配，早餐前大剂量一日总量20中餐前大剂量一日总量15晚餐前大剂量一日总量15方法B：根据碳水化合物计算由于个体的胰岛素敏感性不同，大约每12-15克碳水化合物需要1单位胰岛素，体重大的人需要量大。,根据不同食物成分转化为血糖速度的特点，选择不同餐前大剂量的输注波形,常波,碳水化合物,蛋白质,脂肪,吸收的百分比,进餐时间（小时）,餐前大剂量,胰岛素泵用量计算方法,注：青春期的儿童，因为生长发育，需要摄入更多热量，60%用于餐前量，40%用于基础率。,碳水化合物系数即患者每1U胰岛素所能平衡的碳水化合物克数。 500或450（g） 碳水化合物系数（g/U胰岛素）= 每日胰岛素总量（U）,注意:（短效胰岛素用450，速效胰岛素用500）此种计算方法适用于用胰岛素泵治疗且血糖已达标者以基础输注率用量正确为前提,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,Skyler JS et，Diabetes Care 1982,胰岛素敏感系数（ISF)根据全天胰岛素用量计算，表示每1U 胰岛素能降低的血糖值。 1800或1500 胰岛素敏感系数（mmol