东亚糖尿病患者起始胰岛素的新证据— CLASSIFY研究介绍

,东亚糖尿病患者起始胰岛素的新证据 CLASSIFY研究介绍,PP-HI-CN-0565,纲要,CLASSIFY 设计介绍CLASSIFY 科学价值CLASSIFY 结果及切点介绍中国亚组 结果及切点介绍,纲要,CLASSIFY 设计介绍CLASSIFY 科学价值CLASSIFY 结果介绍中国亚组 结果介绍,多国多中心随机对照开放标签的IV期临床研究,Comparison between Low mixed Insulin and mid mixed insulin AS Starter Insulin For patients with tYpe 2 diabetes mellitus (CLASSIFY Study),Multinational, randomized, open-label, active-comparator, parallel-arm, phase IV trial,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,参与国家与医学中心,4个国家，38家医学中心（中日韩及土耳其)共随机化患者403名,土耳其 29,中国 156,日本 172,韩国 46,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,研究设计,主要入组标准服用任何口服降糖药（OAM）的T2DM患者首次访视时7.0% HbA1c 11.0%的患者18.5BMI35kg/m2,主要排除标准T1DM患者入组前6个月之内有连续使用胰岛素治疗超过7天者入组前6个月之内至少出现过一次严重的低血糖现象者,第次访视：停止除双胍类和TZD的其他口服降糖药。,一项4期、随机、开放性标签、平行的多种族对照研究，对比使用口服降糖药血糖未能获得良好控制的T2DM患者使用LM25 bid（n=207）和LM50 bid (n=196)自基线起至26周HbA1c的变化。,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,研究目的,主要目标对比优泌乐25 bid与优泌乐50 bid自基线至26周时HbA1c的变化次要目标对比优泌乐25 bid与优泌乐50 bid治疗后：,自基线起至26周HbA1c的变化数据达到HbA1c7%或6.5%的患者比例自基线起的空腹血糖（FBG）（血清样本）变化自基线起的1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）变化自基线起的7点自我监测血糖值数据的变化低血糖发生率胰岛素剂量自基线起的体重变化,注：用于血糖波动的FPG与PPG是基于早餐前及早餐后的自我监测血糖值。主要研究目标使用Classification方法（Qu et al. 2011）。,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,纲要,CLASSIFY 设计介绍CLASSIFY 科学价值CLASSIFY 结果介绍中国亚组 结果介绍,中西方指南胰岛素起始推荐有别,2015 AACE 高血糖治疗路径图2015 ADA 糖尿病诊疗标准2013 CDS 中国2型糖尿病防治指南,预混胰岛素仍中国起始胰岛素治疗的主要选择,胰岛素市场份额,IMS 数据,2针预混胰岛素中国胰岛素治疗方案的主流,基础：所有胰岛素使用患者,数据来源: CSD PDS Diabetes Market, Endo, Type II, Q2 2013 Q1 2015,胰岛素市场目前还是由2针预混胰岛素方案主导，遥遥领先于其他方案。在Q1/15中，使用基础+餐时胰岛素方案的患者占10%，是继2针预混与1针基础胰岛素方案后的第三种最常用胰岛素方案。总体来看，胰岛素市场已超过两年保持十分稳定的分布。,来自临床的问题 个体化治疗的需求,预混胰岛素起始,基础胰岛素起始,中预混,低预混,？,OAD失效患者,CLASSIFY试图回答如下主要问题,中预混胰岛素类似物可以用作口服药失效后的起始胰岛素？如果可以，中预混和低预混胰岛素，作为起始胰岛素分别适合于何种特点的糖尿病患者？以PPG区分，饮食习惯区分，还是其他？,纲要,CLASSIFY设计介绍CLASSIFY科学价值CLASSIFY 结果介绍中国亚组 结果介绍,患者基线特征,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,HbA1c自基线至26周的降幅,HbA1c 自基线起的变化(%),LM 25,LM 50,CI= 可信区间, LS = 最小二乘法,-1.52,-1.69,数据为LS均数 SEp-值来源于MMRM分析,0.17 (-0.01, 0.35)p=0.072,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,26周时HbA1c达标的患者比例,p-值来自Fisher精确检验,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,FBG自基线至26周的变化,数据为LS均数 SEp-值来源于MMRM分析,0-0.56-1.11-1.67-2.22-2.78,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,血糖控制新指标：1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）,Buse JB, et al. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS 2003;5(3):355-63.,1,5-AG水平降低反应了糖尿病患者血糖的升高；1,5-AG是反映短期餐后高血糖以及血糖波动的一个非常灵敏可靠的临床指标。,血糖、1,5-AG、果糖胺、 HbA1c反映的临床血糖控制,7-点SMBG数据,数据为ANCOVA分析自基线至终点LM25与LM50改变的均数P值* p0.05, * p0.001,16.6713.8911.118.335.562.780,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,自基线到26周SMBG餐时波动的变化,NS = 无显著差异数据为LS均数 SE已计算个体血糖波动p值来自依据于LM25与LM50之间各餐时的ANOCOVA分析,自基线起血糖波动的变化 (mmol/L),1.110-1.11-2.22-3.33,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,自基线至26周的体重增加,数据为LS均数 SEp-值来源于MMRM分析,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,每日胰岛素总剂量（U/day）,数据为均数 SD,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,低血糖发生率,数据为负二项式均数 SEp值依据于使用广义估计方程方法的负二项式回归模型。,* 有症状及无症状的低血糖 (70 mg/dL)# LM25组无严重低血糖发生，LM50组有一例严重低血糖发生。,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,总结,HbA1c自基线的变化值，LM50不劣于LM25，LM25也不劣于LM50，达到主要目标。LM50的HbA1c达标率显著高于LM25。LM25的FGB自基线的改变显著优于LM50。LM50的1,5-AG自基线的改变显著优于LM25。7点SMBG中，LM50比LM25显著降低早餐后和晚餐后血糖。安全性两组之间自基线至26周的体重变化相似。两组之间26周全程总胰岛素剂量相似。两组的总体低血糖发生率、夜间低血糖及严重低血糖发生率相似。,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,结论,LM25和LM50 一日两次治疗均可作为使用口服降糖药降糖不达标的亚洲2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案。两种治疗方案均安全有效，其中LM50比LM25在血糖控制上可能更为有效。,基线中位数用于切点评估,基线HbA1c基线PPG*基线BG血糖波动*基线饮食（每日碳水化合物摄入量，碳水化合物能量摄入/总能量摄入比值）* 此处基线PPG定义为基线时早餐后SMBG值。 此处基线BG波动定义为早餐前及早餐后SMBG的波动差值。,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,基线PPG中位数 =239.6mg/L(13.3mmol/L),基线PPG切点（mmol/L）,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,基线每日碳水化合物摄入切点（g）,基线每日碳水化合物摄入量中位数 =230.75g,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,基线碳水化合物/总能量切点（%）,基线碳水化合物/总能量中位数 =54%,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,关于观察到的切点总结,在CLASSIFY研究中，我们发现： 从临床疗效角度，以下患者使用LM50比LM25获益更大：,基线HbA1c8.4%；,或基线PPG13.3mmol/L；,或每日碳水化合物摄入量230.75g；,或每日碳水化合物能量摄入/总能量摄入比值54%。,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,纲要,CLASSIFY设计介绍CLASSIFY科学价值CLASSIFY 结果介绍中国亚组 结果介绍,基线特征,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,使用口服药患者的随机分布,患者数量(人),American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,A1c自基线的降幅,数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于全分析集（FAS）人群的MMRM分析。,P0.001,HbA1c降幅（%）,HbA1c（%）,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,26周：A1c达标患者比例,数据为观察到的百分率。P-值来源于FAS人群的Fisher精确检验。,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,FBG自基线的降幅,FBG自基线的降幅(mmol/L, LS 均数 SD),P=0.180,数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于FAS人群的MMRM分析。,FBG(mmol/L),American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,1,5-AG 自基线起的变化,数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于FAS人群的MMRM分析。,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,7点SMBG自基线的变化,SMBG （mmol/L）,数据为基线及26周的均数。P-值依据于FAS人群的ANCOVA分析。,*,*,*,基线LM25基线LM50终点LM25终点LM50,P=0.029,P0.001,P0.001,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,体重自基线起的变化,数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于安全人群的MMRM分析。,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,每日胰岛素总剂量（U/day),每日胰岛素剂量 (U),数据为自基线至26周观察到的均数。,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,胰岛素用量（U/kg/day）,每日胰岛素剂量/体重 (U/Kg),数据为自基线至26周观察到的均数。,American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.,总结,LM50在中国亚组优于LM25。LM25与LM50的FBG降幅相似。LM50的HbA1c达标率显著高于LM25。LM50比LM25更显著地升高1,5-AG值。7点SMBG中，LM50比LM25显著降低晚餐前、晚餐后及睡前血糖。两组体重自基线至26周的变化相似。两组的总体低血糖发生率，包括夜间低血糖及严重低血糖发生率相似。两组