钙阻断药 calcium channel blockers

钙 通 道 阻 滞 药CALCIUM CHANNEL BLOCKER,张政中南大学药学院药理学系,1883年英国生理学家Ringer在离体蛙心实验中第一次提出Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind 合成Ca2+通道阻断剂维拉帕米,钙理论的研究史,概述,钙离子Ca2+ (calcium)胞内重要的第二信使，参与心肌细胞平滑肌细胞收缩，心肌节律形成，激素神经递质释放，免疫细胞激活，血小板活化等细胞内游离Ca2+浓度升高由Ca2+内流或者由细胞内Ca2+储存库释放（如肌浆网或内质网）Ca2+内流由离子通道 （ion channel）介导,什么是离子通道 (ion channel)？,离子通透性离子选择性阳离子通道 (K+通道，Na+通道，Ca2+通道等）阴离子通道 (Cl-通道等)门控性电压门控通道：电压依赖性K+，Na+，Ca2+, Cl-通道配体门控通道：GABA受体，TMEM16A等其它：机械门控；温度门控,单离子通道电流,钙通道的类型,电压门控性钙通道 (Voltage dependent calcium channel; VDCC)受体操作性钙通道(Receptor-operated calcium channel; ROCC)钙池操作性钙通道 (Store-operated calcium channel; SOCC),钙通道阻滞药 (calcium channel blocker, CCB) 是一类能选择性地阻止钙经过电压依赖性的钙通道流入细胞内，降低细胞内钙浓度的药物。,VDCC的分子结构和功能亚基,钙离子电流：倒钟形,VDCC有6种亚型：L、 T、 N、 P、 Q、 R 型心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称二氢吡啶类药 (dihydropyridines, DHPs) 敏感的钙通道,VDCC的类型,L 型 (Long time) -10 mV激活，持续时间长，参与兴奋收缩耦联T 型 (Transient) -70 mV激活，持续时间短，参与窦房结的自律活动N 型 (Non - L or T) 分布在神经组织,选择性钙拮抗剂苯烷胺类二氢吡啶类 ( dipine)地尔硫卓类（地尔硫卓）非选择性钙拮抗剂氟桂嗪类 普尼拉明类 其它类（哌克昔明）,CCB的分类,维拉帕米 (verapamil)噻帕米 (tiapamil)阿尼帕米 (anipamil)加洛帕米 (gallopamil),硝苯地平 (nifedipine)尼群地平 (nitrendipine)尼索地平 (nisoldipine)尼卡地平 (nicardipine)尼莫地平 (nimodipine)非洛地平 (felodipine)氨氯地平 (amlodipine)伊拉地平 (isradipine)尼鲁地平 (niludipine),CCB的结合方式和作用特点,电压依赖性 CCB对钙通道的阻滞作用受电压影响，与细胞膜去极程度呈正比，表现为膜极化程度，阻滞作用频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用开放状态的的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入越多， 作用越强,（一） 对心脏的作用 1. 负性肌力 Ca2+内流 “兴奋-收缩脱耦联” 心肌收缩力 维拉帕米 地尔硫卓硝苯地平 2. 负性频率和负性传导 Ca2+内流 4相自发去极速率 窦房结自律 慢反应细胞0相去极 房室结传导速度 心率 维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平,【药理作用与机制】,钙内流参与心室肌细胞AP的形成,0,2,ICa, L （Ca2+内流）,1,3,4,膜电位 (mV),0,-50,200 ms,4相 Ca2+ 通道If 或起搏电流,0相 Ca2+ 通道,K+ 通道,窦房结和房室结细胞 （自律细胞）,（二）对平滑肌的作用 松弛血管平滑肌扩小 外周阻力后负荷对痉挛性收缩血管作用更强 松弛其它平滑肌 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌,钙通道阻滞药,Calcium与肌细胞收缩,钙通道阻滞药,（三）抗动脉粥样硬化作用钙超载所致动脉壁损伤平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，血管壁顺应性脂质过氧化，保护内皮细胞 nifedipine使胞内cAMP溶酶体酶和胆固醇水解活性动脉壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇,（四） 改善组织血流的作用 1. 红细胞的变形能力，血液粘滞度 2. 抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程：血小板Ca2+内流血小板聚集与活性物合成释放促进膜磷脂合成，稳定血小板膜（五）对肾功能的影响 扩张入球和出球小动脉排钠利尿,三类钙通道阻滞药心血管效应比较,【临床应用】,1. 心绞痛 对各型均有不同程度疗效变异型 休息时发作，冠脉痉挛硝苯地平最佳劳力型 劳累时发作，血液供不应求diltiazem及verapamil 较好频率、肌力心率、收缩力耗氧量扩张外周阻力血管外周阻力心脏后负荷 心肌耗氧量舒张血管冠脉流量不稳定型 较严重，昼夜发作diltiazem及verapamil较好，nifedipine (单用使心肌缺血) 宜与受体阻断剂合用,CCB抗高血压优点血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压用选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷；dipine类药物不影响心输出量不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血压患者预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低,2. 高血压 轻、中、重度及高血压危象,CCB抗高血压缺点,反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血浆肾素活性；合用受体阻断药可减轻此反应，并增加其降压作用Nifedipine的扩血管作用较强，故常有头痛，面部潮红等心功能不全者使用verapamil，可致心动过缓、传导阻滞或停搏，应慎用,治疗心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后去极、触发活动所致心律失常有良好作用Nifedipine 可致反射性心率，故不用,【临床应用】,充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时可用心肌梗死?，肥厚性心肌病?动脉粥样硬化脑血管疾病尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，脑血流量；可治疗短暂性脑缺血、脑血管痉挛；脑卒中后48小时内有一定治疗价值外周血管疾病外周血管痉挛性疾病如雷诺病,【临床应用】,【体内过程】高脂溶性，可口服，但是首过消除明显，生物利用度不高血浆结合率高80%由肝脏代谢，肾排泄【不良反应】头晕，头痛，面部潮红，脚踝水肿过量会导致心力衰竭，verapamil, diltiazem 可导致心律失常 Wolff-Parkinson-White综合症,苯烷胺类药物：维拉帕米 (verapamil),【药理作用】心脏对窦房结 降低窦房结的自律性减少冲动心率减慢对房室结 抑制慢反应细胞的动作电位速率传导血管舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱,【体内过程】口服吸收完全，但是首关消除明显，生物利用度10 - 20%，静脉给药5min血压,维拉帕米 (verapamil),【临床应用】室上性心动过速（首选药）心房扑动及心房颤动劳累型心绞痛及变异型心绞痛轻、中、重度高血压肥厚型心肌病,【不良反应】常见便秘；头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者；严重者可致室性停搏病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用,【药物相互作用】 与受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博,Verapamil,硝苯地平（硝苯吡啶，nifedipine）,【药理作用】1. 对血管的作用 扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍 选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著 明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量2. 对心脏的作用 对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱 全身给药时扩血管交感收缩力抵消（硝苯地平）,二氢吡啶类,【体内过程】 舌下给药吸收90%，口服吸收率40-70%；舌下含服3min或口服20min后出现抗高血压作用，持续8-12h；血浆蛋白结合率90%主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性；主要经肾脏排泄,【临床应用】抗高血压 不同程度高血压抗心绞痛 变异型心绞痛首选抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭治疗雷诺综合征其它 肺动脉高压,nifedipine,【不良反应】扩张血管所引起，如头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用,nifedipine,硝苯地平 (nifedipine) 尼群地平 (nitrendipine)尼索地平 (nisoldipine) 尼卡地平 (nicardipine)尼莫地平 (nimodipine) 非洛地平 (felodipine)氨氯地平 (amlodipine) 伊拉地平 (isradipine)尼鲁地平 (niludipine),二氢吡啶类,尼群地平 (nitrendipine) 舒张血管作用比硝苯地平强6倍；作用时间长，每日1-2次尼索地平 (nisoldipine) 目前最强钙通道阻滞药，舒张冠状动脉的作用有一定选择性尼卡地平 (nicardipine) 对脑血管及冠状动脉具有选择性；用于治疗高血压、心绞痛、脑血管痉挛、脑缺血尼莫地平 (nimodipine) 对脑血管平滑肌的松弛作用具有选择性 降压作用弱；主要用于治疗脑血管痉挛、脑缺血（脑卒中早期）、蛛网膜下腔出血 头痛副作用发生率高达25%氨氯地平 (amlodipine) 作用时间长，起效亦相对缓慢；少有快速舒张血管引起的副作用,地尔硫（diltiazem，硫氮酮）,【药理作用】与verapamil类似，抑制房室结传导并延长其不应期，其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征心率有明显抑制作用。负性肌力作用弱于verapamil舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量舒张外周血管，降低血压,diltiazem,【体内过程】 生物利用度45%，给药后30min血药浓达高峰；在肝脏代谢去乙酰地尔硫 ，有一定活性,【临床应用】 抗高血压：轻、中度高血压抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 对S-T间期改变的心绞痛患者有保护作用。对心电图无Q波的心肌梗死，能明显减少心脏事件的发生抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑 治疗肥厚型心肌病,diltiazem,哌嗪衍生物，脂溶性高，能通过血脑屏障，对脑血管选择性舒张作用，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄积，保护大脑功能用于偏头痛、眩晕、癫痫、间歇性跛行、脑动脉硬化、脑卒中、老年性痴呆症治疗不良反应较少。有嗜睡、头痛、胃痛、口干等。高剂量有负性频率及负性肌力作用。较严重为抑郁症及锥体外系症状，停药后可恢复,氟桂利嗪 (flunarizine),非选择性钙拮抗剂,对心脏选择性作用明显高于周围血管平滑肌。阻滞胞膜钙通道同时，亦可阻滞细胞膜钠通道，具有抑制窦房结及房室结功能的作用。负性肌力作用较弱。用于心绞痛、心肌梗死、室性期前收缩、室性心动过速等。不良反应有食欲不振、乏力、皮疹等。,普尼拉明 （prenylamine，心可定）,非选择性钙拮抗剂,阻滞 Ca2+ 内流及舒张冠状动脉的作用均较弱，基本无负性肌力作用。主要用于防治稳定型心绞痛。不良反应主要为肝功能损害及周围神经损害。用药期间应经常复查肝功能，注意周围神经受损引起的痛、触觉异常等。,哌克昔林 （perhexiline，心舒宁）,非选择性钙拮抗剂,Thank you!,1883年英国生理学家Ringer在离体蛙心实验中第一次提出Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子1953年记录到心肌的动作电位 20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind 合成Ca2+通道阻断剂维拉帕米1967年Wai Yiu Cheung等发现钙调蛋白calmodulin1978年Rasmussen提出Ca2+第二信使学说膜片钳技术 (Patch clamp) 出现记录离子电流 （Erwin Neher & Bert Sakmann, Nobel Prize in 1991)钙离子荧光染料 (fura-2, fluo-3, fluo4) (Roger Tsien, Nobel Prize in 2008),Amlodipine (Amvaz, Norvasc 络活喜 ) Oral 2.5, 5, 10 mg tabletsDiltiazem (generic, Cardizem) Oral: 30, 60, 90, 120 mg tablets (unlabeled in hypertension) Oral sustained-release (Cardizem CD, Cardizem SR, Dilacor XL): 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 mg capsulesFelodipine (Plendil) Oral extended-release: 2.5, 5, 10 mg tabletsIsradipine (DynaCirc) Oral: 2.5, 5 mg capsules; 5, 10 mg controlled-release tabletsNicardipine (generic,