如何制定mCRC整体治疗策略

如何制定mCRC整体治疗策略,石 敏南方医院肿瘤内科,P-AVS-2017.03-089 Valid Until 2019.03,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012,整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物,化疗药物：5FU/卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、TAS-102,靶向药物：贝伐珠单抗、阿帕西普、雷莫卢单抗、西妥昔单抗、 帕尼单抗、瑞格非尼,免疫治疗药物： Nivolumab、Pembrolizumab,mCRC患者的一线治疗选择,2016 ESMO：基于靶向药物的一线治疗方案,生物（靶向）制剂适用于绝大多数患者，除非有禁忌证，AVEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用 -双药化疗，FOLFOX/CAPOX/FOLFR -在以减瘤（肿瘤退缩）作为治疗目标的特定适合患者，可用三药方案 FOLFOXR，该方案也适用于BRAF突变的身体适合的患者，B - 氟脲嘧啶单药，用于不能耐受积极治疗的患者，BEGFR单抗应该与如下方案联合 -FOLFOX/FOLFR，A。 -以卡培他滨为基础或静脉推注5-FU为基础的化疗方案不应与EGFR单抗联合使用，E,E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,一线治疗,毒性灵活性生活质量社会经济因素,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,年龄体力状态器官功能合并症病人的态度 /期望/偏好,临床表现：肿瘤负荷 / 肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态,E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016,患者特征不同患者给予不同治疗强度,三药治疗 靶向诱导 + 维持,双药治疗 靶向持续治疗诱导 + 维持,单药治疗 靶向,治疗强度,患者特征,肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS,RAS检测,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS WT45-50%,RAS MT50-55%,BRAF MT7%,西妥昔单抗/贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich, et al. Ann Oncol 2014,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文献,Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308,右半40%,左半60%,Lenz HJ, et al. 2016 ASCO Abstract 3515. Heinemann V, et al. ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),既往数据显示：mCRC患者接受贝伐珠单抗，左右半结肠OS差异不明显,OS：月,(K)RAS WT或ITT患者,ITT人群,ITT人群,RAS野生,KRAS野生,n=113,n=75,n=109,n=79,n=162,n=79,n=39,n=127,DISEASES OF THE COLON & RECTUM VOLUME 53: 1 (2010) Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015) 34:24 J. C. von Einem , J Cancer Res Clin Oncol (2014) 140:16071614 Heinemann V, et al.ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. ASCO GI. 2016 (abstr 550),既往数据显示：mCRC患者接受西妥昔单抗，左右半结肠OS差异显著,OS：月,(K)RAS WT或EGFR表达患者,KRAS状态未经选择,KRAS野生,KRAS野生,RAS野生,KRAS野生,n=127,n=78,n=77,n=33,n=100,n=46,n=30,n=137,n=92,n=43,(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),(K)RAS WT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,无p值,P=0.01,(K)RAS WT 左半单纯化疗中位OS20个月左右 3,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征,FIRE3 1,CALGB 80405 2,原发右半转移性结肠癌对抗EGFR一线治疗缺乏疗效mCRC一线使用抗EGFR治疗仅限于RAS野生型及原发左半（脾曲至直肠）,2017 V1 NCCN Colon Cancer Guildline,2016ESMO：对维持治疗的推荐,FOLFOX或CAPOX+贝伐珠单抗为基础的诱导治疗，在CAPOX6个疗程或FOLFOX8个疗程后应考虑进行维持治疗，最佳的维持方案是氟化嘧啶（FP）+贝伐珠单抗的联合方案，不推荐贝伐珠单抗单药维持方案，BFOLFR可以持续进行诱导治疗，至少应该持续治疗至肿瘤不再退缩或不能耐受治疗，B 初始接受FOLFOXR贝伐珠单抗治疗的患者，可以考虑FP+贝伐珠单抗进行维持治疗（正如在FOLFOXR关键性试验中的处理一样）初始接受氟化嘧啶单药（+贝伐珠单抗）治疗的患者，诱导化疗应该维持下去V，A个体化决策以及与患者的病情讨论是必要的V，A维持治疗过程中一旦出现影像学或伴有症状的疾病进展征象，必须给予原初始诱导治疗方案的再引入或更换为二线治疗。如果更换为二线治疗，那么作为整体治疗策略的一部分，只要没有显著的毒性残留，均可以考虑初始诱导治疗方案的再引入，B,E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016,结直肠癌维持治疗研究汇总,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS,贝伐+卡培他滨,贝伐+氟尿嘧啶类,贝伐+卡培他滨,贝伐+厄洛替尼,贝伐单药,OS亚组分析,贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3,RAS/BRAF状态,CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大从维持治疗的角度印证了贝伐珠单抗不受RAS或BRAF状态的影响，可以给mCRC患者带来一致的生存获益,Koopman M, et al. 2014 ASCO GI, LBA388Goey KKH, et al. 2016 ASCO Abstract 3525.,贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性,贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,爱必妥慈善援助项目更改安维汀方案治疗性价比更高，流程更简单,安维汀PAP方案（所有人群）：,*爱必妥一线PFS为11个月*安维汀维持治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月*安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）,自付4个月，12万至第2次疾病进展,PD1,PD2,（月）,4,爱必妥新PAP方案（RAS WT）：,自付4个月，29万至第1次疾病进展,月,（月）,1+3循环,9,2,2,1,3,1,3,5.7,1+3循环,mCRC患者的二线治疗选择,2016ESMO：联合靶向药物的二线治疗,既往未曾使用过贝伐珠单抗的患者，应该在二线治疗中使用抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗或阿柏西普），A。阿柏西普应该限制在与FOLFR联合应用于既往含奥沙利铂方案失败后的二线治疗，A一线接受贝伐珠单抗的患者，应该考虑以下治疗： -作为“跨线治疗策略”，继续使用贝伐珠单抗， A -一线接受奥沙利铂治疗患者，推荐FOLFR联合阿柏西普或雷莫卢单抗（ramucirumab），A -RAS野生型患者推荐EGFR单抗联合FOLFR/伊立替康 与二线治疗相比，EGFR单抗在后线治疗中有相似的获益，A含贝伐珠单抗一线治疗中快速进展患者，应该考虑阿柏西普或雷莫卢单抗（仅与FOLFR联合），B，如果是RAS野生型且未曾接受过EGFR单抗治疗者，可以考虑EGFR单抗治疗，优选考虑与化疗联合，B,E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016,抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益,1.VanCutsem, et al. JCO 2012.2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 20133. 2015 ASCO GI Abstract 512,EGFR单抗二线治疗KRAS野生型mCRC研究总结,1. Sobrero, et al. JCO 20082. Peeters, et al. ASCO GI 2010,SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： PFS次要终点：缓解率, 缓解持续时间, 至进展时间, 至缓解时间, 疾病控制率, 总生存,HR=1.01（0.68-1.50）,HR=1.06（0.75-1.49）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56,J. Randolph Hecht, et al. Clinical Colorectal Cancer, Vol. 14, No. 2, 72-80. 2015,Prodige 18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： 4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准),1:1,组织学或细胞学确认为结肠腺癌,*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over,Hiret S, et al. 2016 ASCO Abstract 3514.,mCRC患者的三线治疗选择,2016ESMO：三线治疗,RAS和BRAF均野生型的患者，如果既往未曾接受过抗EGFR单抗治疗，应该考虑西妥昔单抗或帕尼单抗 -西妥昔单抗和帕尼单抗单药方案疗效相当，A -伊立替康耐药患者，与西妥昔单抗单药方案相比，伊立替康联合西妥昔单抗疗效更好 -对一种类型EGFR单抗治疗后耐药患者，没有明确的证据支持换用另外一种EGFR单抗，C既往应用过FP，奥沙利铂，伊立替康，贝伐珠单抗及EGFR单抗（RAS野生型患者）治疗的患者，使用瑞戈非尼，B -与最佳支持治疗相比，瑞戈非尼能够提高总生存（OS）期，尽管年老体衰患者的安全性/毒性是需要关注的问题既往接受过氟化嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗以及RAS野生型患者的EGFR单抗治疗后，推荐使用三氟胸苷/TP嘧啶复方药物（即TAS-102），B,E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016,BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗,主要研究终点: ORR,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345,79.4%的患者接受过2次以上治疗,Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312,*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,RECOURSE：TAS-102 vs. BSC三线治疗标准治疗难治性mCRC,所有分层因素和预设亚组中，TAS-102的OS都有统计学显著性获益或获益趋势，如：KRAS突变状态、自诊断首次转移的时间、地理区域、年龄和性别,Van Cutsem, et al. ESMO 2014. Abstract LBA13.,2015 ASCO：MSI-H肿瘤中的PD-1阻断(Pembrolizumab),主要终点：免疫相关20周PFS以及缓解率,生化缓解率,2015 ASCO LBA 100.,CheckMate 142： Nivolumab治疗DNA错配修复缺陷/微卫星不稳定高表达的转移性结直肠癌,主要终点：研究者评估的ORR次要终点：盲态独立中心评估(BICR)的ORR其他终点：PFS、OS、生物标志物、安全性与耐受性,a入组完成；b对于中心确认为MSI-H的CRC患者在第1阶段有充分的ORR(CR+PR)的基础上开放c尽管单药第1阶段有充分的ORR而过渡到单药第2阶段，联合给药第1阶段仍然开放；d根据联合给药第1阶段有充分的ORR而开放Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,1期和2期阶段中74位患者接受了单药治疗,2017ASCO GI,CheckMate 142：疗效与疾病控制,Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,2017ASCO GI,CheckMate 142：PFS & OS,Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,2017ASCO GI,CheckMate 142：研究结论,Nivolumab单药治疗dMMR/MSI-H mCRC患者的缓解和疾病控制持久，可获得长期生存(12个月OS率 73.8%)无论肿瘤或免疫细胞PD-L1表达如何，无论BRAF或KRAS突变状态以及是否有Lynch综合征病史，均观察到缓解Nivolumab耐受性良好，安全性特征与既往实体瘤中的研究报告一致，没有观察到新的安全性事件患者自述结果分析显示功能、症状和生活质量方面有临床意义的改善这些结果提示Nivolumab应当成为复治dMMR/MSI-H晚期CRC患者的全新标准治疗,Overman MJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 519.,2017ASCO GI,2016 ASCO：MEK抑制剂+抗PD-L1 抗体治疗KRAS突变/MSS的mCRC,关键入组标准ECOG PS 0或1可测量病灶(RECIST V1.1)主要终点：Cobimetinib联合Atezolizumab的安全性及临床活性,瑞戈非尼三线标准治疗：有效率1%，中位PFS 1.9个月，OS 6.4个月,Bendell J, et al. 2016 ASCO Abstract 3502.,Atezolizumab+贝伐珠单抗用于微卫星高度不稳定的mCRC患者的疗效及安全性：Ib期研究设计,晚期实体肿瘤,安全性扩展队列亚组MSI-H mCRCMSI-H状态由当地IHC检测MSH2,MSH6,MLH1及PMS2确认标准治疗无效或不可耐受ECOG PS 0或1无CNS转移及自身免疫性疾病(n=10),Atezolizumab联合贝伐珠单抗和/或化疗,安全性及药理学评估,Atezolizumab 1200mg IV q3w贝伐珠单抗 15mg/mg IV q3w,主要终点：安全性及耐受性次要终点：初步评估抗肿瘤活性(ORR,DOR,PFS)探索性终点：评估可能预测和或提示抗肿瘤活性的生物标志物(PD-L1表达,T细胞浸润),NCT01633970：一项开放标签的多中心Ib期研究,Hochster H, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 673.,2017ASCO GI,研究结果：总体安全性及治疗相关AE,Atezolizumab中位治疗持续时间为13.5月(范围2-